DE10107261A1

DE10107261A1 - Pharmazeutische Zusammensetzung

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Publication number: DE10107261A1
Application number: DE10107261A
Authority: DE
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2001-02-16
Filing date: 2001-02-16
Publication date: 2002-09-12
Anticipated expiration: 2021-02-17
Also published as: JP2004519489A; ZA200307216B; CN1649592A; KR20030074822A; BR0207271A; EP1385521A2; RU2003127393A; CA2438401A1; DE10107261B4; WO2002072100A2; MXPA03007318A; WO2002072100A3; SK11352003A3; AR032695A1; ECSP034769A; US20040082600A1; IL157411A0; EE200300378A; HUP0303141A2; PL364467A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit hoher Bioverfügbarkeit zur oralen Verabreichung von 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2- DOLLAR A yl]-cyclohexancarbonsäure und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder von deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung sowie deren Verwendung.

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung von 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder von deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung sowie deren Verwendung.

4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure sowie 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure sind Inhibitoren der cGMP-Phosphodiesterase Phosphodiesterase V (PDE V-Hemmer). Die erstgenannte Verbindung, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung ist in WO 99/55708 beschrieben (Beispiel 2 oder S. 9, Zeilen 1-34). Die letztgenannte Verbindung ist ein Phase 1 Metabolit der erstgenannten und ebenfalls pharmakologisch aktiv. Beide Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufs, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).

Insbesondere bei der letztgenannten Indikation ist es sinnvoll das Arzneimittel nur bei Bedarf einzunehmen. Bei Einnahme bei Bedarf ist es besonders erwünscht, dass die mit der Einnahme beabsichtigte Wirkung möglichst schnell nach Verabreichung eintritt. Voraussetzung eines schnellen Wirkungseintrittes ist, dass der Wirkstoff im Körper möglichst schnell resorbiert wird und schnell im Blut anflutet. Anzustreben ist daher, dass die im Blut auftretende maximale Wirkstoffkonzentration (C_max) möglichst schnell erreicht wird, die Zeit bis zum Erreichen des C_max (t_max) also möglichst kurz ist.

Wirkstoffe können nur in gelöster Form vom Körper resorbiert werden. Bei oraler Verabreichung müssen die Wirkstoffe daher, um aufgenommen werden zu können, zunächst in den Flüssigkeiten im Gastrointestinaltrakt gelöst vorliegen. Da jeweils nur der gelöste Wirkstoffanteil aufgenommen wird, werden Wirkstoffe, die in den Gastrointestinalflüssigkeiten schwer löslich sind, unvollständig resorbiert und weisen daher oft eine unzureichende Bioverfügbarkeit auf. Aus theoretischer Sicht besonders geeignet ist daher die Verabreichung des Wirkstoffes in Lösung. Diese Möglichkeit ist aber aus Gründen des Fehlens geeigneter Lösungsmittel mit ausreichendem Lösungsvermögen für den Wirkstoff, der Toxizität von aus Sicht der Löslichkeit geeigneten Lösungsmitteln, der oft ungenügenden Wirkstoffstabilität von Lösungen, der meist unzureichenden Dosierungsgenauigkeit von Lösungen sowie wegen der allgemein schlechten Handhabbarkeit von Lösungen oft unbefriedigend. Insbesondere ist es ein Problem ein Lösungsmittel zu finden, das ein ausreichendes Lösungsvermögen aufweist und dabei auch aus toxikologischer Sicht geeignet ist.

Die eingangs genannten Verbindungen und deren pharmazeutisch brauchbare Salze wie etwa deren Ethanolaminsalz weisen geringe Löslichkeiten in wässrigen Medien auf. So betragen beispielweise die Löslichkeiten des Ethanolaminsalzes der 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure in künstlichem Magensaft 1 mg/100 ml, in künstlichem Darmsaft 6 mg/100 ml in Phosphatpuffer (pH 1.0) 22 ng/ml, in Phosphatpuffer (pH 6) 1,6 ng/ml und in Phosphatpuffer (pH 7,0) 19 ng/ml. Diese schlechten Löslichkeiten haben zur Folge, dass die Verbindung nur langsam und in ungenügendem Ausmaß vom Körper aufgenommen werden kann. Hiermit einher geht eine schlechte Bioverfügbarkeit und langsames Anfluten im Blut.

Eine Möglichkeit, die Löslichkeit eines in Wasser schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffs zu erhöhen, und dadurch dessen Resorption zu verbessern, besteht in deren Zerkleinerung. Die Wirkstoffpartikel werden in ihrer Größe möglichst stark reduziert und in dieser Form in der Formulierung eingesetzt. Reduktion der Partikelgröße bis in den Nanometerbereich hinein wird als "Nanonisierung" bezeichnet. Durch die Reduktion der Partikelgröße erhöht sich die zur Auflösung zur Verfügung stehende Oberfläche. Weiterhin werden Reagenzien zugefügt, die die Oberfläche der Partikel modifizieren und so eine Reaggregation verhindern. Durch diese Maßnahmen erhöht sich die Lösegeschwindigkeit und der Konzentrationsgradient zwischen der Wirkstofflösung, beispielsweise im Magen, und dem Blut steigt. Bekannte Formulierungen, in denen die Partikelgröße des Arzneimittelwirkstoffs in der Art "nanonisiert" vorliegt sowie Verfahren zur Nanonisierung sind in US 5,145,684, US 5,534,270, US 5,585,108, US 5,662,883, US 5,665,331 oder US 5,718,919 beschrieben.

Eine weitere Möglichkeit die Bioverfügarkeit eines Wirkstoffes zu erhöhen ist dessen Einarbeitung in Mikroemulsionen. Bekannte Formulierungen, die diese Technik anwenden, sowie Verfahren zur Herstellung von Mikroemulsionen, sind in US 5,141,961, US 5,376,688, US 5,430,017, US 5,688,761, US 5,505,961, US 5,707,648, US 5,759,566 oder US 5,912,011 beschrieben.

WO 95/24893 A1 offenbart eine Präemulsionsformulierung, die nach Verabreichung in vivo eine Emulsion ausbildet. Die Zusammensetzung enthält ein verdaubares Öl und eine Emulgatormischung, die geeignet ist, das Öl nach Verabreichung in vivo zu dispergieren. Die Emulgatormischung enthält einen hydrophilen Emulgator, der die Lipolyse in vivo nicht unterdrückt, und einen lipophilen Emulgator. Als verwendbare Öle und Emulgatoren werden eine Vielzahl verschiedener Stoffe angeführt. Sämtliche der als Beispiele ausgeführten Formulierungen enthalten Sojabohnenöl oder Kokosnussöl als verdaubares Öl.

WO 97/40823 A1 offenbart eine Präemulsionsformulierung für Sexualsteroide enthaltend Triglyceride oder Propylenglycolester bestimmter Fettsäuren als verdaubares Öl, ein Glycerid einer C₅-C₁₀-Fettsäure als lipophilen Emulgator und POE-hydrogeniertes Rizinusöl als hydrophilen Emulgator.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, für 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4- hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, eine neue pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die ausreichend stabil ist und nach oraler Verabreichung ein schnelles Anfluten des Wirkstoffes im Körper sowie eine sehr hohe Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes sicherstellt.

Diese Aufgabe konnte überraschenderweise dadurch gelöst werden, indem eine oder mehrere der genannten Verbindungen mit einem Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 14 und 16,7 und einem Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 3 und 5 kombiniert wurde. Gegenstand der Erfindung ist daher eine Zusammensetzung die neben 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure und/oder 4-[4-(3- Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines von deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen als Wirkstoff/e, ein Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 14 und 16,7 und ein Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 3 und 5 enthält.

Tenside sind amphiphile, oberflächenaktive Substanzen, die jeweils einen hydrophilen und einen lipophilen Teil aufweisen. Der HLB-Wert (HLB = Hydrophile-lipophile Balance) versucht die hydrophilen/lipophilen Eigenschaften zu charakterisieren und ermöglicht eine Klassifizierung der Tenside entsprechend ihrem Verwendungszweck. Der HLB-Wert wird empirisch ermittelt. Er kann Zahlenwerte zwischen 1 und 20 aufweisen, wobei eine hohe Zahl auf einen hohen hydrophilen Anteil und eine niedrige Zahl auf einen hohen lipophilen Anteil hinweist.

Nach einer Ausführungsform der Erfindung enthält die pharmazeutische Zusammensetzung 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure und/oder eines dessen pharmazeutisch unbedenklicher Salze als Wirkstoff/e.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung enthält die pharmazeutische Zusammensetzung 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure 4 und/oder eines dessen pharmazeutisch unbedenklicher Salze als Wirkstoff/e.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 14 und 16,7 Ethoxylate von Rizinusöl oder hydriertem Rizinusöl und als Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 3 und 5 ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden gesättigter Fettsäuren.

Ethoxylate von Rizinusöl bzw. hydriertem Rizinusöl sind nichtionogene hydrophile Emulgatoren, die durch Umsetzung von Ethylenoxid mit Rizinusöl bzw. hydriertem Rizinusöl hergestellt werden. Hauptbestandteile sind Fettsäureglycerinpolyethylenglycolester und Fettsäurepolyethylenglycolester. Kommerziell erhältlich sind z. B. Polyoxyethylen (40) hydriertes Rizinusöl (Cremophor RH 40), Polyoxyethylen (60) hydriertes Rizinusöl (Cremophor RH 60) und Polyoxyethylen (35) Rizinusöl (Cremophor EL). Die in diesen Bezeichnungen enthaltenen Zahlen bezeichnen die Molmenge an Ethylenoxid, die bei der Herstellung pro Mol Rizinusöl bzw. hydriertes Rizinusöl eingesetzt wird. Besonders bevorzugt ist in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Polyoxyethylen (40) hydriertes Rizinusöl enthalten. Cremophor ist ein Handelsname der BASF AG, 67056 Ludwigshafen.

Partialglyceride sind ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden mit gesättigten Fettsäuren mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Mischungen aus Mono-, Di- und Triglyceriden aus Capryl- und/oder Caprinsäure. Kommerziell erhältlich sind z. B. Mischungen aus Mono-, Di- und Triglyceriden mit Caprylsäure (Handelsname Imwitor 988) und Mischungen aus Mono-, Di- und Triglyceriden mit Capryl- und Caprinsäure (Mittelkettige Partialglyceride; Handelsname Imwitor 742). Die letztgenannten Mischungen sind besonders bevorzugt in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten. Imwitor ist ein Handelsname der Hüls AG und kann beispielweise von der Condea Chemie GmbH, 22297 Hamburg, bezogen werden.

Weitere Beispiele für geeignete Tenside mit einem HLB-Wert zwischen 14 und 16,7 sind Polyoxyethylensorbitanfettsäureester wie Polyoxyethylen(20)sorbitanfettsäureester (Handelsname Tween 20), Polyoxyethylen(40)sorbitanfettsäureester (Handelsname Tween 40), Polyoxyethylen(60)sorbitanfettsäureester (Handelsname Tween 60), Polyoxyethylen(80)sorbitanfettsäureester (Handelsname Tween 80); Polyethylenglycerin-monooleat PEG30/Macrogol 1000-glycerolmonooleat (Handelsname Tagat O, Goldschmidt AG) und Polyethylenglycerin-monooleat PEG20/Macrogol 1000-glycerolmonooleat (Handelsname Tagat O2). Tween ist ein Handelsname der Eurochem, 45472 Mülheim an der Ruhr, Tagat ein Handelsname der Goldschmidt AG, 45116 Essen.

Weitere Beispiele für geeignete Tenside mit einem HLB-Wert zwischen 3 und 5 sind Maisöl Mono-, Di- und Triglyderide (Handelsname Maisine, Fa. Gattefossé (Deutschland) GmbH, 79576 Weil am Rhein), Glycerol- mono und dioleat (Handelsname Tegomuls O, Goldschmidt AG, 45116 Essen), Sorbitanmonostearat (Handelsname Span 60, Fa. Brenntag/Eurochem, 45472 Mülheim an der Ruhr), Sorbitanmonooleat (Handelsname Span 80. Fa. Brenntag/Eurochem), Caprylcaproylmacrogol-8-glycerid (Handelsname Labrasol, Fa. Gattefossé (Deutschland) GmbH, 79576 Weil am Rhein).

Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 14 und 16,7 Polyoxyethylen (40) hydriertes Rizinusöl und als Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 3 und 5 ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden von Capryl- und/oder Caprinsäure.

Nach einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung enthält die Zusammensetzung neben den genannten Wirk- und Hilfsstoffen ein Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch für den Wirkstoff.

Als Lösungsmittelgemisch bevorzugt sind Gemische von zwei oder mehreren Lösungsmittel, die sich ineinander lösen und eine einheitliche Phase ausbilden.

Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerol, Ethanol, Triacetin, bevorzugt ist Polyethylenglykol. Zweckmäßig verwendet wird Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 300 bis 1500 eingesetzt, bevorzugt mit einem mittleren Molekulargewicht von 300 bis 600. Besonders bevorzugt ist Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 400.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann, um die orale Anwendung zu erleichtern, in Hart- oder Weichgelatinekapseln enthalten sein. Die Zusammensetzung kann aber ebenfalls in Form einer flüssigen Lösung eingenommen werden. Bevorzugt sind Weichgelatinekapseln als Darreichungsform. Gegenstand der Erfindung ist daher insbesondere auch eine Weichgelatinekapsel, in der die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthalten ist.

Ist die Zusammensetzung in Kapseln, insbesondere in Weichgelatinekapseln enthalten, kann es erforderlich sein, dass Weichmacher enthalten sind, um eine Verhärtung/Versprödung der Kapselhülle zu vermeiden. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn Hilfsstoffe enthalten sind, die der Kapselhülle Wasser entziehen, und so zur Versprödung der Kapselhülle führen. Geeignete Weichmacher sind z. B. Triacetin und Glycerol. Bevorzugt ist Glycerol.

Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die Zusammensetzung 0,1 bis 20 Gew.-% eines oder mehrerer der o. g. Wirkstoffe, 5 bis 60 Gew.-% eines Tensides mit einem HLB-Wert zwischen 14 und 16,7, 20 bis 90 Gew.-% eines Tensides mit einem HLB-Wert zwischen 3 und 5, 0 bis 50 Gew.-% Lösungsmittel und 0 bis 15 Gew.-% Weichmacher.

Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die Zusammensetzung, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung aus Wirk- und Hilfsstoffen, 5 bis 15 Gew.-% eines oder mehrerer der o. g. Wirkstoffe, sowie, bezogen auf die Hilfsstoffzusammensetzung, circa 40 Gew.-% Polyoxyethylen (40) hydriertes Rizinusöl, circa 30 Gew.-% eines Gemisches aus Mono-, Di- und Triglyceriden von Capryl- und/oder Caprinsäure, circa 20 Gew.-% Polyethylenglycol mit einem mittleren Molekulargewicht von 400 und circa 10 Gew.-% Glycerol.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann hergestellt werden, indem der/die Wirkstoff/e zunächst in einem Hilfsstoff oder einer Mischung aus mehreren der Hilfsstoffe gelöst wird und anschließend mit dem/n weiteren Hilfsstoffen vermischt oder direkt in der Mischung aller Hilfsstoffe gelöst wird. Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass der/die Wirkstoff/e zunächst in einem Hilfsstoff oder einer Mischung aus mehreren der Hilfsstoffe gelöst wird und anschließend mit dem/n weiteren Hilfsstoffen vermischt oder direkt in der Mischung aller Hilfsstoffe gelöst wird.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zur Behandlung von Herz- Kreislauferkrankungen, insbesondere der Herzinsuffizienz, und zur Behandlung der erektilen Dysfunktion eingesetzt werden. Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen, insbesondere der Herzinsuffizienz, sowie zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.

Die nachfolgenden Beispiele, ohne darauf beschränkt zu sein, erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Die nachfolgenden Zusammensetzungen sind beispielhafte Ausführungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Der Wirkstoff (4-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure) wurde jeweils als Ethanolaminsalz eingesetzt.

Formulierung A

4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure	50 mg
Polyethylen (40) hydriertes Rizinusöl	180 mg
Mittelkettige Partialglyceride	135 mg
Polyethylenglycol 400	90 mg
Glycerol 85%	45 mg

FÜLLGEWICHT:	500 mg
(Abfüllmenge in die geeignete Weichgelatine Kapsel)

Herstellung

Die abgewogenen Hilfsstoffe und der Wirkstoff wurden in einem geeigneten Gefäß unter Rühren gelöst und in Weichgelatinekapseln abgefüllt.

Formulierung B

Weitere Beispiele der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind in Tabellen 1a und b zusammengestellt. Die Herstellung erfolgte analog dem zu Formulierung A beschriebenen Verfahren. Die in den Zusammensetzungen enthaltenen Mengen an Wirk- und Hilfsstoffen sind jeweils in Gewichtsprozent angegeben.

Tabelle 1a

Tabelle 1b

Beispiel 2

Folgende Vergleichsformulierungen wurden hergestellt:

Vergleichsformulierung A

Vergleichsformulierung A ist das Ergebnis einer Rezepturentwicklung, in welcher unterschiedliche Rezepturen hergestellt und hinsichtlich ihrer Bioverfügbarkeit am Hund getestet wurden. Vergleichsformulierung A erwies sich von den getesteten Formulierungen im Hinblick auf eine hohe Geschwindigkeit der Wirkstoffanflutung im Körper sowie einer hohen Bioverfügbarkeit als die geeignetste.

Zusammensetzung

4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz	50 mg
Cellulose, mikrokristallin:	143 mg
Siliciumdioxid, hochdispers:	7 mg
Natriumcarboxymethylstärke:	5 mg

Füllgewicht:	220 mg
(Abfüllmenge in geeignete Hartgelatinekapsel)

Herstellung

1,24 g Ethanolaminsalz werden in 3,75 g Ethanol bei 40°C gelöst. Diese Lösung wird auf eine Mischung von 3,95 g mikrokristalliner Cellulose und 175 mg hochdispersem Siliciumdioxid, zuvor über 100 M/cm² abgelegt und in geeigneter Weise aufgegeben. Die erhaltene Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet, mit 122 mg Natriumcarboxymethylstärke vermischt und in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt.

Vergleichsformulierung B

Als weitere Vergleichsformulierung wurde eine Wirkstofflösung gewählt. Diese ist im Hinblick auf ein schnelles Anfluten des Wirkstoffes im Körper besonders vorteilhaft, da der Wirkstoff, ohne vorher gelöst werden zu müssen, sofort resorbiert werden kann.

4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure:	50 mg
Propandiol-1,2 (50 mg/10 ml)	10,345 g

Die Herstellung erfolgte durch Lösen der angegebenen Menge Wirkstoff in der angegebenen Menge an Lösungsmittel.

Beispiel 3 Bioverfügbarkeitsstudie

Formulierung A und die Vergleichsformulierungen B und C wurden in einer offenen 3-fach cross-over Studie an 9 gesunden männlichen Probanden im Alter von 18 bis 35 Jahre und einem Körpergewicht von 60 bis 100 kg im Hinblick auf deren Bioverfügbarkeit geprüft. Dabei wurde jede der Formulierungen von jedem Probanden einmal eingenommen. Nach Einnahme einer Formulierung wurde den Probanden jeweils über einen Zeitraum von 72 Stunden in geeigneten Zeitabständen Blutproben entnommen und die in den Blutproben enthaltenen Wirkstoffkonzentrationen untersucht. Auf Grundlage der erhaltenen Werte wurden für jeden Probanden die Blutspiegel-Zeitverläufe nach Einnahme der jeweiligen Formulierung erstellt. Zwischen der Verabreichung der verschiedenen Formulierungen wurde jeweils eine Auswaschphase von 7 Tagen eingelegt.

Die Ergebnisse (C_max, t_max und AUC) sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

C_max beschreibt die maximale Konzentration des Wirkstoffs im Blutspiegel (Blutspiegelmaximum) und t_max die Zeitspanne von Verabreichung des Arzneimittels bis zum Auftreten des Blutspiegelmaximums (C_max). AUC (= area under curve) bezeichnet die Fläche unter der Blutspiegelkurve und gibt Auskunft darüber, in welchem Ausmaß die im Arzneimittel enthaltene Wirkstoffmenge in den Körper gelangt. AUC ist somit ein geeigneter Parameter zur Erfassung der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes. SD bezeichnet die Standardabweichung.

Tabelle 2

Die Ergebnisse zeigen für die erfindungsgemäße Zusammensetzung (Formulierung A) gegenüber den Vergleichsformulierungen deutlich höhere C_max-Werte sowie deutlich niedrigere t_max-Werte. Damit erfolgt das Anfluten des Wirkstoffes im Körper mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wesentlich schneller und ergibt deutlich höhere Blutspiegelmaxima als mit den Vergleichsformulierungen. Weiterhin ergibt die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch höhere AUC-Werte und damit eine höhere Bioverfügbarkeit als die Vergleichsformulierungen. Insbesondere die deutlich besseren Ergebnisse gegenüber der Vergleichsformulierung B waren nicht zu erwarten, da Vergleichsformulierung B eine Lösung ist, die als solche bereits optimale Voraussetzungen für eine schnelle und vollständige Resorption bietet.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 4-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines von deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen als Wirkstoff/e, ein Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 14 und 16,7 und ein Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 3 und 5.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure und/oder eines dessen pharmazeutisch unbedenklicher Salze als Wirkstoff/e enthalten ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure 4 und/oder eines dessen pharmazeutisch unbedenklicher Salze als Wirkstoff/e enthalten ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 14 und 16,7 Ethoxylate von Rizinusöl oder Ethoxylate von Rizinusöl oder hydriertem Rizinusöl und als Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 3 und 5 ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden gesättigter Fettsäuren enthalten ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 14 und 16,7 Polyoxyethylen (40) hydriertes Rizinusöl und als Tensid mit einem HLB-Wert zwischen 3 und 5 ein Gemisch aus Mono-, Di- und Triglyceriden von Capryl- und/oder Caprinsäure enthalten ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich ein Lösungsmittel oder ein Lösungmittelgemisch enthalten ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Polyethylenglycol enthalten ist.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Polyethylenglycol mit einem mittleren Molekulargewicht von 300 bis 600, vorzugsweise 400 enthalten ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich ein Weichmacher enthalten ist.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Weichmacher Glycerol enthalten ist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass diese 0,1 bis 20 Gew.-% eines oder mehrerer der o. g. Wirkstoffe, 5 bis 60 Gew.-% eines Tensides mit einem HLB-Wert zwischen 14 und 16,7, 20 bis 90 Gew.-% eines Tensides mit einem HLB-Wert zwischen 3 und 5, 0 bis 50 Gew.-% Lösungsmittel und 0 bis 15 Gew.-% Weichmacher enthält.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass diese, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung aus Wirk- und Hilfsstoffen, 5 bis 15 Gew.-% eines oder mehrerer der o. g. Wirkstoffe, sowie, bezogen auf die Hilfsstoffzusammensetzung, circa 40 Gew.-% Polyoxyethylen (40) hydriertes Rizinusöl, circa 30 Gew.-% eines Gemisches aus Mono-, Di- und Triglyceriden von Capryl- und/oder Caprinsäure, circa 20 Gew.-% Polyethylenglycol mit einem mittleren Molekulargewicht von 400 und circa 10 Gew.-% Glycerol enthält.

13. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der/die Wirkstoff/e zunächst in einem Hilfsstoff oder einer Mischung aus mehreren der Hilfsstoffe gelöst wird und anschließend mit dem/n weiteren Hilfsstoffen vermischt oder direkt in der Mischung aller Hilfsstoffe gelöst wird.

14. Kapsel, dadurch gekennzeichnet, dass diese die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 1 bis 12 enthält.

15. Verwendung der Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 12 und der Kapsel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung von Herz- Kreislauferkrankungen, insbesondere der Herzinsuffizienz, sowie zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.