CZ290314B6 - Kapalinou plněná měkká ľelatinová kapsle a způsob její výroby - Google Patents

Kapalinou plněná měkká ľelatinová kapsle a způsob její výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ290314B6
CZ290314B6 CZ19942360A CZ236094A CZ290314B6 CZ 290314 B6 CZ290314 B6 CZ 290314B6 CZ 19942360 A CZ19942360 A CZ 19942360A CZ 236094 A CZ236094 A CZ 236094A CZ 290314 B6 CZ290314 B6 CZ 290314B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
capsule
propylene glycol
gelatin
shell
soft gelatin
Prior art date
Application number
CZ19942360A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ236094A3 (en
Inventor
Werner Dr. Brox
Armin Dr. Meinzer
Horst Dr. Zande
Original Assignee
R.P. Scherer Gmbh
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6498793&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ290314(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by R.P. Scherer Gmbh, Novartis Ag filed Critical R.P. Scherer Gmbh
Publication of CZ236094A3 publication Critical patent/CZ236094A3/cs
Publication of CZ290314B6 publication Critical patent/CZ290314B6/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)

Abstract

e en se t²k kapalinou pln n m kk elatinov kapsle, tvo°en n pln kapsle, obsahuj c cyklosporin A v nosi ov m prost°ed , obsahuj c m 1,2-propylenglykol, a elatinov²m pl t m kapsle, obsahuj c m p° padn zm k ovadla a pomocn l tky, jej podstata spo v v tom, e elatinov² pl kapsle obsahuje 1,2-propylenglykol. e en se tak t²k zp sobu v²roby t to kapalinou pln n m kk elatinov kapsle, p°i kter m se kapalina zapouzd°uje do elatinov ho pl t kapalinou pln n m kk elatinov kapsle a elatina, pou it k vytvo°en elatinov ho pl t , obsahuje vedle p° padn ho obsahu zm k ovadel a pomocn²ch l tek 1,2-propylenglykol.\

Description

Kapalinou plněná měkká želatinová kapsle a způsob její výroby
Oblast techniky
Vynález se týká kapalinou plněné měkké želatinové kapsle, tvořené náplní kapsle, obsahující cyklosporin A vnosičovém prostředí, obsahujícím 1,2-propylenglykol, a želatinovým pláštěm kapsle, obsahujícím případně změkčovadla a pomocné látky. Vynález se rovněž týká způsobu výroby této kapalinou plněné měkké želatinové kapsle.
Dosavadní stav techniky
Některé farmakologicky účinné látky mohou mít biofarmaceutické nebo/a fyzikálně-chemické vlastnosti, které prakticky znemožňují jejich formulování do formy komerčně přijatelných formulací. Takové látky však mohou být vhodně podávány v kapalné formě, například v komplexním nosičovém prostředí tvořeném několika složkami. V takových nosičových prostředích jsou ve značné míře používána rozpouštědla jako 1,2-propylenglykol a dimethylisosorbid. Toto nosičové prostředí může být zvoleno tak, aby v žaludku došlo k vytvoření emulze, čímž se usnadní absorpce farmakologicky účinné látky. Nosičové prostředí musí být připraveno přesně a v jeho složení nelze dokonce tolerovat ani malé odchylky, neboť jinak dojde k nevratnému porušení rovnováhy systému a ke ztrátě jeho blahodárných vlastností. Takto může dojít ke změně solubilizačních vlastností náplně kapsle, což má za následek vysrážení účinné látky. Tento srážecí proces může být nevratný a v důsledku toho dochází k poddávkování pacienta. Mohou být také změněny emulgační vlastnosti náplně kapsle, přičemž po podání nemusí v žaludku dojít k vytvoření emulze a nedochází potom k přesné a reprodukovatelné absorpci farmakologické látky.
Zapouzdření takových kapalných formulací do měkkých želatinových kapslí potenciálně představuje obzvláště vhodný způsob podání uvedených farmakologicky účinných látek. Avšak výroba komerčně přijatelných, kapalinou plněných měkkých želatinových kapslí je provázena obtížemi, které omezují použitelnost tohoto řešení. Při výrobě uvedených želatinových kapslí se plášť kapsle vytváří z mokrých želatinových pásů a získaná mokrá kapsle se potom vysuší. Bylo však zjištěno, že v průběhu tohoto stupně nebo dokonce i v následující časové periodě může docházet k migraci složek náplně kapsle do pláště kapsle a naopak, čímž se alespoň v hraniční oblasti nacházející se v blízkosti rozhraní mezi náplní kapsle a pláštěm kapsle mění složení náplně kapsle, což má za následek částečnou ztrátu blahodárných vlastností náplně kapsle.
V nedávné době byly jako nosiče pro účinné látky, které jsou málo rozpustné ve vodě, vyvinuty mikroemulzní předkoncentráty, které citelně zlepšují biodostupnost účinných látek formulovaných v kombinaci s těmito nosiči. Příklady takových mikroemulzních předkoncentrátů byly například popsány v patentovém dokumentu DE-A-3 930 928, přičemž tyto předkoncentráty byly určeny pro použití v kombinaci s cyklosporinem. Tyto mikroemulzní předkoncentráty jsou tvořeny hydrofilní fází, lipofilní fází a povrchově aktivním činidlem. Jako hydrofílní fáze zde byl výslovně zmíněn a v příkladech použit propylenglykol a specifičtěji 1,2-propylenglykol.
V patentovém dokumentu DE-A-3 930 928 jsou jako aplikační forma mikroemulzních předkoncentrátů zmíněny vedle tvrdých želatinových kapslí také měkké želatinové kapsle a další parenterálně a topicky přijatelné formy (viz str. 13, řádky 16-25). Bylo však zjištěno, že mikróemulzní koncentráty obsažené v měkkých želatinových kapslích a obsahující 1,2-propylenglykol jako hydrofilní fázi mají tendenci vykazovat migraci 1,2-propylenglykolu z náplně kapsle do pláště kapsle. Přitom dochází nejen ke změkčení pláště kapsle, ale také k rozrušení mikroemulzních předkoncentrátů vzhledem k tomu, že došlo k ochuzení mikroemulzního koncentrátu o hydrofilní složku.
Poněvadž propylenglykol a specifičtěji 1,2-propylenglykol je dobrým hydrofilním rozpouštědlem, bylo by žádoucí použít toto rozpouštědlo také pro přípravu náplní kapslí. Je pravdou, že je
-1 CZ 290314 B6 velmi dobře možné vyrobit takové želatinové kapsle, ve kterých je jako změkčovadlo pláště kapsle použit například glycerol nebo sorbitol. Takové želatinové kapsle však nejsou stabilní, neboť v průběhu času dochází k migraci propylenglykolu do pláště kapsle tou měrou, že to má za následek změknutí kapsle. Kromě toho dochází k deformaci takto změknuvších želatinových kapslí, neboť v důsledku migrace části rozpouštědla do pláště kapsle dochází ke zmenšení objemu a ke snížení tlaku uvnitř kapsle.
V patentovém dokumentu EP-B-0 121 321 byly popsány měkké želatinové kapsle, ve kterých alespoň část farmakologicky účinné látky je rozpuštěna nebo suspendována v kapalném polyethylenglykolu, přičemž kapsle obsahují želatinu, změkčovadlo želatiny a sloučeninu inhibující zkřehnutí kapslí, kterou je směs obsahující sorbitol a alespoň jeden sorbitan. V případě, že je to žádoucí, přidají se do pláště kapsle jako sloučeniny bránící zkřehnutí kapslí alkoholy mající několik hydroxylových skupin. Jako polyfunkční alkoholy vhodné k tomuto účelu byly uvedeny glycerol, sorbitol a propylenglykol. Kromě toho se v tomto patentovém dokumentu uvádí, že náplň kapsle může rovněž obsahovat uvedené alkoholy obsahující několik hydroxylových skupin.V tomto ohledu byly rovněž uvedeny glycerol, sorbitol a propylenglykol. Nicméně je nápadné, že v příkladech je glycerol výlučně použit v náplni kapsle i v plášti kapsle. To může být důsledek toho, že selhaly pokusy nahradit glycerol v plášti kapsle propylenglykolem. Ačkoliv je propylenglykol v zásadě vhodný jako změkčovadlo želatiny, dochází při komerční výrobě takových měkkých želatinových kapslí v průmyslovém měřítku tak zvaným procesem Rotary Die (rotační ražení) k tomu, že při lití želatiny na chladicí bubny za účelem vytvoření želatinového pásu, lze tyto pásy potom z chladicích pásů jen velmi obtížně oddělit za účelem jejich zavedeni na tvářecí válce, na kterých se provádí zapouzdření obsahu kapslí do želatinových kapslí. Důvodem toho je, že želatinové pásy obsahující propylenglykol jako změkčovadlo jsou podstatně lepkavější než želatinové pásy, které jako změkčovadlo obsahují glycerol nebo sorbitol. To je také příčinou toho, proč nebyly nikdy zavedeny do průmyslové výroby měkké želatinové kapsle, jejichž plášť obsahuje želatinu a propylenglykol jako změkčovadlo.
V patentovém dokumentu EP-B-0 257 386 byly popsány želatinové kapsle, jejichž náplně obsahují směs rozpouštědel obsahující alespoň 5 % hmotnosti ethanolu a alespoň 20 % hmotnosti jednoho nebo více parciálních glyceridů mastných kyselin obsahujících 6 až 8 uhlíkových atomů.
V popisné části tohoto dokumentu se uvádí, že plášť kapsle může obsahovat glycerol, propylenglykol, sorbitol a sorbitany jako změkčovadlo. Avšak i zde se v plášti kapsle používá glycerol, sorbitol a sorbitany a to vzhledem k tomu, že použití propylenglykolu v plášti kapsle má za následek výše popsanou nežádoucí lepivost želatinových pásů.
Vzhledem k tomu, že použití propylenglykolu jako změkčovadla v plášti kapslí vede při výrobě měkkých želatinových kapslí procesem Rotary Die kvýše uvedený obtížím, existuje potřeba vyvinout postup, který by umožňoval vyrábět měkké želatinové kapsle procesem Rotary Die i v případě, kdy plášť kapsle bude obsahovat složku způsobující lepivost želatinových pásů, kterou je 1,2-propylenglykol.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je kapalinou plněná měkká želatinová kapsle, tvořená náplní kapsle, obsahující cyklosporin A v nosičovém prostředí, obsahujícím 1,2-propylenglykol, a želatinovým pláštěm kapsle, obsahujícím případně změkčovadla a pomocné látky, jehož podstata spočívá v tom, že želatinový plášť kapsle obsahuje 1,2-propylenglykol.
Výhodně náplň kapsle obsahuje lipofilní složku. Výhodně náplň kapsle obsahuje povrchově aktivní činidlo. Výhodně je náplň kapsle schopna při smíšení s vodou vytvořit emulzi. Výhodně má náplň kapsle formu mikroemulzního předkoncentrátu, který obsahuje 1,2-propylenglykol jako hydrofilní složku. Výhodně plášť kapsle obsahuje alespoň 5 hmotn. % 1,2-propylenglykolu, vztaženo na celkovou hmotnost suchého pláště kapsle. Výhodněji plášť kapsle obsahuje 5 až
-2CZ 290314 B6 hmotn. % 1,2-propylenglykolu, vztaženo na celkovou hmotnost suchého pláště kapsle. Výhodně náplň kapsle obsahuje ethanol jako ko-rozpouštědlo. Výhodněji plášť kapsle obsahuje nejvýše 32 hmotn. % 1,2-propylenglykolu, vztaženo na celkovou hmotnost suchého pláště kapsle. Plášť kapsle výhodněji obsahuje 10 až 32 hmotn. % 1,2-propylenglykolu, vztaženo na celkovou hmotnost suchého pláště kapsle. Výhodně plášť kapsle obsahuje glycerol. Výhodně je poměr 1,2-propylenglykolu ke glycerolu v plášti kapsle roven 1:1 až 1:0,2.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby výše definované kapalinou plněné měkké želatinové kapsle, při kterém se kapalina zapouzdřuje do želatinového pláště kapalinou plněné měkké želatinové kapsle, jehož podstata spočívá v tom, že želatina, použitá k vytvoření želatinového pláště, obsahuje vedle případného obsahu změkčovadel a pomocných látek 1,2-propylenglykol. Výhodně se chlazení želatinových pásů pro vytvoření želatinového pláště kapalinou plněné měkké želatinové kapsle provádí za použití kapalného chladivá. Výhodně se chlazení želatinových pásů pro vytvoření pláště kapsle provádí na bubnu chlazeném kapalným chladivém. Výhodně se jako kapalné chladivo použije voda.
Jak je zvýše uvedeného zřejmé, volí se koncentrace migrace schopné složky, tj. 1,2-propylenglykolu v plášti kapsle tak vysoká, aby se brzy po zapouzdření ustavila v podstatě stabilní rovnováha koncentrací mezi pláštěm kapsle a náplní kapsle. V průběhu fáze, při které se dosahuje uvedené rovnováhy, může složka schopná migrace migrovat z pláště kapsle do náplně kapsle (čímž se zvýší její koncentrace v náplni kapsle a sníží její koncentrace v želatinovém plášti), přičemž však migrace schopné složky z náplně kapsle do pláště kapsle je významně redukována.
Výraz „želatina“ zde zahrnuje nejen nemodifikovanou želatinu, jako je tomu v Evropském lékopisu, ale také modifikovanou želatinu, jakou je například sukcinátová želatina.
Nosičové prostředí může obsahovat vedle migrace schopné složky široké spektrum složek, jejichž příklady jsou uvedeny dále. Toto nosičové prostředí může například obsahovat složku, která je při teplotě výroby kapslí nebo při teplotě jejich skladování do určité míry těkavá, a kterou je například ethanol, který má tendenci procházet v určité míře pláštěm kapsle až do okamžiku, kdy je dosaženo rovnováhy.
Vynález má zejména význam pro výrobu měkkých želatinových kapslí, jejichž náplň může při smíšení s vodou tvořit emulzi (viz například WO 94/5312). Náplní kapsle může být tedy mikroemulzní předkoncentrát obsahující například 1,2-propylenglykol ve funkci hydrofilní složky, jakým je například předkoncentrát popsaný v britské patentové přihlášce 2 222 770 A nebo 2 257 359 A.
Ostatní složky mohou zahrnovat hydrofilní složku, lipofilní složku, povrchově aktivní činidla, přičemž tyto složky jsou vzájemně smíšeny a tvoří homogenní směs.
Náplň kapsle může obsahovat směs mono-, di- nebo/a triglyceridů mastných kyselin obsahujících 12 až 20 uhlíkových atomů, například z kukuřičného oleje. Výhodně mají mono-, di- nebo/a triglyceridy nízký obsah nasycených mastných kyselin, který se výhodně dosáhne zpracováním komerčně dostupných produktů transesterifikace glycerolu s sobě známými separačními postupy (například čištění za účelem odstranění glycerolu promytím a vymražením v kombinaci se separačními technikami, jakou je například odstředění) za účelem odstranění složek tvořených nasycenými mastnými kyselinami a zvýšení obsahuj složky nenasycených mastných kyselin. Typicky bude celkový obsah složky nasycených mastných kyselin nižší než 15 % (například nižší než 10 % nebo nižší než 5 %) hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost uvažované složky. Po podrobení monoglyceridové frakce separačnímu zpracování lze pozorovat snížení obsahu složky nasycených mastných kyselin v této frakci. Vhodný proces je popsán v WO 93/09 211.
Vzhledem k tomu, že je redukována nežádoucí migrace z náplně kapsle do pláště kapsle, závisí množství migrace schopné složky, které se použije v plášti kapsle, na požadované výchozí
-3CZ 290314 B6 j a konečné koncentraci migrace schopné složky v náplni kapsle. Obsah migrace schopné složky může být zvolen výhodně tak, aby rezultující koncentrace migrace schopné složky v plášti kapsle po vysušení činidla od 5 do 40 % hmotnosti. Toho může být dosaženo přidáním 1 až 35 % hmotnosti migrace schopného rozpouštědla k želatinové kompozici. Tato želatinová kompozice 5 původně obsahuje vodu, která je zase odstraněna při následné sušicí operaci.
Další překvapivá výhoda vynálezu spočívá v tom, že použitím migrace schopné složky, jakou je
1,2-propylenglykol, ve funkci změkčovadla v plášti kapsle mže být sníženo množství vody nezbytné k rozpuštění a roztavení želatiny. Zatímco glycerol je vysoce viskózní a sirupovitý 10 a samotný sorbitol je dokonce pevný, může být migrace schopná složka, jakou je 1,2-propylenglykol, nízkoviskózní kapalinou. Snížení obsahu vody vželatinovém roztoku pro výrobu želatinového pláště je proto významnou výhodou, že v průběhu sušení mokrých kapslí má malé množství vody tendenci pronikat z pláště kapsle do její náplně. Uvedeným snížením obsahu vody může být u účinných látek, které jsou málo rozpustné ve vodě, v mnoha případech zabráněno 15 vysrážení účinné látky krystalizací z náplně kapsle. Kromě toho se v důsledku nízké difúze vody do náplně kapsle z pláště kapsle získá stabilnější kapsle.
Plášť kapsle může samozřejmě jako změkčovadlo kromě migrace schopné složky obsahovat také určité množství glycerolu a konvenčních přísad, jakými jsou barviva, barevné pigmenty, chuťové 20 přísady, cukr, oligosacharidy nebo polysacharidy. Nicméně je výhodné, jestliže plášť kapsle v mokrém stavu a tudíž v průběhu zapouzdření obsahu kapsle obsahuje dostatečné množství migrace schopné složky z náplně kapsle do jejího pláště nebo aby se tato migrace alespoň omezila. Výše uvedená rovnovážná koncentrace se především stanoví na základě koncentrace migrace schopné složky, jakou je propylenglykol, v náplni kapsle. Nicméně tato koncentrace 25 může být také ovlivněna kvalitativním a kvantitativním složením lipofílní složky, povrchově aktivních činidel a doprovodných povrchově aktivních činidel, jakož i množstvím dalších složek náplně a pláště kapsle. Optimální množství migrace schopné složky ve vodné želatinové kompozici může být takto pro danou náplň kapsle stanoveno na základě několika jednoduchých a konvenčních předběžných testů.
V případě, že se v kombinaci s migrace schopnou složkou v plášti kapsle jako další změkčovadlo použije glycerol, potom může být koncentrace glycerolu menší než 18 % a výhodně dokonce nižší než 12 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost vlhkého pláště kapsle. Typickým hmotnostním poměrem migrace schopné složky ke glycerolu je poměr 1:1 až 1:0,2.
Způsob podle vynálezu se v podstatě provádí stejně jako již zmíněný způsob Rotary Die, který je detailně popsán například v Lachmann a kol., „The Theory and Practice od Industrial Pharmacy“, 2. vyd., str. 404—419. Z obrázku 13-9 této publikace a z jeho popisu uvedeného v posledním odstavci pravého sloupce strany 414 je zřejmé, že želatinový pás se vede přes vzduchem chlaze40 ný rotační buben. Jako teplota chladného vzduchu je zde uvedena teplota 13,3 až 14,4 °C, přičemž takto chladný vzduch chladí želatinu pouze málo účinně.
Když želatinové pásy přichází do styku s chladicím bubnem, mají výhodně teplotu asi 65 °C. Tyto pásy mohou být lépe a rovnoměrněji chlazeny chladicím bubnem podle vynálezu než vzdu45 chem chlazeným chladicím bubnem.
Uvedené želatinové pásy se na chladicí buben podle vynálezu nelepí tak silně a po jejich ochlazení na teplotu asi 20 °C mohou být snadno odtaženy z chladicího bubnu.
To má za následek nejen lepší, ale také jednotnější chlazení želatinových pásů. Výhodnou teplotou chladicí vody může být teplota asi 15 až 20 °C ve srovnání s teplotou 20 až 22 °C používanou pro želatinové pásy neobsahující 1,2-propylenglykol. Například pro želatinové pásy obsahující 10 % takové složky, například 1,2-propylenglykolu (tento obsah odpovídá dále uvedeným příkladům 1 a 3) je výhodnou teplotou chladicí vody 10 až 20 °C a pro želatinové pásy
-4CZ 290314 B6 obsahující 21 % takové složky (tento obsah odpovídá příkladu 2) je tato teplota ještě nižší, přičemž se pohybuje od 16 do 18 °C.
Teplota chladicího média může být přesně termostaticky regulována, například za použití kryostatu.
Průtok chladicího média, například vody, vhodně činí asi 300 až 500 litrů za hodinu. Tato rychlost může být vhodně regulována průtokoměrem. Tento průtok může být samozřejmě vyšší nebo i nižší a to například v případě obzvláště lepkavých nebo tenkých želatinových pásů, přičemž může být také zvýšena nebo snížena rychlost otáčení chladicího bubnu. Typicky činí rychlost otáčení chladicího bubnu s průměrem asi 50 cm asi 0,5 otáčky za minutu.
Chladicí médium, například voda, může být čerpáno v jediném okruhu nebo výhodně ve dvojitém okruhu, jak je to zobrazeno na připojeném obrázku, skrze chladicí buben. Rozdělením chladicího média do horního a dolního okruhu může být dosaženo obzvláště dobrého a rovnoměrného chlazení želatinového pásu.
Uvedený chladicí buben může být zhotoven z kovu nebo kovové slitiny, který, popřípadě která dobře vede teplo, například z hliníku nebo oceli.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomazují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. V těchto příkladech mají dále uvedené výrazy připojené významy.
Labrafíl M 2125 CS je reesterifikovaný ethoxylovaný rostlinný olej známý a komerčně dostupný pod označením Labrafíl, přičemž produkt se získá z kukuřičného oleje a má číslo kyselosti menší než asi 2, číslo zmýdelnění 155 až 175, hodnotu hydrofilně-lipofilní rovnováhy (HBL) 3 až 4 a jodové číslo 90 až 110. Cremophor RH 40 je polyethylenglykol-hydrogenovaný ricinový olej dostupný pod označením Cremophor RH 40, který má číslo zmýdelnění asi 50 až 60, číslo kyselosti menší než asi 1, obsah vody (Fischer) menší než asi 2%, nD 60 asi 1,453 až 1,457 a hodnotu hydrofilně-lipofilní rovnováhy asi 14 až 16.
Další detaily týkající se pomocných látek jsou dostupné v příslušné odborné literatuře, například v H.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3. vyd., sv.2, str. 707, a v katalozích výrobců.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
500 mg fosfolipidového roztoku obsahujícího jako rozpouštědlo a ředidlo 12 % 1,2-propylenglykolu se zapouzdří želatinovou kompozicí mající následující složení:
Složka__________________________________________________________________Obsah želatina 47,5 %
1,2-propylenglykol 10,0% glycerol 6,0 % voda 36,5 %
100,0 %
Po zapouzdření a vysušení se kapsle plní do skleněných lahviček. Takto vyrobené kapsle mají dobiý tvar a mohou být skladovány po dobu několika let.
-5CZ 290314 B6
Srovnávací příklad 1
500 mg fosfolipidového roztoku obsahujícího jako rozpouštědlo a ředidlo 12 % 1,2-propylenglykolu se zapouzdří želatinovou kompozicí mající následující složení:
Složka želatina glycerol voda
Obsah 49,0 % 11,9% 39,1 % 100,0 %
Po zapouzdření a vysušení jsou pláště kapslí deformované tak, že tyto kapsle nejsou vhodné pro komerční využití.
Příklad 2
a) Mikroemulzní předkoncentrát obsahující 1,2-propylenglykol jako hydrofilní složku pro zapouzdření v měkkých želatinových kapslích:
Složka Množství (mg/kapsle)
1,2-propylenglykol mono-, di- a triglyceridy z kukuřičného oleje Cremophor R RH 40 (1) Cyklosporin A celkové množství 100,0 160,0 190,0 50,0 500,0
1) Cremophor R RH 40 je polyoxyethylen-glykolovaný hydrogenovaný ricinový olej, přičemž tato ochranná známka patří firmě BASF Ludwigshafen, Spolková republika Německo.
b) Želatinová kompozice obsahující jako změkčovadlo 1,2-propylenglykol pro zapouzdření mikroemulzního předkoncentrátu.
Složka___________ želatina
1,2-propylenglykol voda
Obsah
47,5 %
21,0%
31,5% 100,0%
Po zapouzdření uvedeného mikroemulzního předkoncentrátu se kapsle vysuší. Po vysušení se kapsle plní do vodotěsných skleněných lahviček. Takto připravené želatinové kapsle jsou stabilní po dobu více než dvou let, například po dobu více než tři let a mají bezvadný vzhled, tzn. že mají dostatečnou tvrdost a uspokojivý tvar.
Analýzou provedenou za účelem zjištění obsahu 1,2-propylenglykolu v mikroemulzním předkoncentrátu a v plášti kapslí byly zjištěny 2 dny, 7 dnů, 18 dnů a 35 dnů po zapouzdření následující hodnoty:
Čas Obsah kapsle /mg/ Plášť kapsle
/mg/ /%/
2 dny 104,8 70,6 24,6
7 dnů 107,3 72,0 25,8
18 dnů 104,1 69,0 25,1
35 dnů 101,5 70,7 25,7
-6CZ 290314 B6
Z tabulky je zřejmé, že obsah 1,2-propylenglykolu v náplni kapsle a plášti kapsle zůstává přibližně konstantní v průběhu celé testovací časové periody, tzn., že se nemění složení mikroemulzního předkoncentrátu.
Příklad 3
a) Mikroemulzní předkoncentrát obsahující 1,2-propylenglykol jako hydrofilní složku a ethanol jako rozpouštědlo v hydrofilní složce pro zapouzdření v měkkých želatinových kapslích:
Složka_____________________________________________________________Množství (mg/kapsle)
1,2-propylenglykoI150,0 ethanol150,0 mono-, di- a triglyceridy z kukuřičného oleje320,0
Cremophor rRH 40(1)380,0
Cyklosporin A _________100,0______
1100,0
b) Želatinová kompozice obsahující 1,2-propylenglykol a glycerol jako změkčovadla pro zapouzdření mikroemulzního předkoncentrátu:
Složka__________________________________________________________________Obsah želatina 47,5 %
1,2-propylenglykol 10,0 % glycerol 6,0 % voda 36,5 %
100,0 %
Po zapouzdření mikroemulzního předkoncentrátu se kapsle vysuší, jako v příkladu 2 a plní do skleněných lahviček. Takto vyrobené kapsle jsou stabilní po dobu více než dvou let a mají bezvadný vzhled, tzn. že mají dostatečnou tvrdost a uspokojivý tvar.
Analýza provedená za účelem stanovení obsahu 1,2-propylenglykolu v mikroemulzním předkoncentrátu a v plášti kapslí po 18 dnech a 42 dnech poskytla následující výsledky:
Čas Obsah kapsle /mg/ Plášť kapsle
/mg/ /%/
18 dnů 156,0 61,6 15,6
42 dnů 152,4 60,8 15,4
Srovnávací příklad 2
a) Mikroemulzní předkoncentrát obsahující 1,2-propylenglykol jako hydrofilní složku pro zapouzdření do měkkých želatinových kapslí:
Složka Množství (mg/kapsle)
1,2-propylenglykol mono-, di- a triglyceridy z kukuřičného oleje Cremophor R RH 40 (1) Cyklosporin A 180,0 360,0 360,0 100,0 1000,0
b) Želatinová kompozice obsahující glycerol jako změkčovadlo pro zapouzdření mikroemulzního předkoncentrátu:
Složka želatina glycerol voda
Obsah
49,0%
11,9%
39,1 % 100,0%
Po zapouzdření mikroemulzního předkoncentrátu se kapsle vysuší jako v příkladech 2 a 3 a plní do skleněných lahviček. Takto vyrobené kapsle nejsou stabilní. Plášť kapslí je deformován, přičemž po delší době skladování se stává měkčí a lepkavější, takže tyto kapsle již nejsou vhodné pro komerční využití.
Analýza provedená za účelem stanovení obsahu 1,2-propylenglykolu v mikroemulzním předkoncentrátu a v plášti kapsle po 2 dnech, 7 dnech, 18 dnech a 56 dnech poskytla následující výsledky:
Čas Obsah kapsle /mg/ Plášť kapsle
/mg/ /%/
2 dny 128,3 42,0 9,4
7 dnů 120,5 50,7 11,8
18 dnů 106,8 59,4 13,2
56 dnů 100,2 74,2 16,3
Z tabulky je zřejmé, že obsah 1,2-propylenglykolu v náplni kapsle v průběhu času klesá v důsledku difúze 1,2-propylenglykolu do pláště kapsle. Tato změna obsahu hydrofilní složky v mikroemulzním předkoncentrátu vede k problémům souvisejícím se stabilitou mikroemulzního koncentrátu.
Příklad 4
a) Mikroemulzní předkoncentrát obsahující 1,2-propylenglykol jako hydrofilní složku a ethanol jako korozpouštědlo v hydrofilní složce pro zapouzdření do měkkých želatinových kapslí:
Složka Množství (mg/kapsle)
1,2-propylenglykol ethanol mono-, di- a triglyceridy z kukuřičného oleje Cremophor R RH 40 (1) DL-alfa-tokoferol Cyklosporin A 35,0 75,0 172,0 202,5 0,5 50,0 535,0
-8CZ 290314 B6
b) Želatinová kompozice obsahující 1,2-propylenglykol a glycerol jako změkčovadla pro zapouzdření mikroemulzního předkoncentrátu:
Složka Obsah
želatina 46,6 %
1,2-propylenglykol 12,0 %
glycerol 5,1 %
Voda 35,3 %
oxid titaničitý 1,0%
100,0%
Po zapouzdření mikroemulzního předkoncentrátu se kapsle vysuší. Po vysušení se kapsle balí do skleněných lahviček. Takto vyrobené kapsle jsou stabilní po dobu více než tří let a mají bezvadný vzhled, tzn. uspokojivou tvrdost a přijatelný tvar.
Analýza provedená za účelem stanovení obsahu 1,2-propylenglykolu v mikroemulzním předkoncentrátu a v plášti kapslí poskytuje 7 dnů, 18 dnů a 35 dnů po zapouzdření následující výsledky.
Čas Obsah kapsle /mg/ Plášť kapsle
/mg/ /%/
7 dnů 50,8 36,0 12,2
18 dnů 51,5 33,4 11,6
35 dnů 53,2 32,4 11,3
Z tabulky je zřejmé, že obsah 1,2-propylenglykolu v náplni kapsle po zapouzdření a to zejména v prvních sedmi dnech stoupá. Tento vyšší obsah propylenglykolu však nemá negativní vliv na stabilitu mikroemulzního předkoncentrátu.
Příklad 5
a) Mikroemulzní předkoncentrát obsahující 1,2-propylenglykol jako hydrofilní složku a ethanol jako korozpouštědlo v hydrofilní složce pro zapouzdření do měkkých želatinových kapslí:
Složka____________________________________________________ Množství (mg/kapsle)
1,2-propylenglykol 37,5
ethanol 75,0
Labrafil M 2125 CS 75,0
Cremophor R RH 40(1) 262,0
DL-alfa-tokoferol 0,5
/3 '-desoxy-3 '-oxo-MeBtm)'-/V al/2-cyklosporin 50,0 500,0
b) Želatinová kompozice obsahující 1,2-propylenglykol zapouzdření mikroemulzního předkoncentrátu: a glycerol jako změkčovadla pro
Složka Obsah
želatina 46,0 %
1,2-propylenglykol 10,0%
glycerol 8,5 %
voda 35,5 % 100,0%
-9CZ 290314 B6
Po zapouzdření mikroemulzního předkoncentrátu se kapsle vysuší. Po vysušení se kapsle plní do skleněných lahviček. Takto vyrobené kapsle jsou stabilní po dobu několika let a mají bezvadný vzhled.
Analýza provedená za účelem stanovení obsahu 1,2-propylenglykolu v mikroemulzním předkoncentrátu a v plášti kapsle po 2 dnech, 7 dnech, 18 dnech a 56 dnech poskytuje následující výsledky:
Čas Obsah kapsle /mg/ Plášť kapsle
/mg/ /%/
2 dny 48,5 31,6 11,1
7 dnů 49,5 28,6 10,6
18 dnů 49,4 26,6 10,4
56 dnů 49,1 26,4 10,4
Jak je z tabulky zřejmé, obsah 1,2-propylengIykolu v náplni kapslí po zapouzdření a zejména v průběhu prvních dvou dnů stoupá. Nicméně mikroemulzní předkoncentrát zůstává při smíšení s vodou stabilní.
Příklad 6
a) Mikroemulzní předkoncentrát obsahující 1,2-propylenglykol jako hydrofilní složku a ethanol jako korozpouštědlo v hydrofilní složce pro zapouzdření do měkkých želatinových kapslí:
Složka Množství (mg/kapsle)
1,2-propy lenglykol ethanol mono-, di- a triglyceridy z kukuřičného oleje Cremophor R RH 40 (1) DL-alfa-tokoferol Cyklosporin G 150,0 140,0 347,0 225,0 1,0 100,0 990,0
b) Želatinová kompozice obsahující 1,2-propylenglykol jako změkčovadlo pro zapouzdření mikroemulzního předkoncentrátu:
Složka Obsah
želatina 1,2-propylenglykol voda 47,0 % 21,0% 32,0 % 100,0%
Po zapouzdření mikroemulzního koncentrátu se kapsle vysuší. Po vysušení se kapsle plní do skleněných lahviček. Takto vyrobené kapsle jsou stabilní po dobu několika let a mají bezvadný vzhled.
Analýza provedená za účelem stanovení obsahu 1,2-propylenglykolu v mikroemulzním předkoncentrátu a v plášti kapslí po 7 dnech, 18 dnech a 35 dnech poskytuje následující výsledky:
-10CZ 290314 B6
Čas Obsah kapsle /mg/ Plášť kapsle
/mg/ /%/
7 dnů 178,0 84,4 20,2
18 dnů 171,7 91,2 21,2
35 dnů 169,1 96,4 21,9
Z tabulky je zřejmé, že obsah 1,2-propylenglykolu v náplni kapslí po zapouzdření v prvních sedmi dnech stoupá. Potom obsah 1,2-propylenglykolu v náplni kapslí zvolna klesá. Nicméně mikroemulzní předkoncentrát zůstává i potom dostatečně stabilní.

Claims (16)

1. Kapalinou plněná měkká želatinová kapsle, tvořená náplní kapsle, obsahující cyklosporin A v nosičovém prostředí, obsahujícím 1,2-propylenglykol, a želatinovým pláštěm kapsle, obsahujícím případně změkčovadla a pomocné látky, vyznačená tím, že želatinový plášť kapsle obsahuje 1,2-propylenglykol.
2. Kapalinou plněná měkká želatinová kapsle podle nároku 1,vyznačená tím, že náplň kapsle obsahuje lipofilní složku.
3. Kapalinou plněná měkká želatinová kapsle podle některého z nároků 1 a 2, vyznačená t í m, že náplň kapsle obsahuje povrchově aktivní činidlo.
4. Kapalinou plněná měkká želatinová kapsle podle některého z nároků laž 3, vyznačená t í m , že náplň kapsle je schopna při smíšení s vodou vytvořit emulzi.
5. Kapalinou plněná měkká želatinová kapsle podle některého z nároků laž 4, vyznačená t í m, že náplň kapsle má formu mikroemulzního předkoncentrátu, který obsahuje 1,2-propylenglykol jako hydrofilní složku.
6. Kapalinou plněná měkká želatinová kapsle podle některého z nároků laž 5, vyznačená tí m , že plášť kapsle obsahuje alespoň 5 hmotn. % 1,2-propylenglykolu, vztaženo na celkovou hmotnost suchého pláště kapsle.
7. Kapalinou plněná měkká želatinová kapsle podle nároku 6, vyznačená tím, že plášť kapsle obsahuje alespoň 5 až 40 hmotn. % 1,2-propylenglykolu, vztaženo na celkovou hmotnost suchého pláště kapsle.
8. Kapalinou plněná měkká želatinová kapsle podle některého z nároků laž 7, vyznačená t í m, že náplň kapsle obsahuje ethanol jako korozpouštědlo.
9. Kapalinou plněná měkká želatinová kapsle podle některého z nároků laž 8, vyznačená t í m, že plášť kapsle obsahuje nejvýše 32 hmotn. % 1,2-propylenglykolu, vztaženo na celkovou hmotnost suchého pláště kapsle.
10. Kapalinou plněná měkká želatinová kapsle podle nároku 9, vyznačená tím, že plášť kapsle obsahuje 10 až 32 hmotn. % 1,2-propylenglykolu, vztaženo na celkovou hmotnost suchého pláště kapsle.
-11 CZ 290314 B6
11. Kapalinou plněná měkká želatinová kapsle podle některého z nároků 1 ažlO, vyznačená t í m, že plášť kapsle obsahuje glycerol.
12. Kapalinou plněná měkká želatinová kapsle podle nároku 11, vyznačená tím, že hmotnostní poměr 1,2-propylenglykolu ke glycerolu v plášti kapsle je roven 1:1 až 1:0,2.
13. Kapalinou plněná měkká želatinová kapsle podle některého z nároků 1 až 12, při kterém se kapalina zapouzdřuje do želatinového pláště, vyznačený tím, že želatina, použitá k vytvoření želatinového pláště, obsahuje vedle případného obsahu změkčovadel a pomocných látek 1,2propylenglykol.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačený tím, že se chlazení želatinových pásů pro vytvoření želatinového pláště kapalinou plněné měkké želatinové kapsle provádí za použití kapalného chladivá.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačený tím, že se chlazení želatinových pásů pro vytvoření pláště kapsle provádí na bubnu chlazeném kapalným chladivém.
16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vyznačený tím, že se jako kapalné chladivo použije voda.
CZ19942360A 1993-09-28 1994-09-27 Kapalinou plněná měkká ľelatinová kapsle a způsob její výroby CZ290314B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4332931 1993-09-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ236094A3 CZ236094A3 (en) 1995-04-12
CZ290314B6 true CZ290314B6 (cs) 2002-07-17

Family

ID=6498793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942360A CZ290314B6 (cs) 1993-09-28 1994-09-27 Kapalinou plněná měkká ľelatinová kapsle a způsob její výroby

Country Status (31)

Country Link
US (4) US5985321A (cs)
EP (3) EP1033128B2 (cs)
JP (1) JP3071642B2 (cs)
KR (1) KR100200174B1 (cs)
CN (2) CN1182842C (cs)
AT (2) ATE198041T1 (cs)
AU (1) AU690571B2 (cs)
CA (3) CA2302963C (cs)
CZ (1) CZ290314B6 (cs)
DE (2) DE69426408T2 (cs)
DK (2) DK0649651T3 (cs)
ES (2) ES2308955T5 (cs)
FI (1) FI120718B (cs)
FR (1) FR2710532B1 (cs)
GB (1) GB2282586B (cs)
GR (1) GR3035179T3 (cs)
HK (1) HK1078478A1 (cs)
HU (2) HU228201B1 (cs)
IL (1) IL111067A (cs)
IT (1) IT1274931B (cs)
NO (1) NO312334B1 (cs)
NZ (1) NZ264536A (cs)
PE (1) PE31295A1 (cs)
PL (1) PL178884B1 (cs)
PT (2) PT649651E (cs)
RU (1) RU2140783C1 (cs)
SG (1) SG46531A1 (cs)
SI (2) SI0649651T1 (cs)
SK (2) SK284268B6 (cs)
TW (1) TW438609B (cs)
ZA (1) ZA947567B (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0623018T3 (da) * 1992-01-17 1996-03-04 Alfatec Pharma Gmbh Fremgangsmåde til fremstilling af bløde gelatinekapsler ved en dryppefremgangsmåde
US6204243B1 (en) 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
DE69426408T2 (de) * 1993-09-28 2001-07-12 Scherer Gmbh R P Herstellung von Weichgelatinekapseln
IL115742A (en) * 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant
GB2308545B (en) * 1994-10-26 1999-06-02 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
US7205279B2 (en) * 1995-10-25 2007-04-17 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
US5603951A (en) * 1994-11-09 1997-02-18 Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. Cyclosporin-containing soft capsule compositions
NZ280689A (en) * 1995-12-15 1997-08-22 Bernard Charles Sherma Sherman Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
JPH1071186A (ja) * 1996-08-29 1998-03-17 Shionogi & Co Ltd カプセルのバンドシール形成方法
CZ295207B6 (cs) * 1997-01-30 2005-06-15 Novartis Ag Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A
ES2215277T3 (es) * 1998-08-18 2004-10-01 Panacea Biotec Limited Composicion de ciclosporina que comprende un vehiculo hidrofilo.
CZ299800B6 (cs) * 1998-11-17 2008-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Zpusob zapouzdrování plnicí hmoty citlivé vuci smykovému namáhání do kapslí a mekká nebo tvrdá želatinová kapsle pripravitelná tímto zpusobem
IL143604A0 (en) 1998-12-30 2002-04-21 Dexcel Ltd Dispersable concentrate for the delivery of cyclosporin
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
UA72922C2 (uk) 1999-08-03 2005-05-16 Ліллі Айкос Ллк ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ З <font face="Symbol">b</font>-КАРБОЛІНОМ (ВАРІАНТИ) ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ СЕКСУАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ
JP4601100B2 (ja) * 1999-11-08 2010-12-22 三生医薬株式会社 マスティックの油液を内包した軟カプセル
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US7056530B1 (en) 2000-09-18 2006-06-06 Rpg Life Sciences Ltd. Selfemulsifiable formulation having enhanced bioabsorption and immunosuppression activities
KR100488644B1 (ko) * 2000-10-12 2005-05-11 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 티오트로퓸을 함유하는 신규 흡입용 산제
DK1333810T3 (da) * 2000-10-31 2008-02-04 Boehringer Ingelheim Pharma Orale selvemulgerende doseringsformuleringer af pyranon-protease-inhibitorer
JP4214350B2 (ja) * 2001-01-15 2009-01-28 日本電気株式会社 携帯電話のｓｉｍカード取り付け構造
US20030138483A1 (en) * 2001-05-25 2003-07-24 Sergio Petriconi Soft elastic capsules and compositions thereof
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20040013732A1 (en) * 2001-09-25 2004-01-22 Michael Farber Starch-based delivery system for creatine
PL206018B1 (pl) * 2001-10-19 2010-06-30 Isotechnika Inc Preparat farmaceutyczny, sposób jego wytwarzania, mikroemulsja i zastosowanie tego preparatu farmaceutycznego
US6752953B2 (en) * 2001-12-03 2004-06-22 Yung Shin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for manufacturing hard non-gelatin pharmaceutical capsules
KR20030062894A (ko) * 2002-01-21 2003-07-28 주식회사 보창 소프트젤라틴캡슐제조기의 성형드럼 냉각장치
US7067150B2 (en) 2002-04-16 2006-06-27 Scepter Holdings, Inc. Delivery systems for functional ingredients
JP4500679B2 (ja) * 2002-07-29 2010-07-14 アルザ・コーポレーシヨン パリペリドンを制御送達する方法および投薬形態物
US7763280B2 (en) * 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
KR100525234B1 (ko) * 2003-02-19 2005-10-28 한국유나이티드제약 주식회사 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법
US7134978B2 (en) * 2003-07-28 2006-11-14 Sagittarius Life Science Corporation Seamless BB paintball
US7247010B2 (en) * 2003-10-01 2007-07-24 Technophar Equipment & Service Limited Servo control for capsule making machine
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
EP1706700A2 (en) * 2003-11-12 2006-10-04 National Paintball Supply, Inc. Projectile, projectile core, and method of making
US20050175686A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Ramachandran Radhakrishnan Drug delivery system using a solubilized gelatin shell composition and unit dose drug delivery using a special shape soft gelatin capsule
JP2005255677A (ja) * 2004-02-12 2005-09-22 Nof Corp シクロスポリン製剤
US20080160086A1 (en) * 2004-02-19 2008-07-03 Scepter Holdings, Inc. Delivery Systems For Calcium
US20060153824A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-13 Everett Laboratories, Inc. Methods and kits for co-administration of nutritional supplements
US8673351B2 (en) 2005-03-21 2014-03-18 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Crystallization inhibitor and its use in gelatin capsules
US20060275361A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Cadbury Adams Usa Llc. Rapidly dissolving gelatin compositions and products made therefrom
EP1962839A4 (en) 2005-11-14 2010-08-25 Ariad Pharma Inc ADMINISTRATION OF A MNTOR INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH CANCER
CN1919194A (zh) * 2006-08-17 2007-02-28 刘瑜玲 西罗莫司的液体组合物
CA2677036A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Bioriginal Food & Science Corp. Soft gelatin capsule shells containing oil soluble flavoring and methods of making the same
US20090110724A1 (en) * 2007-10-31 2009-04-30 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for treatment of pain
EA018603B1 (ru) 2008-09-16 2013-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Кристаллические формы 2-тиазолил-4-хинолинилоксипроизводного, активного ингибитора hcv
US20120064143A1 (en) 2008-11-11 2012-03-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of mammalian target of rapamycin
MA33491B1 (fr) 2009-07-07 2012-08-01 Boehringer Ingelheim Int Composition pharmaceutique pour un inhibiteur de protease virale de l'hépatite c
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
GB201006012D0 (en) * 2010-04-09 2010-05-26 Ayanda As Composition
BR112013007700A2 (pt) 2010-09-30 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int formas em estado sólido de um potente inibidor de hcv
US20120107395A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-03 Viva Pharmaceutical Inc. Probiotic Soft Gel Compositions
US8621764B2 (en) 2011-03-16 2014-01-07 John PUCKETT Gelatin capsule formulation and drying system
WO2012138669A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor
EP2752202B1 (en) * 2011-09-02 2017-10-04 Fujifilm Corporation Soft capsule pharmaceutical preparation, composition for soft capsule pharmaceutical preparation, and method for producing soft capsule pharmaceutical preparation
US20130261134A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Mesylate salt forms of a potent hcv inhibitor
WO2014055618A1 (en) 2012-10-03 2014-04-10 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor: hemi-succinate of (2s)-2-tert-butoxy-2-(4-(2,3-dihydropyrano[4,3,2-de]quinolin-7-yl)-2-methylquinolin-3-yl)acetic acid)
WO2014160328A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
CN103315975B (zh) * 2013-06-05 2015-09-02 天津科技大学 一种明胶-CaCO3矿物质胶囊壳及其制备方法
ES2797374T3 (es) * 2013-07-25 2020-12-02 Neuren Pharmaceuticals Ltd Compuestos bicíclicos neuroprotectores y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos del espectro autista y trastornos del neurodesarrollo
AU2014373683B2 (en) 2013-12-31 2020-05-07 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
AU2016308568A1 (en) * 2015-08-19 2018-02-22 Vivus Llc Pharmaceutical formulations
CN112240659A (zh) * 2020-10-17 2021-01-19 温州桑盾信息科技有限公司 一种胶囊机安全防护用自动降温机构

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198391A (en) * 1973-07-20 1980-04-15 R. P. Scherer Ltd. Pharmaceutical compositions
US3870547A (en) 1974-01-24 1975-03-11 Owens Corning Fiberglass Corp Starch coated fibers for embedding in resin matrix forming materials and composites so formed
BE825842A (fr) * 1974-02-22 1975-08-21 Compositions pharmaceutiques comprenant de la digoxine
GB1508770A (en) 1974-04-01 1978-04-26 Scherer Ltd R Pharmaceutical compositions
US4067960A (en) * 1975-06-20 1978-01-10 R. P. Scherer Limited Pharmaceutical compositions containing cardiac glycoside
SE445174B (sv) * 1978-03-07 1986-06-09 Sandoz Ag Farmaceutisk komposition innehallande en cyklosporin och en berarsubstans
JPS5933018B2 (ja) * 1980-03-17 1984-08-13 森下仁丹株式会社 高融点物質のマイクロカプセル製造方法とその製造装置
DE3237814A1 (de) * 1982-10-12 1984-04-12 Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben
DE3307353C2 (de) * 1983-03-02 1985-01-31 R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach Polyethylenglykolhaltige Weichgelatinekapsel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB8305693D0 (en) * 1983-03-02 1983-04-07 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
DE3406497A1 (de) 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4609403A (en) * 1984-03-12 1986-09-02 Warner-Lambert Company Foam soft gelatin capsules and their method of manufacture
US4713246A (en) 1984-03-19 1987-12-15 Bristol-Myers Company Etoposide oral dosage form
EP0169398B1 (de) * 1984-07-24 1990-08-29 R.P. Scherer GmbH Oxytetracyclin-HC1-Weichgelatinekapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3445237C1 (de) * 1984-12-12 1986-06-05 R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach Weichgelatinekapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3529694A1 (de) 1985-08-20 1987-02-26 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung
JPS62207460A (ja) 1986-03-07 1987-09-11 株式会社三協 ゼラチンカプセルの製造装置におけるゼラチンシ−ト成型装置
DE3676491D1 (de) 1986-04-05 1991-02-07 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln mit gesteuerter wirkstofffreisetzung und verfahren zur herstellung derselben.
DE3629386A1 (de) * 1986-08-29 1988-03-03 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung
US4927638A (en) * 1986-10-08 1990-05-22 Bristol-Myers Company Etoposide solutions
US5154930A (en) * 1987-03-05 1992-10-13 The Liposome Company, Inc. Pharmacological agent-lipid solution preparation
JPS63309264A (ja) 1987-06-10 1988-12-16 Kamata Seisakusho:Kk ソフトカプセル製造機
US4817367A (en) * 1987-08-10 1989-04-04 Sankyo Co., Ltd. Apparatus for manufacturing gelatin capsule and method therefor
GB8721455D0 (en) 1987-09-11 1987-10-21 Lilly Industries Ltd Capsules
HU205010B (en) * 1987-09-15 1992-03-30 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity
AU609242B2 (en) * 1988-01-29 1991-04-26 Novartis Ag Cyclosporin compositions
US5376381A (en) * 1988-02-25 1994-12-27 The Liposome Company, Inc. Integrity protected gelatin
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
GB2222770B (en) * 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US4935293A (en) 1988-10-25 1990-06-19 Unifi, Inc. Continuous multi-filament polyester substrate readily adherable to a vinyl sheet
US4935243A (en) * 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
US5532002A (en) * 1989-08-17 1996-07-02 Cortecs Limited Gelatin pharmaceutical formulations
CA2063791C (en) * 1989-08-17 2000-12-19 Michael John Story Hard gelatine capsule containing fat-soluble nutrients.
US5178877A (en) * 1991-01-04 1993-01-12 Abbott Laboratories Encapsulated renin inhibitor composition
US6262022B1 (en) * 1992-06-25 2001-07-17 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US5224294A (en) * 1991-07-25 1993-07-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Hydroponic growth system
US5200191A (en) * 1991-09-11 1993-04-06 Banner Gelatin Products Corp. Softgel manufacturing process
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
DE4201178C2 (de) * 1992-01-17 1995-12-07 Alfatec Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von Weichgelatinekapseln nach einem Tropfverfahren
DE69324523T2 (de) * 1992-06-12 1999-09-09 Kao Corp Badezusatzzusammensetzung enthaltend oberflächenaktive Mittel enthaltende nahtlose Kapsel und Verfahren zur Herrstellung der Kapsel
US5626872A (en) * 1992-06-16 1997-05-06 Roemmers S.A.I.C.F. Pharmaceutical soft capsules containing lysine clonixinate and a process for their preparation
CZ278863B6 (en) 1992-09-07 1994-07-13 Galena Medicinal preparations with n-methylated cyclic undecapeptides
US5376293A (en) * 1992-09-14 1994-12-27 State Of South Dakota As Represented By The Department Of Transportation Deicer
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
JPH06157916A (ja) 1992-11-30 1994-06-07 Warner Lambert Kk カプセル硬皮膜組成物
US5376688A (en) * 1992-12-18 1994-12-27 R. P. Scherer Corporation Enhanced solubility pharmaceutical solutions
US5431916A (en) * 1993-04-29 1995-07-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical compositions and process of manufacture thereof
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
CN1077800C (zh) 1993-07-01 2002-01-16 韩美药品工业株式会社 环孢菌素软胶囊组合物
US5505961A (en) * 1993-08-05 1996-04-09 R. P. Scherer Corporation Gelatin capsules containing a highly concentrated acetaminophen solution
US6204243B1 (en) * 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
DE69426408T2 (de) * 1993-09-28 2001-07-12 Scherer Gmbh R P Herstellung von Weichgelatinekapseln
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
US5641512A (en) * 1995-03-29 1997-06-24 The Procter & Gamble Company Soft gelatin capsule compositions
US5614217A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 R.P. Scherer Corporation Capsule shell formulation to produce brittle capsules
NZ280689A (en) * 1995-12-15 1997-08-22 Bernard Charles Sherma Sherman Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol
US5958876A (en) 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
NZ333657A (en) * 1996-07-30 2000-05-26 Novartis Ag A pharmaceutical composition comprising cyclosporin A and 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin
US5798333A (en) * 1996-09-17 1998-08-25 Sherman; Bernard C. Water-soluble concentrates containing cyclosporins
FR2755368B1 (fr) * 1996-11-04 1999-03-19 Oreal Composition rincable pour le soin de la peau

Also Published As

Publication number Publication date
EP1029538A3 (en) 2003-10-15
NZ264536A (en) 1996-09-25
GB9419353D0 (en) 1994-11-09
SK284268B6 (sk) 2004-12-01
HUT70417A (en) 1995-10-30
EP1033128A3 (en) 2001-02-28
PT649651E (pt) 2001-03-30
ZA947567B (en) 1996-06-28
FI944452A0 (fi) 1994-09-26
CA2132933C (en) 2000-07-18
SK285204B6 (sk) 2006-08-03
CA2332631C (en) 2002-11-19
DE69426408D1 (de) 2001-01-18
EP1033128B2 (en) 2011-11-23
RU94034106A (ru) 1996-11-10
US20030206930A1 (en) 2003-11-06
SK115794A3 (en) 1995-05-10
SI0649651T1 (en) 2001-02-28
PL178884B1 (pl) 2000-06-30
AU7423794A (en) 1995-04-13
EP0649651B1 (en) 2000-12-13
GB2282586B (en) 1998-04-22
PE31295A1 (es) 1995-10-16
HU0105382D0 (en) 2002-02-28
FI120718B (fi) 2010-02-15
NO312334B1 (no) 2002-04-29
ES2308955T5 (es) 2012-04-03
TW438609B (en) 2001-06-07
US7078054B2 (en) 2006-07-18
FR2710532A1 (fr) 1995-04-07
US5985321A (en) 1999-11-16
EP1033128B1 (en) 2008-06-18
EP0649651A1 (en) 1995-04-26
IL111067A (en) 1999-12-31
IT1274931B (it) 1997-07-29
SI1033128T2 (sl) 2012-02-29
JP3071642B2 (ja) 2000-07-31
IL111067A0 (en) 1994-12-29
PT1033128E (pt) 2008-08-08
NO943563L (no) 1995-03-29
FI944452A (fi) 1995-03-29
DK1033128T4 (da) 2012-03-19
GR3035179T3 (en) 2001-04-30
CN1182842C (zh) 2005-01-05
CN100473377C (zh) 2009-04-01
ES2152281T3 (es) 2001-02-01
RU2140783C1 (ru) 1999-11-10
HU228201B1 (en) 2013-01-28
DE69426408T2 (de) 2001-07-12
KR100200174B1 (ko) 1999-06-15
US6555132B1 (en) 2003-04-29
CA2302963C (en) 2001-10-23
CZ236094A3 (en) 1995-04-12
PL305188A1 (en) 1995-04-03
SI1033128T1 (sl) 2009-02-28
DK1033128T3 (da) 2008-10-20
ITRM940613A1 (it) 1996-03-26
JPH07149625A (ja) 1995-06-13
DE69435104D1 (de) 2008-07-31
HK1078478A1 (en) 2006-03-17
CA2302963A1 (en) 1995-03-29
HU9402772D0 (en) 1994-12-28
FR2710532B1 (fr) 1997-06-20
US6589536B1 (en) 2003-07-08
SG46531A1 (en) 1998-02-20
DK0649651T3 (da) 2001-02-26
EP1029538A2 (en) 2000-08-23
AU690571B2 (en) 1998-04-30
EP1033128A2 (en) 2000-09-06
CN1108930A (zh) 1995-09-27
CN1636554A (zh) 2005-07-13
ATE198041T1 (de) 2000-12-15
CA2132933A1 (en) 1995-03-29
NO943563D0 (no) 1994-09-26
KR950007820A (ko) 1995-04-15
HU221681B1 (hu) 2002-12-28
GB2282586A (en) 1995-04-12
ITRM940613A0 (it) 1994-09-26
ATE398448T1 (de) 2008-07-15
CA2332631A1 (en) 1995-03-29
ES2308955T3 (es) 2008-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290314B6 (cs) Kapalinou plněná měkká ľelatinová kapsle a způsob její výroby
CA2145242C (en) Oral pharmaceutical preparation
KR930008955B1 (ko) 비타민류, 식이요법용 보충물등을 함유하는 연질젤용 에탄올 충전제제
NL193267C (nl) Farmaceutisch preparaat in de vorm van een gelatinecapsule met een vulling die ranitidine-hydrochloride bevat.
US5958876A (en) Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
PL188986B1 (pl) Preparaty zawierające cyklosporynę w postaci miękkich kapsułek oraz sposób ich wytwarzania
CA2240705C (en) Cyclosporin-containing soft capsule preparations
US5175002A (en) Amantadine hydrochloride syspension with enhanced dissolution characteristics for use in soft gelatin capsules
US5275821A (en) Amantadine hydrochloride suspension with enhanced dissolution characteristics for use in soft gelatin capsules
AU741923B2 (en) Pharmaceutical compositions
NO324355B1 (no) Vaeskefylt mykgelatinkapsel
NO324852B1 (no) Mykgelatinkapsler og deres fremstilling

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140927