SK11352003A3

SK11352003A3 - Farmaceutický prostriedok

Info

Publication number: SK11352003A3
Application number: SK1135-2003A
Authority: SK
Inventors: Sven Schreder
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2001-02-16
Filing date: 2002-01-23
Publication date: 2003-12-02
Also published as: ZA200307216B; WO2002072100A3; KR20030074822A; CZ20032423A3; ECSP034769A; US20040082600A1; DE10107261B4; PL364467A1; HUP0303141A2; CN1649592A; MXPA03007318A; BR0207271A; HUP0303141A3; EP1385521A2; RU2003127393A; DE10107261A1; JP2004519489A; WO2002072100A2; AR032695A1; CA2438401A1

Description

Oblasť techniky .

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku k orálnemu podaniu 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny a/alebo 4-[4(3-chlór-4-hydroxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin2-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny alebo ich farmaceutický prijateľných soli, spôsobu prípravy tohoto farmaceutického prostriedku a jeho použitie.

Doterajší stav techniky

4-[4-(3-Chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2, 3d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina a 4—[4—(3— chlór-4-hydroxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2yl]cyklohexánkarboxylová kyselina sú inhibítormi cGMP fosfodiesterázy V (PDE V inhibítory). Prvá z uvedených zlúčenín, jej farmaceutický prijateľné soli a spôsob jej prípravy sú popísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 99/55708 (príklad 2 alebo str. 9_f riadky 1 až 34) . Druhá spomínaná zlúčenina je fázový 1 metabolit prvej menovanej zlúčeniny a je taktiež farmakologicky účinná. Obe zlúčeniny sa hodia k liečeniu chorôb kardiovaskulárneho systému, najmä srdcovej nedostatočnosti a k liečeniu a/alebo terapii porúch potencie (erekčnej dysfunkcie).

V prípade terapie porúch potencie je rozumné podávať liek iba v prípade potreby. Akonáhle je braný v prípade potreby, je

01-1499-03-ΜΑ obzvlášť žiadúce, aby účinnosť nasledovala čo najskôr po podaní. Predpokladom pre rýchle započatie činnosti je, aby sa účinná zložka absorbovala v tele čo najrýchlejšie a rýchlo sa zvýšila jej koncentrácia v krvi (C_max) . Zámerom preto je, aby maximálnej koncentrácie účinnej zložky v krvi (C_max) bolo dosiahnuté čo najrýchlejšie, teda aby čas (C_max) k dosiahnutiu C_max bol čo najkratší.

Účinné zložky môžu byť v tele absorbované iba v rozpustenej forme. Pri orálnom podaní musia byť účinné zložky pre schopnosť prijatia vopred v rozpustenej forme v tekutinách zažívacieho traktu. Keďže je v každom prípade prijatá iba rozpustená frakcia účinných zložiek, neabsorbujú sa úplne účinné zložky majúce malú rozpustnosť v gastrointestinálnych tekutinách a majú často neprimeranú biologickú dostupnosť. Z teoretického hľadiska je podávanie účinných zložiek v roztoku preto obzvlášť výhodné. Táto možnosť je však často obtiažne využiteľná, keďže chýbajú vhodné rozpúšťadlá majúce primeranú rozpúšťaciu schopnosť pre účinné zložky, rozpúšťadlá, ktoré sú vhodné z hľadiska rozpúšťačej schopnosti sú toxické, často je stabilita účinnej zložky v roztoku neprimeraná, zvyčajne je presnosť dávkovania roztokov neprimeraná a s roztokmi sa obecne zle manipuluje. Problémom je obzvlášť nájsť rozpúšťadlo, ktoré má primeranú rozpúšťaciu schopnosť a je pritom tiež vhodné z toxikologického hľadiska.

Zhora uvedené zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli, ako sú napríklad ich etanolamínové soli, majú malú rozpustnosť vo vodných prostrediach. Tak napríklad rozpustnosť 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny vo forme etanolamínovej soli je 1 mg/100 ml syntetickej žalúdočnej tekutiny, 6 mg/100 ml syntetickej intestinálnej tekutiny, 22 ng/ml fosfátového pufra o hodnote pH 1,0, 1,6 ng/ml

01-1499-03-ΜΑ fosfátového pufra o hodnote pH 6 a 19 ng/ml fosfátového pufra o hodnote pH 7,0. V dôsledku týchto nízkych rozpustnosti je zlúčenina prijímaná v tele iba pomaly a v neprimeranej miere. To je spojené so špatnou biologickou dostupnosťou a s pomalým zvýšením jej koncentrácie v krvi.

Jedným spôsobom zvýšenia rozpustnosti účinnej zložky lieku, ktorá má malú rozpustnosť vo vode, a teda k zlepšeniu jej absorpcie, je jej rozmliaždenie. Častice účinnej zložky sa čo najviac zmenšia a použijú sa v tejto forme v prostriedku. Zmenšovanie veľkosti častíc na nanometrickú oblasť je známe ako nanonizácia. Zmenšenie veľkosti častíc spôsobí zväčšenie ich povrchu prístupného pre rozpúšťanie. Okrem toho sa pridávajú reakčné činidlá, ktoré modifikujú povrch častíc a tým bránia ich spätnému zoskupeniu. Tieto opatrenia spôsobujú nárast rýchlosti rozpúšťania a nárast koncentračného gradientu medzi roztokom účinnej zložky, napríklad v žalúdku a krvi. Známe prostriedky, v ktorých veľkosť častíc liečebne účinnej zložky je týmto spôsobom nanonizovaná” a spôsoby nanonizácie sú popísané v amerických patentových spisoch číslo US 5 145684, US 5 534270, US 5 585108, US 5 662883; US 5 665331 a US 5 718919.

L

Inou cestou zvyšovania biologickej dostupnosti účinných zložiek je ich začleňovanie do mikroemulzií. Známe formulácie, ktoré používajú tieto techniky, a spôsoby prípravy mikroemulzií sú popísané v amerických patentových spisoch číslo US 5 141961, US 5 376688, US 5 430017, US 5 688761, US 5 505961, US 5 707648, US 5 759566 a US 5 912011.

Svetový patentový spis WO 95/24893 Al popisuje pre-emulzný prostriedok, ktorý tvorí emulziu in vivo po podaní.

Prostriedok tvorí jedlý olej a emulgačná zmes, ktorá je vhodná k dispergácii oleja in vivo po podaní. Emulgačná zmes tvorí

01-1499-03-ΜΑ hydrofilný emulgátor, ktorý nepotlačuje lipolýzu in vivo a lipofilný emulgátor. Uvedené oleje a emulgátory sú množinou rôznych látok. Všetky prostriedky, uvedené ako príklady, zahrnujú sójový olej alebo kokosový olej ako jedlý olej.

Svetový patentový spis číslo WO 97/40823 Al popisuje preemulzný prostriedok sexuálnych steroidov obsahujúcich triglyceridy alebo propylénglykolestery určitých mastných kyselín ako jedlý olej, glycerid mastnej kyseliny s 5 až 10 atómami uhlíka ako lipofilný emulgátor a POE-hydrogenovaný ricínový olej ako hydrofilný emulgátor.

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostriedok podlá vynálezu spočíva v tom, že obsahuje 4-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamino) benzo [4,5] tieno [2,3-d]pyrimidin-2yl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu a/alebo 4-[4-(3-chlór-4hydroxybenzylamino) benzo [4,5] tieno [2, 3-d]pyrimidin-2yl]cyklohexánkarboxylovú kyseliny alebo jednu z ich farmaceutický prijateľných solí ako účinnú zložku a povrchovo aktívne činidlo majúce hodnotu HLB v rozmedzí 14 až 16,7 a

povrchovo 5.	aktívne	činidlo	majúce	hodnotu HLB	v rozmedzí 3 až
Tento	nový	farmaceutický	prostriedok	je dostatočne
stabilný	a po	orálnom	podaní	zaisťuje	rýchly nárast

koncentrácie účinnej zložky v tele a veľmi vysokú biologickú dostupnosť účinnej zložky.

S prekvapením sa tohoto účinku dosahovalo kombináciou jednej alebo niekoľkých uvedených účinných zložiek s povrchovo

01-1499-03-ΜΑ aktívnym činidlom s hodnotou HLB v rozmedzí 14 až 16,7 a s povrchovo aktívnym činidlom s hodnotou HLB v rozmedzí 3 až 5. Vynález sa preto týka prostriedku, ktorý vedia 4-[4-(3-chlór4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2, 3-d]pyrimidin-2yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo 4-[4-(3-chlór-4hydroxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny alebo jednej z ich farmaceutický prijateľných solí obsahuje povrchovo aktívne činidlo s hodnotou HLB v rozmedzí 14 až 16,7 a povrchovo aktívne činidlo s hodnotou HLB v rozmedzí 3 až 5.

Povrchovo aktívne činidlá sú amfifilické látky, ktoré majú ako hydrofilnú, tak lipofilnú časť. Hodnota HLB (HLB = hydrophilic-lipophilic balance) má charakterizovať hydrofilné/ lipofilné vlastnosti a umožňuje voľbu povrchovo aktívnych činidiel podľa ich zámerného použitia. Hodnota HLB sa stanoví empiricky. Môže mať numerickú hodnotu v rozmedzí 1 až 20, vysoké číslo znamená vysoký hydrofilný obsah a nízke číslo vysoký lipofilný obsah.

Podľa jedného uskutočnenia vynálezu obsahuje farmaceutický prostriedok ' 4-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2, 3-d]pyrimidin-2yl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu a/alebo jednu z jej farmaceutický prijateľných solí ako účinnú zložku.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu obsahuje farmaceutický prostriedok 4-[4-(3-chlór-4hydrobenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2yl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu a/alebo jednu z jej farmaceutický prijateľných solí ako účinnú zložku.

01-1499-03-ΜΑ

Podlá výhodného uskutočnenia obsahuje prostriedok podlá vynálezu etoxyláty ricínového oleja alebo hydrogenového ricínového oleja ako povrchovo aktívne činidlo s hodnotou HLB v rozmedzí 14 až 16,7 a zmes monoglyceridov, diglyceridov a triglyceridov nasýtených mastných kyselín ako povrchovo aktívne činidlo s hodnotou HLB v rozmedzí 3 až 5.

Etoxyláty ricínového oleja alebo hydrogenovaného ricínového oleja sú neiónogénne hydrofilné emulgátory, ktoré sa pripravujú reakciou etylénoxidu s ricínovým olejom alebo s hydrogenovaným ricínovým olejom. Hlavnými zložkami sú glycerolpolyetylénglykolestery mastnej kyseliny a polyetylénglykolestery mastnej kyseliny. Polyetylén(40)hydrogenovaný ricínový olej (Cremophor RH 40), polyoxyetylén(60)hydrogenovaný ricínový olej (Cremophor RH 60) a polyoxyetylén(35)ricínový olej (Cremophor EL) sú napríklad obchodne dostupné. Číslice u týchto názvov znamenajú mólové množstvo etylénoxidu použitého k príprave na mól ricínového oleja alebo hydrogenovaného ricínového oleja. Obzvlášť výhodný prostriedok podía vynálezu obsahuje polyoxyetylén(40)hydrogenovaný ricínový olej. Cremophor je obchodný názov BASF AG 67056 Ludwigshafen.

L

Parciálne glyceridy sú zmesi monoglyceridov, diglyceridov a triglyceridov s nasýtenými mastnými kyselinami s 5 až 10 atómami uhlíka. Prednosť sa dáva zmesiam monoglyceridov, diglyceridov a triglyceridov pripravených z kaprylovej a/alebo z kaprónovej kyseliny. Zmesi monoglyceridov, diglyceridov a triglyceridov s kaprylovou kyselinou (obchodný názov Imwitor 988) a zmesi monoglyceridov, diglyceridov a triglyceridov s kaprylovou a s kaprónovou kyselinou (parciálne triglyceridy so stredným reťazcom obchodného názvu Imwitor 742) sú napríklad obchodne dostupné. Obzvlášť výhodný prostriedok podía vynálezu obsahuje práve tieto zmesi. Imwitor je obchodný názov produktu

01-1499-03-ΜΑ spoločnosti Húls AG a je obchodným produktom (spoločnosť Condea Chemie GmbH 22297 Hamburg).

Ďalšími príkladmi vhodných povrchovo aktívnych činidiel s hodnotou HLB v rozmedzí 14 až 16,7 sú polyoxyetylénsorbitanestery mastných kyselín, ako je polyoxyetylén(20)sorbitan ester mastnej kyseliny (obchodný názov Tween 207, polyoxyetylén(40)sorbitanester mastnej kyseliny (obchodný názov Tween 40), polyoxyetylén(60)sorbitanester mastnej kyseliny (obchodný názov Tween 60), polyoxyetylén(80)sorbitan ester mastnej

kyseliny (obchodný	názov	Tween	80),
polyetylénglycerolmonooleát	PEG	30/Macrogol	1000
glycerolmonooleát (obchodný	názov Tagat	0, Goldschmidt	AG) a
polyetylénglycerolmonooleát	PEG	20/Macrogol	1000

glycerolmonoleát (obchodný názov Tagat 02) . Tween je obchodný názov produktu spoločnosti Eurochem, 45472 Múlheim an der Ruhr, Tagat je obchodný názov produktu spoločnosti Goldschmidt AG. 45116 Essen.

Ďalším príkladom vhodných povrchovo aktívnych činidiel s hodnotou HLB v rozmedzí 3 až 5 sú monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy kukuričného oleja (obchodný názov Maisine, Gattefossé (Nemecko) GmbH, 79576 Weil am Rhein), glycerol monooleát a dioleát (obchodný názov Tegomuls O, Goldschmidt AG, 45116 Essen), sorbitanmonostearát (obchodný názov Span 60,' Brenntag/Eurochem, 45472 Múlheim an der Ruhr), sorbitanmonooleát (obchodný názov Span 80, Brenntag/Eurochem), kaprylový/ kaprónový makrogol 8 glycerid (obchodný názov Labrasol, Gattefossé (Nemecko) GmbH, 79576 Weil am Rhein).

Podlá obzvlášť výhodného uskutočnenia vynálezu obsahuje prostriedok podlá vynálezu polyoxyetylén(40)hydrogénovaný ricínový olej ako povrchovo aktívne činidlo s hodnotou HLB v

01-1499-03-ΜΑ rozmedzí 14 až 16,7 a zmes monoglyceridov, diglyceridov a triglyceridov kaprylovej a/alebo kaprónovej kyseliny ako povrchovo aktívne činidlo s hodnotou HLB v rozmedzí 3 až 5.

Podlá výhodnejšieho uskutočnenia vynálezu obsahuje prostriedok rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel pre účinnú zložku ako prísadu do účinných zložiek a pomocných činidiel.

Výhodnými sú zmesi dvoch alebo niekoľkých rozpúšťadiel, ktoré sa navzájom rozpúšťajú a tvoria homogénnu fázu. Príklady vhodných rozpúšťadiel sú propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol, etanol a triacetín, zvlášť polyetylénglykol. S výhodou sa používa polyetylénglykolu o strednej molekulovej hmotnosti v rozmedzí 300 až 1500, s výhodou o strednej molekulovej hmotnosti v rozmedzí 300 až 600. Prednosť sa dáva polyetylénglykolu o strednej molekulovej hmotnosti 400.

K uľahčeniu orálneho podávania môže byť prostriedok podľa vynálezu vo forme tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl. Prostriedok možno však tiež podávať vo forme tekutého roztoku. Prednosť sa dáva ako forme podania mäkkým želatínovým kapsulám. Vynález sa preto týka tiež obzvlášť mäkkých želatínových kapsúl obsahujúcich prostriedok podľa vynálezu.

Akonáhle je prostriedok podávaný v kapsulách, obzvlášť v mäkkých želatínových kapsulách, môže byť pre užívateľa významné zabrániť stvrdnutiu/skrehnutiu obálky kapsúl. K takémuto stvrdnutiu/skrehnutiu obálky dochádza obzvlášť vtedy, keď pomocné látky absorbujú vodu z obálky kapsuly. Vhodnými zmäkčovadlami sú napríklad triacetín a glycerol. Prednosť sa dáva glycerolu.

Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu obsahuje prostriedok vždy hmotnostné 0,1 až 20 % jednej alebo niekoľkých uvedených

01-1499-03-ΜΑ účinných zložiek, 5 až 60 % povrchovo aktívneho činidla s hodnotou HLB v rozmedzí 14 až 16,7, 20 až 90 % povrchovo aktívneho činidla majúceho hodnotu HLB v rozmedzí 3 až 5,0 až 50 % rozpúšťadiel a 0 až 15 % zmäkčovadla.

Podlá obzvlášť výhodného uskutočnenia vynálezu, obsahuje prostriedok, vztiahnuté na prostriedok obsahujúci účinnú zložku a pomocnej látky ako celok, hmotnostné 5 až 15 % jednej alebo niekolkých zhora uvedených účinných zložiek a vztiahnuté na pomocné látky vždy hmotnostné približne 40 % polyoxyetylén(40)hydrogénovaného ricínového oleja, približne 30 % zmesi monoglyceridov, diglyceridov a triglyceridov kaprylovej a/alebo kaprónovej kyseliny, približne 20 % polyetylénglykolu o molekulovej hmotnosti 400 a približne 10 % glycerolu.

Prostriedok podlá vynálezu sa dá pripravovať tak, že sa najskôr rozpustia účinné zložky v pomocnej látke alebo vo zmesi niekolkých pomocných látok a zmes sa potom zmieša s ďalšími pomocnými látkami alebo sa rozpustia účinné zložky priamo vo zmesi pomocných látok. Spôsob prípravy prostriedku podlá vynálezu spočíva preto v tom, že sa účinné zložky rozpustia v pomocnej látke alebo v zmesi pomocných látok a potom sa zmes zmieša s ďalšími pomocnými látkami alebo sa rozpustia účinné zložky priamo vo zmesi pomocných látok.

Prostriedku podlá vynálezu sa môže používať k liečeniu kardiovaskulárnych chorôb, obzvlášť srdcovej nedostatočnosti a k ošetrovaniu erekčnej dysfunkcie. Vynález sa preto týka tiež prostriedku podlá vynálezu k liečeniu kardiovaskulárnych chorôb, obzvlášť srdcovej nedostatočnosti a k ošetrovaniu erekčnej dysfunkcie.

01-1499-03-ΜΑ

Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Percentá sú mienené vždy hmotnostné, pokial nie je uvedené inak.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Nasledujúce prostriedky objasňujú prostriedky podlá vynálezu. Účinná zložka (4-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2yl]cyklohexánkarboxylová kyselina) je vždy použitá vo forme etanolamínovej soli.

Prostriedok A

4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-

d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová	kyselina	50	mg
polyetylén(40)hydrogenovaný	ricínový olej		180	mg
parciálne glyceridy so	stredným	reťazcom	135	mg
polyetylénglykol 400			90	mg
glycerol 85%			45	mg
hmotnosť náplne			500	mg
(množstvo plnené do mäkkých	želatínových	kapsúl)

Príprava:

Pomocné látky a účinné zložky sa odvážia, rozpustia vo vhodnej nádobe za miešania a plnia sa do mäkkých želatínových kapsúl.

01-1499-03-ΜΑ

Prostriedok B

Ďalšie príklady prostriedku podľa vynálezu sú v tabuľke la a Ib. Prostriedky sa pripravujú podobne ako prostriedok A. Množstvo účinných zložiek a pomocných látok v prostriedku sú v tabuľke la a Ib.

Tabuľka la

Príklad	BI	B2	B3	B4	B5	B6	B7
Účinná zložka (etanolamínová soľ)	5	15	10	15	15	15	15
Tagat 0	29	- ,	-	-	-	-	-
Miglyol	38	-	-	-	-	-	-
Imwitor 742	28	-	-	-	-	34	17
Cremophor RH 40	-	30	-	-	-	26	43
Labrasol	-	38	27	9	9	-	-
Propylénglykol	-	17	-	-	59	12	12
PEG 400	-	-	45	59	-	-	-
Etanol	-	-	18	17	17	13	13
Tween 80	-	-	-	-	-	-	-
Maisine	—	-	—	—	—	—	- ¹

01-1499-03-ΜΑ

Tabuľka Ib

Príklad	B8	B9	B10	Bil	B12	B13
Účinná zložka (etanolamínová sol)	10	10	10	10	10	10
Tagat 0	—	__	—
Miglyol	-	-	-	-	-	-
Imwitor 742	23	18	9	-	54	36
Cremophor RH 40	27	54	72	54	18	-
Labrasol	-	-	-	-	-	-
Propylénglykol	-	9	9	9	9	9
PEG 400	27	-	-			-
Etanol	13	9	-	9	9	9
Tween 80	-	-	-	-	-	36
Maisine				18

Príklad 2

Pripraví sa porovnávací prostriedok:

Porovnávací prostriedok A

Porovnávací prostriedok A je výsledkom vývoja prostriedkov, pričom sa rôzne prostriedky pripravili a testovali so zretelom na biologickú dostupnosť u psov.

Porovnávací prostriedok A sa ukázal ako najvhodnejší z testovaných prostriedok so zretelom na rýchly nárast

01-1499-03-ΜΑ koncentrácie účinnej zložky v tele a na vysokú biologickú dostupnosť.

Zloženie:

etanolamínová sol

4- [4- (3-chlór-4metoxybenzylamino) benzo [4,5]tieno[2, 3-d]pyrimidin-2yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny mg mikrokryštalická celulóza

143 mg vysoko disperzný oxid kremičitý mg nátriumkarboxymetylový škrob mg

Hmotnosť náplne

220 mg (množstvo plnené do mäkkých želatínových kapsúl)

Príprava:

Rozpustí sa 1,24 g etanolaminovej soli v 3,75 g etanolu pri teplote 40 °C. Tento roztok sa vnesie vhodným spôsobom do zmesi 3,95 g mikrokryštalickej celulózy a 175 mg vysoko disperzného oxidu kremičitého, ktorá sa vopred vedie sitom s otvormi 107 pm . Získaná zmes sa suší pri izbovej teplote po dobu 12 hodín, zmieša sa s 122 mg nátriumkarboxymetylovaného škrobu a zavedie sa do tvrdých želatínových kapsúl.

Porovnávací prostriedok B

Ako ďalší porovnávací prostriedok sa používa roztok účinnej zložky. Je obzvlášť výhodný pre rýchly vzrast koncentrácie účinnej zložky v tele, keďže sa účinná zložka absorbuje bezprostredne bez predchádzajúceho rozpustenia.

01-1499-03-ΜΑ

Zloženie:

4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina propán-1,2-diol(50mg/10ml) mg

10,345 mg

Prostriedok sa pripraví rozpustením daného množstva účinnej zložky v danom množstve rozpúšťadla.

Príklad 3

Prostriedok A a porovnávacie prostriedky A a B sa skúšajú so zretelom na svoju biologickú dostupnosť v potrojnom teste deviatich zdravých mužov vo veku 18 až 35 rokov o telesnej hmotnosti 60 až 100 kg. Každý prostriedok bol každému testovanému subjektu podaný jeden raz. Po podaní prostriedku bola všetkým subjektom odobratá krv vo vhodných intervaloch počas 72 hodín a skúmala sa koncentrácia účinnej zložky vo vzorkách krvi. Na základe získaných hodnôt bola vynesená zmena koncentrácie v krvi v závislosti od času po podaní príslušného prostriedku každému subjektu. Medzi podaním jednotlivých prostriedkov bola zaradená v každom prípade vymývacia sedemdenná fáza. Výsledky (C_max, t_max a AUC) sú uvedené v tabulke II.

Cmax popisuje maximálnu koncentráciu účinnej zložky v krvi (maximálna koncentrácia v krvi) a t_max popisuje časový interval od podania lieku do výskytu maximálnej koncentrácie v krvi.

AUC (= area under curve - plocha pod krivkou) znamená plochu pod krivkou koncentrácie v krvi a informuje o miere, akou sa množstvo účinnej zložky obsiahnutej v lieku dostalo do tela.

01-1499-03-ΜΑ

AUC je teda vhodným parametrom k stanoveniu biologickej dostupnosti účinnej zložky. SD znamená smerodajnú odchýlku.

Tabuľka II

	Prostriedok A	Porovnávací prostriedok A	Porovnávací prostriedok B
Cmax	1434 ng/ml	661 ng/ml	1085 ng/ml
	SD: 39,4 %	SD: 70,2 %	SD: 41,2%
tmax	1,2 h	2,4 h	1,8 h
	SD: 34,7 %	SD: 41,0 %	SD: 47,8 %
AUC	3887 ng/ml h	2675 ng/ml h	3746 ng/ml h
	SD: 44,8 %	SD: 54,3 %	SD: 36,7%

Výsledky ukazujú významne vyššie hodnoty C_max a významne kratšie doby t_max pre prostriedok podlá vynálezu (prostriedok A) v porovnaní s porovnávacími prostriedkami. Koncentrácia účinnej zložky v tele teda narastá významne rýchlejšie u prostriedku podlá vynálezu a vedie k významne vyššiemu maximu v krvnej hladine ako porovnávací prostriedok. Prostriedok podlá vynálezu ďalej vedie k vyšším hodnotám AUC a teda k vyššej biologické dostupnosti ako porovnávací prostriedok. Obzvlášť sú neočakávané významne lepšie výsledky v porovnaní s porovnávacím prostriedkom B, keďže porovnávací prostriedok B je roztok, ktorý ako takýto už poskytuje optimálne predpoklady pre rýchlu a úplnú absorpciu.

01-1499-03-ΜΑ

Priemyslová využiteľnosť

Zloženie zmesi pre výroku farmaceutického prostriedku na báze 4-[4-(3-chlór-4-metoxy(alebo hydroxy)benzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny so zvýšenou rozpustnosťou k terapii kardiovaskulárnych chorôb a erekčnej dysfunkcie.

T?

01-1499-03-MA 17

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci Sa tým, že obsahuje a/alebo 4—[4— (3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin2-yl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu a/alebo 4-[4-(3-chlór-4hydroxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2yl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu alebo jednu z ich farmaceutický prijateľných solí ako účinnú zložku a povrchovo aktívne činidlo majúce hodnotu HLB v rozmedzí 14 až 16,7 a povrchovo aktívne činidlo majúce hodnotu HLB v rozmedzí 3 až

5.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku 4—[4— (3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin2-yl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu a/alebo jednu z ich farmaceutický prijateľných solí.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku 4—[4— (3-chlór-4-hydroxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin2-yl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu a/alebo jednu z ich farmaceutický prijateľných solí.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje etoxyláty ricínového oleja alebo hydrogenovaného ricínového oleja ako

01-1499-03-ΜΑ povrchovo aktívne činidlo s hodnotou HLB v rozmedzí 14 až 16,7 a zmes monoglyceridov, diglyceridov a triglyceridov nasýtených mastných kyselín ako povrchovo aktívne činidlo s hodnotou HLB v rozmedzí 3 až 5.
5. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 4, vyznačujúci sa tým, že obsahuje polyoxyetylén(40)hydrogenovaný ricínový olej ako povrchovo aktívne činidlo s hodnotou HLB v rozmedzí 14 až 16,7 a zmes monoglyceridov, diglyceridov a triglyceridov kaprylovej a/alebo kaprónovej kyseliny ako povrchovo aktívne činidlo s hodnotou HLB v rozmedzí 3 až 5.
6. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prídavné rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel.
7. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako rozpúšťadlo polyetylénglykol.
8. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako rozpúšťadlo polyetylénglykol o strednej molekulovej hmotnosti v rozmedzí 300 až 600, s výhodou 400.
9. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prídavné zmäkčovadlo.

01-1499-03-ΜΑ
10. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 9, vyznačujúci sa tým, že ako zmäkčovadlo obsahuje glycerol.
11. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že obsahuje vždy hmotnostné 0,1 až 20 % jednej alebo niekoľko uvedených aktívnych zložiek, 5 až 60 % povrchovo aktívneho činidla s hodnotou HLB v rozmedzí 14 až 16,7, 20 až 90 % povrchovo aktívneho činidla s hodnotou HLB v rozmedzí 3 až 5, 0 až 50 % rozpúšťadiel a 0 až 15 % zmäkčovadla.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje vždy hmotnostné, vztiahnuté na prostriedok obsahujúci účinnú zložku a pomocné činidlá ako celok, 5 až 15 % jednej alebo niekoľkých uvedených účinných zložiek a vztiahnuté k pomocným látkam približne 40 % polyoxyetylén(40)hydrogenovaného ricínového oleja, približne 30 % zmesi monoglyceridov, diglyceridov a triglyceridov kaprylovej a/alebo kaprónovej kyseliny, približne 20 % polyetylénglykolu o molekulovej hmotnosti 400 a približne 10 % glycerolu.
13. Spôsob v y z n a č u účinné zložky pomocných látok látkami alebo sa prípravy prostriedku podľa nároku 1 až 12, j pomocnej a potom účinné sa t ý m, že sa vopred látke prostriedku alebo sa zmiešajú s ďalšími zložky priamo rozpustia rozpustia vo zmesi pomocnými vo zmesi pomocných látok.

01-1499-03-ΜΑ
14. Kapsula, vyznačujúca sa. tým, že obsahuje farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 12.
15. Použitie farmaceutického prostriedku podľa nároku 1 až 12, a kapsula podľa nároku 24 pre liečenie kardiovaskulárnych chorôb, najmä srdcovej nedostatočnosti a k liečeniu erekčnej dysfunkcie.