HU221681B1 - Folyadékkal töltött lágyzselatin-kapszulák és eljárás azok előállítására - Google Patents
Folyadékkal töltött lágyzselatin-kapszulák és eljárás azok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU221681B1 HU221681B1 HU9402772A HU9402772A HU221681B1 HU 221681 B1 HU221681 B1 HU 221681B1 HU 9402772 A HU9402772 A HU 9402772A HU 9402772 A HU9402772 A HU 9402772A HU 221681 B1 HU221681 B1 HU 221681B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- capsule
- soft gelatin
- propylene glycol
- component
- gelatin capsule
- Prior art date
Links
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 17
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 194
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 171
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 92
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 92
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 59
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 59
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 59
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 40
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims description 32
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 17
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 15
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 13
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 12
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical group CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 11
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002826 coolant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 8
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 241000229143 Hippophae Species 0.000 description 5
- 235000003145 Hippophae rhamnoides Nutrition 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 4
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- -1 centrifugation Chemical compound 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000000110 cooling liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)
Abstract
A találmány tárgya folyadékkal töltött lágyzselatin-kapszula, amelyhordozóközegben gyógyászati hatóanyagot tartal- maz, ahol akapszulázás során a kapszulahéj migrálásra képes komponensként akapszulatöltetben is jelen lévő, a hatóanyag számára oldószerkéntszolgáló 1,2-propilénglikolt tartalmaz. Ugyancsak a találmány tárgyaeljárás az ilyen kapszulák előállítására. ŕ
Description
A találmány tárgya folyadékkal töltött lágyzselatinkapszula, amely hordozóközegben gyógyászati hatóanyagot tartalmaz, ahol a kapszulázás során a kapszulahéj migrálásra képes komponensként a kapszulatöltetben is jelen lévő, a hatóanyag számára oldószerként szolgáló 5 1,2-propilénglikolt tartalmaz. Ugyancsak a találmány tárgya eljárás az ilyen kapszulák előállítására.
Vannak olyan, farmakológiai szempontból aktív anyagok, amelyeket biogyógyászati és/vagy fizikai-kémiai tulajdonságaik miatt nehéz nagyipari eljárásokkal 10 elfogadható készítményekké formálni, de jól alkalmazhatók cseppfolyós alakban, például valamilyen összetett, több komponensből álló hordozóközeggel együtt kiszerelve. A hordozóközegben nagyon eredményesen lehet alkalmazni olyan vegyületeket, mint az 1,2-propi- 15 lénglikol, valamint a dimetil-izoszorbid. A hordozóközeget össze lehet állítani olyan módon, hogy a gyomorban emulziót képezzen, és ezáltal a farmakológiai szempontból aktív anyag felszívódását megkönnyítse.
Vannak olyan esetek, amikor a hordozóközeget igen 20 nagy körültekintéssel kell elkészíteni - még kisebb összetételbeli eltérések sem engedhetők meg -, mert ellenkező esetben a rendszer egyensúlya visszafordíthatatlanul felborul, és a kedvező tulajdonságok megváltoznak. így például módosulhatnak a kapszulába töltött 25 anyag oldhatósági tulajdonságai, és a hatóanyag kicsapódik. A kicsapódási folyamat visszafordíthatatlan is lehet, és így a hatóanyag a kezelt beteg szervezetébe a szükségesnél kisebb dózisban jut be. A kapszulába töltött anyag emulgeálódási tulajdonságai is megváltozhat- 30 nak, és ennek következtében a kapszulák bevétele után a gyomorban emulzió nem tud létrejönni, vagyis a farmakológiai szempontból aktív anyag nem képes megfelelő mértékben és reprodukálható módon felszívódni.
Ha ilyen cseppfolyós készítményeket lágyzselatin- 35 kapszulákban szerelünk ki, nagyon kényelmes módszer kínálkozik az említett, farmakológiai szempontból aktív hatóanyagok adagolására. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említenünk, hogy a kereskedelmi szempontból elfogadható, folyadékkal töltött lágyzselatin- 40 kapszulák gyártása sok nehézséggel jár, amelyek korlátozzák ennek a megoldásnak az alkalmazhatóságát.
A gyártás során a kapszulahéjat például nedves zselatinszalagokból alakítják ki, majd az így elkészült nedves kapszulákat megszárítják. Ebben az eljárási fázisban 45 vagy még ezt követően azt tapasztaltuk, hogy a kapszulába töltött anyag komponensei bevándorolhatnak a kapszulahéjba, illetve fordítva is lejátszódhat ez a migrációs folyamat. így megváltozik a kapszulába töltött anyag összetétele, legalábbis a kapszulatöltet és a kap- 50 szulahéj határfelülete közelében levő határrétegben, és ennek eredményeként a kapszulába töltött anyag jó tulajdonságai hátrányosan változnak.
Az elmúlt években vízben alig oldódó hatóanyagokhoz hordozóközegként kifejlesztettek olyan mikro- 55 emulzió-előkoncentrátumokat, amelyek biológiailag lényegesen jobban hasznosíthatók. Ilyen mikroemulzióelőkoncentrátumokat ismertetnek ciklosporin hatóanyaghoz például a 3 930 928 számú német közrebocsátási iratnak megfelelő, 2 222 770 számú nagy-britan- 60 niai közrebocsátási iratban. A mikroemulzió-előkoncentrátumok hidrofil fázisból, lipofil fázisból, valamint felületaktív anyagból állnak. Hidrofil fázisként kifejezetten megemlítik és a példák szerinti eljárásokban alkalmazzák a propilénglikolt, pontosabban az 1,2-propilénglikolt. A 2 222 770 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban a mikroemulziő-elökoncentrátumok egyik alkalmazási formájaként a keményzselatin kapszulákon kívül megemlítik a lágyzselatin-kapszulákat is, egyéb parenterálisan vagy helyileg alkalmazható kiszerelési formák mellett (13. oldal, 16-25. sorok). Azt tapasztaltuk, hogy ha a lágyzselatin-kapszulákban levő mikroemulzió-koncentrátumok hidrofil fázisként 1,2propilénglikolt tartalmaznak, az 1,2-propilénglikol hajlamos arra, hogy a kapszulatöltetből a kapszulahéjba vándoroljon. így nemcsak a kapszulahéj meglágyulása, hanem a mikroemulzió-előkoncentrátum tönkremenetele is bekövetkezik, minthogy kivonódik belőle a hidrofil komponens.
Tekintettel arra, hogy a 1,2-propilénglikol - jó hidrofil oldószer, kívánatos lenne ennek az oldószernek az alkalmazása a kapszulatöltetek elkészítéséhez is. Igaz, könnyen lehet gyártani olyan kapszulákat, amelyek héja lágyítószerként például glicerint vagy szorbitot tartalmaz, de ezek a lágyzselatin-kapszulák nem stabilak, minthogy az idő múlásával propilénglikol vándorol a. kapszulatöltetből a kapszulahéjba, amely igy meggyengül, sőt deformálódik, mert a kapszulának csökken a térfogata, és a kapszula belsejében csökken a nyomás annak következtében, hogy a kapszulatöltetből az oldószer egy része az oldószertokba vándorol.
Tapasztalataink szerint például az 1,2-propilénglikol migrációját meg lehet akadályozni, ha ezt a vegyüld tét beletesszük a zselatinszalag anyagába, aminek természetesen az lesz a következménye, hogy az elkészült kapszulahéj is tartalmaz 1,2-propilénglikolt. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említenünk, hogy nehézségekkel találtuk szemben magunkat, amikor ipari méretekben próbáltunk 1,2-propilénglikolt tartalmazó lágyzselatin-kapszulákat gyártani.
A 121 321 számú európai szabadalmi leírásban olyan lágyzselatin-kapszulákat ismertetnek, amelyek cseppfolyós polietilénglikolban oldva vagy szuszpendálva tartalmaznak legalább egy, farmakológiai szempontból aktív anyagot. Magában a zselatinhéjban zselatin, zselatinlágyító és - ridegedésgátló adalékként olyan elegy van, amely szorbitot és legalább egy szorbitánt tartalmaz. Amennyiben szükséges, több hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholokat adagolnak a kapszulátok anyagához, hogy megakadályozzák a kapszulák törékennyé válását. A leírásban megemlítik, hogy ez a cél elérhető olyan, több hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholok adagolásával, mint a glicerin, a szorbit és a propilénglikol. Ebben a szabadalmi leírásban az is olvasható, hogy magában a kapszulatöltetben is lehetnek ilyen, több hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholok; tételesen ismét a glicerint, a szorbitot és a propilénglikolt sorolják fel. Ezzel kapcsolatban azonban fel kell hívnunk a figyelmet arra, hogy a példákban egyértelműen csak a glicerin alkalmazása szerepel úgy a kapszulatöltetet,
HU 221 681 Bl mint a kapszulatokot illetően. Ez annak tudható be, hogy kudarcot vallottak azzal a próbálkozással, hogy a glicerint propilénglikollal helyettesítsék. Annak ellenére, hogy a propilénglikol alapjában véve megfelelő lágyítószer zselatinhoz, ha ipari méretekben az úgynevezett Rotary Die Process (forgószerszámos eljárás) alkalmazásával állítanak elő ilyen lágyzselatin-kapszulákat, a hűtődobokra öntött zselatinszalagokat csak nehezen lehet a hűtődoboktól elválasztani, és a kapszulázást végző formázóhengerekre juttatni. Ennek az az oka, hogy a lágyítóként propilénglikolt tartalmazó zselatinszalagok sokkal ragadósabbak, mint a lágyítóként glicerint vagy szorbitot tartalmazók. Ezzel magyarázható, hogy gyakorlati alkalmazásra még nem kerültek eddig olyan lágyzselatin-kapszulák, amelyek tokja zselatint és propilénglikol lágyítót tartalmaz.
A 257 386 számú európai szabadalmi leírásban olyan zselatinkapszulákat ismertetnek, amelyeknek töltete legalább 5 tömeg%-ban etanolt és legalább 20 tömegében egy vagy több, 6-18 szénatomos karbonsavval képzett parciális gliceridet tartalmazó oldószerelegyből áll. A leírásban említést tesznek arról, hogy a kapszulatok lágyitószerként glicerint, propilénglikolt, szorbitot és szorbitánokat tartalmazhat, konkrétan azonban csak a glicerin, a szorbit és a szobitánok alkalmazását ismertetik a kapszulahéjjal kapcsolatban, minthogy - amint erről már szó esett - a propilénglikol nemkívánatos módon ragadóssá teszi az anyagot.
Tekintettel arra, hogy a Rotary Die Process szerinti zselatinkapszula-gyártás során nehézségeket okoz, ha a kapszulatok anyaga propilénglikolt tartalmaz, igény volt olyan eljárás kidolgozására, amelynek alkalmazása esetén még abban az esetben is lehetséges a forgószerszámos módszerrel zselatinkapszulát előállítani, ha a kapszulahéj anyaga tapadást okozó komponenst, például 1,2-propilénglikolt tartalmaz.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy amennyiben a hűtődobot hűtőfolyadékkal hűtjük, a korábban megfigyelt, nehézségeket okozó tapadást meg lehet szüntetni vagy legalábbis olyan mértékben lehet csökkenteni, hogy ipari méretekben is megvalósítható a tapadást elősegítő komponenst tartalmazó lágyzselatin-kapszulák gyártása.
A találmány tehát lehetőséget biztosít olyan lágyzselatin-kapszulák előállítására, amelyeknek héjában zselatin, lágyítók és - amennyiben kívánatos vagy szükséges - további segédanyagok vannak, a kapszulák töltete pedig oldószer és segédanyagok mellett egy vagy több, farmakológiai szempontból aktív anyagot tartalmaz, azzal a megjegyzéssel, hogy a kapszulatöltetben az oldószer vagy legalábbis annak egy része vándorolni (migrálni) képes komponens, de a kapszulák ennek ellenére stabilak.
A találmány szerinti eljárás alkalmazása esetén még a 121 321 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett, töltetükben cseppfolyós polietilénglikolt, héjukban pedig 1,2-propilénglikolt tartalmazó lágyzselatinkapszulák gyártása is lehetségessé válik.
A találmány tárgyát képezik azok a folyadékkal töltött lágyzselatin-kapszulák is, amelyek azzal jellemezhetők, hogy héjuk 1,2-propilénglikolt tartalmaz, migrálni képes komponensként, amely jelen van a kapszulák töltetében is.
A találmány vonatkozik olyan eljárásra is, amelynek értelmében folyadékelegyek zselatinba kapszulázásával állítunk elő olyan lágyzselatin-kapszulákat, amelyekben az elegy egyik komponense hajlamos a zselatinba vándorolni. Ezt az eljárást az jellemzi, hogy a kapszulázási eljáráshoz felhasznált zselatinkompozíció is tartalmazza a migrálni képes 1,2-propilénglikolt.
A találmány vonatkozik olyan eljárásra is, amellyel olyan módon lehet előállítani héjukban zselatint, valamint tapadást eredményező komponenst tartalmazó lágyzselatin-kapszulákat, hogy a kapszulahéjak gyártásakor a zselatinszalagokat hűtőfolyadékkal hűtjük le. Célszerű, de nem feltétlenül szükséges, hogy a tapadást elidéző komponens vándorlásra képes legyen.
A vándorolni képes tipikus komponensek közé tartoznak azok a nem illékony, farmakológiai szempontból elfogadható oldószerek, amelyek a zselatinnal képesek elegyedni vagy szilárd oldatot képezni. Szó esett már arról, hogy ilyen oldószerként említik a 121 321 számú európai szabadalmi leírásban a glicerint. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyeznünk, hogy a glicerin nem különösebben jó oldószer, és alkalmazása általában nem idéz elő tapadást. A glicerin jelenléte természetesen, nincs kizárva a találmány szerinti megoldások esetén sem, amint erről a továbbiakban még szó lesz.
A tipikus migráló oldószerek közé tartoznak a tetrahidrofuril-alkohol éterei, például a glikoforol; a dietilénglikol-monoetil-éter, például a transzkutol, az 1,3dimetil-2-imidazolidinon, a dimetil-izoszorbid, a polietilénglikol (például a 200 és 600 közötti molekulatömegű polietilénglikolok) és különösen a propilénglikol vagy a többi, hasonló migrációs képességű oldószer. A kapszulák tokjában levő, migrálásra képes komponens koncentrációját úgy célszerű beállítani, hogy a kapszulahéj és a kapszulatöltet között közvetlenül a kapszulázás után megközelítőleg stabil koncentrációegyensúly alakuljon ki. Az egyensúlyi állapot fennállása alatt a migrálásra képes komponens a kapszulátokból a kapszulatöltetbe vándorolhat - ennélfogva a kapszulatöltetben nő, a zselatinhéjban pedig csökken a koncentrációja -, ugyanakkor ennek a komponensnek a migrációja a kapszulahéjba a kapszulatöltetből sokkal kisebb mértékű.
A találmány egyik megvalósítási változata szerint a töltetben levő hordozóanyag legalább részben 1,2-propilénglikol, de nem túlnyomórészt polietilénglikol. A találmány tárgyát képezik ennek megfelelően olyan lágyzselatin-kapszulák is, amelyeknek héja zselatint, lágyítóanyagokat és - amennyiben kívánatos vagy szükséges - további segédanyagokat foglal magában, töltetük pedig olyan oldószert tartalmaz, amely legalább részben 1,2-propilénglikol, de nem túlnyomórészt polietilénglikol, és az jellemző rájuk, hogy héjukban 1,2-propilénglikol is van.
A leírásban - az Európai Gyógyszerkönyvvel és a francia szabvánnyal ellentétben - a zselatin szót nemcsak a nem módosított, hanem a módosított - például a szukcinált - zselatinok megjelölésére is használjuk.
HU 221 681 Bl
A farmakológiai szempontból aktív anyagok tipikus példái közé tartoznak a vízben nehezen oldódó anyagok, amelyek vízoldhatósága 1 tömeg/térfogat%-nál kisebb. Ilyen anyagok a ciklosporinok és a makrolidok is. A ciklosporinok a ciklusos poli-N-metilezett undekapeptidek egy szerkezetileg elkülönülő csoportját alkotják, és ennek a csoportnak minden vegyülete rendelkezik általában kisebb vagy nagyobb mértékben immunválaszt gátló, gyulladást csökkentő, vírusellenes és/vagy parazitaellenes aktivitással. Az elsőként azonosított ciklosporin az A-ciklosporin vagy ciklosporin volt, amely gombák anyagcsereterméke. Szerkezete a Merck Indexben [11. kiadás, Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok (1989)] látható a 2759. sorszám alatt. Számos más ciklosporin is ismeretes, amint ez a 2 222 770 számú nagy-britanniai közrebocsátási irat példáiból is kitűnik. Ezek közé tartoznak például a természetes ciklosporinok - így az A-ciklosporin és a Gciklosporin valamint a szintetikus ciklosporinok, így a P’-dezoxi-S’-oxo-MeBmtP-rValp-ciklosporin és az [0-(2-hidroxi-etil)-(D)Ser]8-ciklosporin.
A leírásban eddig említett, farmakológiai szempontból aktív anyagok bármelyikét lehet alkalmazni a találmány szerinti kapszulákban, így a példákban ismertetésre kerülő módon.
A hordozóközeg a vándorolni képes komponensek mellett a legkülönbözőbb komponenseket tartalmazhatja, amint erről még szó esik majd. Tartalmazhat például olyan komponenst, amely bizonyos mértékig illékony azon a hőmérsékleten, amelyen a kapszulák készülnek vagy tárolva vannak. Ilyen komponens lehet az etanol, amelynek egy része átjut a kapszulahéj falán, amíg be nem áll az egyensúly.
A találmánynak különösen olyan lágyzselatinkapszulák gyártásánál van nagy jelentősége, amelyeknek töltete vízzel összekeverve emulziót képez, mint például a WO 94/5312 nemzetközi bejelentési számú PCT-bejelentésben ismertetettek A kapszulatöltet lehet tehát mikroemulzió-előkoncentrátum, amely 1,2propilénglikolt tartalmaz hidrofil komponensként. Ilyen kapszulatölteteket ismertetnek a 2 222 770 számú és a 2 257 359 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratokban.
A hordozóközeg egyéb komponensként tartalmazhat például valamilyen hidrofil vagy lipofil komponenst, felületaktív anyagokat és kotenzideket egymással összekeverve, homogén elegy formájában.
A kapszulatöltet - például tengericsira-olaj formájában - tartalmazhatja 12-20 szénatomos zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeinek elegyét. Előnyös, ha olyan, kevés telített zsírsavat tartalmazó mono-, di- és triglicerideket használunk fel, amelyeket a glicerin ipari méretekben végzett átészterezésekor keletkező anyagokból a szakterületen ismert elválasztási műveletekkel - például a glicerin kimosásával és kifagyasztásával végrehajtott, elválasztási technikákkal, így centrifugálással kiegészített tisztítással - lehet előállítani, a telített zsírsavtartalom eltávolítása miatt megnövelt telítetlen zsírsavtartalommal. A telített zsírsavkomponens teljes mennyisége a zsírsavak összmennyiségére vonatkoztatva rendszerint 15 - például 10 vagy 5 tömeg%
- alatt van. A telített zsírsavtartalom csökkenését a monogliceridfrakcióban az elválasztási művelet után lehet látni. Alkalmas elválasztási módszert ismertet a
WO 93/09211 számú PCT-bejelentés.
Tekintettel arra, hogy a kapszulatöltetből a kapszulahéjba csökken a nemkívánatos migráció mértéke, a kapszulahéjhoz felhasználandó, vándorlásra képes komponens mennyisége attól függ, hogy milyen a migráló anyag megfelelő kezdeti és végső koncentrációja a kapszulatöltetben. Így a migráló komponens mennyiségét meg lehet úgy állapítani, hogy annak koncentrációja a kapszulahéjban a szárítást követően 2-40, például 5-40 tömeg% legyen. Ezt úgy lehet elérni, hogy 1-35 tömeg% mennyiségű, migrálásra képes oldószert adunk a zselatinkompozícióhoz. A zselatinkompozícióban kezdetben víz is van, amely azonban a következő szárítási művelet során eltávozik.
A migrálásra képes komponens és a zselatin tömegaránya általában (1:1)-(1:4).
Előnyös, ha a vándorlásra képes komponens mennyisége a megszárított kapszulatokban 10 és 32 tömeg% között van. Ez a mennyiség úgy biztosítható, hogy a vizes zselatinkompozícióhoz 4-30 tömeg% migráló komponenst adunk. Különösen jó eredményeket lehet elérni hidrofil komponensként, 1,2-propilénglikolt tartalmazó» mikroemulzió-előkoncentrátumokkal, ha a vizes zselatinkompozícióhoz 8-25 tömeg% mennyiségű, migrálásra képes komponenst adagolunk.
Egy másik meglepő előny is származik a találmány·, szerinti eljárás alkalmazásából: ha ugyanis a kapszula* héjban lágyítóként valamilyen migráló komponenst például 1,2-propilénglikolt - alkalmazunk, csökken a zselatin feloldásához és megolvasztásához szükséges' víz mennyisége. A nagyon viszkózus vagy szirupszerű glicerinnel és a szilárd szorbittal ellentétben a migráló komponens - például az 1,2-propilénglikol - alacsony viszkozitású folyadék lehet. Ha a zselatinhéjak gyártásához felhasznált zselatinoldatban csökken a víztartalom, annak megvan az a nagy előnye, hogy a nedves kapszulák szárítása folyamán kisebb mennyiségű víz jut be a kapszulatöltetbe a szárítás előtt nedves héjból, így vízben csak kis mértékben oldódó gyógyszereknél meg lehet akadályozni sok esetben azt, hogy a hatóanyag a kapszulatöltetben kikristályosodva kicsapódjék. Ráadásul az igy előállított kapszulák stabilabbak is, mert a víz lassan diffundál be a kapszulatöltetbe a kapszulátokból.
A kapszulatok tartalmazhat még természetes lágyítóként a migrálásra képes komponensen felül bizonyos mennyiségű glicerint, továbbá olyan, szokásosan felhasznált adalékokat, mint amilyenek a színezékek, a színezőpigmentek, az ízanyagok, a cukor, az oligoszacharidok és a poliszacharidok. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyeznünk, hogy előnyös, ha a kapszulahéj nedves állapotban - vagyis a kapszulázáskor - elegendő mennyiségű migráló komponenst tartalmaz ahhoz, hogy a migráló komponensnek a kapszulatöltetből a kapszulahéjba való vándorlását mérsékelni lehessen, sőt akár meg is lehessen akadályozni. Az egyensúlyi
HU 221 681 BI koncentrációt elsősorban az határozza meg, hogy milyen a kapszulatöltetben a migrálásra képes komponens - például a propilénglikol - koncentrációja, de függhet a koncentrációérték attól is, hogy a kapszulatöltetben és a kapszulahéjban milyen lipofil komponensek, 5 felületaktív anyagok, kotenzidek, valamint egyéb komponensek vannak jelen, és milyen mindezeknek a komponenseknek a koncentrációja. Néhány egyszerű és ilyen esetekben szokásosan végrehajtott előzetes vizsgálattal meg lehet határozni, hogy egy adott összetételű 10 kapszulatöltethez milyen optimális mennyiségű, migrálásra képes komponensnek kell lennie a vizes zselatinkompozícióban.
Abban az esetben, ha a kapszulatokban a migráló komponenssel kombinálva további lágyítószerként gli- 15 cerint is alkalmazunk, a glicerinnek a nedves kapszulahéj tömegére vonatkoztatott mennyisége 18%, előnyösen 12% alatt lehet. A migráló komponens és a glicerin tömegaránya általában (1:1)-(1:0,2).
A találmány szerinti eljárást lényegében ugyan- 20 olyan módon valósítjuk meg, ahogy a forgószerszámos eljárást szokás, amelyet részletesebben többek között Lachmann és munkatársai ismertetnek [The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. kiadás, 404-419. oldal]. A 139. ábrából, valamint ennek az ábrának a 414. 25 oldalon található ismertetéséből (jobb oldali oszlop, utolsó bekezdés) nyilvánvalóan kitűnik, hogy a zselatinszalagot levegővel szárított, forgó dob felett vezetik át.
A hideg levegő hőmérsékletére a 13,3-14,4 °C tartományt adják meg, de az ebbe a tartományba eső hőmér- 30 sékletű levegő nem tudja megfelelően lehűteni a zselatint.
A mellékletként csatolt 1. ábrán a betűk jelentése a következő:
- A: hűtőberendezés a hűtőközeghez; 35
- B: a hűtőközeg hetáplált árama;
- C: zselatin;
- D: elosztókamra;
- E: hűtődob;
- F: zselatinszalag; 40
- G: a hűtődob forgásirányának jelzése;
- H: a zselatinszalag levétele; és
- I: a használt hűtőközeg visszaáramoltatásának jelzése.
A megvalósítás része a lágyzselatinkapszula-héjak 45 formázásakor a zselatinszalagok hűtésére szolgáló hűtődob is, amely megfelelő szerkezettel rendelkezik ahhoz, hogy a felületét hűtőfolyadék - például víz - segítségével hűteni lehessen. A hűtődob kapcsolatban lehet a lágyzselatin-kapszulákat gyártó géppel. 50
A hűtődobot - amint ez a mellékelt vázlatos ábrán látható - hűtőfolyadék, különösen előnyös esetben víz hűti, amelyet olyan sebességgel áramoltatunk, hogy nagy hőmennyiség gyors eltávolításával biztosítsuk a zselatinszalagok mielőbbi alapos lehűlését. 55
A zselatinszalagok megfelelő hőmérséklete 65 °C körül van, amikor a hűtődobbal érintkeznek. A szalagokat hatásosabban és egyenletesebben lehet lehűteni a találmány szerinti hűtődobbal, mint léghűtéses hűtődobokkal. 60
A hűtődobhoz kevésbé tapadnak a zselatinszalagok, amelyeket könnyen el lehet választani a hűtődobtól, mihelyt mintegy 20 °C-ra lehűltek. így a zselatinszalagok kihűlése nemcsak gyorsabban, hanem egyenletesebben is megy végbe. Előnyös, ha a hűtővíz hőmérséklete
15- 20 °C, az 1,2-propilénglikolt nem tartalmazó zselatinszalagoké pedig 20-22 °C. Ha a zselatinszalagok tömeg%-ban tartalmaznak migráló komponenst, például 1,2-propilénglikolt (a később ismertetésre kerülő
1. és 3. példának megfelelően), a zselatinszalagok előnyös hőmérséklete 18-20 °C, míg 21 tömeg% ilyen komponenst tartalmazó szalagok esetén (2. példa) az előnyös hőmérséklet még alacsonyabb, például
16- 18°C.
A hűtőközeg hőmérsékletét hőfokszabályozóval pontosan lehet szabályozni, például hűtőtermosztátban.
A hűtőközeg - például víz - térfogatsebessége akkor megfelelő, ha körülbelül 300 1/h és körülbelül 5001/h között van. A térfogatsebesség áramlásmérő műszerrel jól szabályozható. A térfogatsebességet természetesen lehet csökkenteni vagy növelni, például abban az esetben, ha különösen vastag vagy vékony a zselatinszalag, illetve csökken vagy nő a hűtődob forgási sebessége. Egy mintegy 50 cm átmérőjű hűtődob forgási sebessége általában körülbelül 0,5 fordulat/min.
A hűtőközeget - például a vizet - egykörösen vagy, előnyösen kétkörösen - amint ez a mellékelt ábrán is? látható - lehet átszivattyúzni a hűtődobon. Abban az : | esetben, ha felső és alsó áramra választjuk szét a hűtő- ? 1 közeget, a zselatinszalagot különösen hatásosan és» « j egyenletesen tudjuk hűteni. |
A hűtődobot olyan fémből vagy fémötvözetből J például alumíniumból vagy acélból - lehet elkészíteni; » amely jól vezeti a hőt. j.
Az eddig hivatkozott szakirodalmi helyek által nyil- r I vánosságra hozott ismereteket a találmány leírását ki- f egészítő referenciaanyagnak tekintjük. ·
A következő adatokat közöljük a példákban szere- ;
peltetett egyes segédanyagokra vonatkozóan:
- a Labrafil M 2125 CS kereskedelmi néven ismert és forgalomba hozott átészterezett etoxilezett növényolaj, amelyet tengericsíra-olajból állítanak elő; savszáma körülbelül 2 mg KOG/g-nál kisebb, elszappanosítási száma 155-175 mg KOH/g, HLB-értéke 3 és 4 között van, jódszáma pedig 90-110 g J2/100 g;
- a Cremophor RH 40 kereskedelmi névvel forgalmazott termék polietilénglikolból és hidrogénezett ricinusolajból áll; elszappanosítási száma körülbelül
60 mg KOH/g, savszáma kisebb körülbelül 1 mg ,
KOH/g értéknél, Fischer szerinti víztartalma kisebb, mint körülbelül 2 m%, törésmutatója (n§) mintegy 1,453-1,457 és HLB-értéke körülbelül 14-16; és
- a segédanyagokra vonatkozóan további adatokat a szakirodalomból, például H. Fiedler könyvéből [Lexikon dér Hilfsstoffe, 3. kiadás, 2. kötet, 707. oldal], valamint a gyártók által készített tájékoztatókból lehet szerezni. t.
í=
A következő példák a találmány szerinti lágyzselatin-kapszulák, valamint az azok előállítására szolgáló, r találmány szerinti eljárás további ismertetését célozzák.
HU 221 681 Bl
1. példa
Oldószerként és hígítószerként 12 mol% 1,2-propilénglikolt tartalmazó foszfolipidoldat 500 mg-ját olyan zselatinkompozícióval kapszulázzuk, amelynek összetétele a következő :
| A komponens megnevezése | A komponens mennyisége, mol% |
| Zselatin | 47,5 |
| 1,2-Propilénglikol | 10,0 |
| Glicerin | 6,0 |
| Víz | 36,5 |
| összesen: | 100,0 |
Kapszulázás és szárítás után a kapszulákat üvegpalackokba csomagoljuk. Az így előállított és tárolt kapszuláknak jó az alakjuk, és néhány évig tárolhatók.
1. összehasonlító példa
Oldószerként és hígítószerként 12 mol% 1,2-propilénglikolt tartalmazó foszfolipidoldat 500 mg-ját olyan zselatinkompozícióval kapszulázzuk, amelynek összetétele a következő:
| A komponens | A komponens |
| megnevezése | mennyisége, mol% |
| Zselatin | 49,0 |
| Glicerin | Π.9 |
| Víz | 39,1 |
| Összesen: | 100,0 |
| A komponens | A komponens |
| megnevezése | mennyisége, mol% |
| Zselatin | 47,5 |
| 1,2-Propilénglikol | 21,0 |
| Víz | 31,5 |
| összesen: | 100,0 |
A mikroemulzió-előkoncentrátum kapszulázása után a kapszulákat megszárítjuk. A megszárított kapszulákat olyan üvegpalackokba töltjük, amelyekbe nem hatolhat be nedvesség. Az így elkészített és tárolt lágyzselatin-kapszulák több mint két évig, például több mint három évig stabilak, megjelenésükre nézve kifogástalanok maradnak, azaz a kapszulák keménysége és alakja megfelelő.
A kapszulázás után 2,7,18 és 35 nap elteltével a következő 1,2-propi lénglikol -mennyiségeket méljük a mik20 roemulzió-előkoncentrátumban és a kapszulatokban:
| A kapszulázás után eltelt idő, nap | A kapszulában levő 1,2-propi- lénglikol mennyisége, mg | A kapszulahéjban levő 1,2-propilénglikol mennyisége | |
| mg | mol% | ||
| 2 | 104,8 | 70,6 | 24,6 |
| 7 | 107,3 | 72,0 | 25,8 |
| 18 | 104,1 | 69,0 | 25,1 |
| 35 | 101,5 | 70,7 | 25,7 |
Kapszulázás és szárítás után a kapszulatokok olyan mértékben deformálódnak, hogy kereskedelmi célra al- 35 kalmatlanok.
2. példa
a) Lágyzselatin-kapszulákba töltésre alkalmas, hidrofil komponensként 1,2-propilénglikolt tartalmazó 40 mikroemulzió-előkoncentrátum:
| A komponens megnevezése | A komponens mennyisége, mg/kapszula |
| 1,2-Propilénglikol | 100,0 |
| Tengericsíra-olajból származó mono-, di- és triglicerídek | 160,0 |
| CremophorR RH 40 (1) | 190,0 |
| A-ciklosporin | 50,0 |
| Összesen: | 500,0 |
(1) A CremophorR RH 40 a BASF cég (Ludwigshafen, Németország) védjegye és terméke, amely poli(oxi- 55 etilén)-nel glikollá átalakított hidrogénezett ricinusolaj.
b) Lágyítószerként 1,2-propilénglikolt tartalmazó zselatinkompozíció mikroemulzió-előkoncentrátum kapszulázásához: 60
A kapszulában, valamint a kapszulatokban megközelítőleg változatlan marad az 1,2-propilénglikol mennyisége az egész vizsgált időszakban, azaz a mikroemulzió-előkoncentrátum összetétele nem változik.
3. példa
a) Lágyzselatin-kapszulákba töltésre alkalmas, hidrofil komponensként 1,2-propilénglikolt és a hidrofil komponensben társoldószerként etanolt tartalmazó mikroemulzió-előkoncentrátum :
| A komponens megnevezése | A komponens mennyisége, mg/kapszula |
| 1,2-Propilénglikol | 150,0 |
| Etanol | 150,0 |
| Tengericsíra-olajból származó mono-, di- és triglicerídek | 320,0 |
| CremophorR RH 40 (1) | 380,0 |
| A-ciklosporin | 100,0 |
| összesen: | 1100,0 |
b) Lágyítószerként 1,2-propilénglikolt és glicerint tartalmazó zselatinkompozíció mikroemulzió-előkoncentrátum kapszulázásához:
HU 221 681 Bl
| A komponens megnevezése | A komponens mennyisége, mol% |
| Zselatin | 47,5 |
| 1,2-Propilénglikol | 10,0 |
| Glicerin | 6,0 |
| Víz | 36,5 |
| Összesen: | 100,0 |
A mikroemulzió-előkoncentrátum kapszulázása után a 2. példának megfelelően a kapszulákat megszárítjuk és üvegpalackokba töltjük. Az igy elkészített és tárolt kapszulák több mint két évig stabilak, megjelenésükre nézve kifogástalanok maradnak, azaz a kapszulák ke- 15 ménysége és alakja megfelel a követelményeknek.
A kapszulázás után 18 és 42 nap elteltével a következő 1,2-propilénglikol-mennyiségeket mérjük a mikroemulzió-előkoncentrátumban és a kapszulatokban:
| A kapszulázás után eltelt idő, nap | A kapszulában levő 1,2-propi- lénglikol mennyisége, mg | A kapszulahéjban levő 1,2-propilénglikol mennyisége | |
| mg | mol% | ||
| 18 | 156,0 | 61,6 | 15,6 |
| 42 | 152,4 | 60,8 | 15,4 |
2. összehasonlító példa
a) Lágyzselatin-kapszulákba töltésre alkalmas, hidrofil komponensként 1,2-propilénglikolt tartalmazó mikroemulzió-előkoncentrátum:
| A komponens megnevezése | A komponens mennyisége, mg/kapszula |
| 1,2-Propilénglikol | 180,0 |
| Tengericsíra-olajból származó mono-, di- és trigliceridek | 360,0 |
| Cremophoi* RH 40 (1) | 360,0 |
| A-ciklosporin | 100,0 |
| Összesen: | 1000,0 |
b) Lágyítószerként glicerint tartalmazó zselatinkompozíció mikroemulzió-előkoncentrátum kapszulázásához:
| A komponens | A komponens |
| megnevezése | mennyisége, mol% |
| Zselatin | 49,0 |
| Glicerin | 11,9 |
| Víz | 39,1 |
| Összesen: | 100,0 |
A mikroemulzió-előkoncentrátum kapszulázása után a kapszulákat a 2. és a 3. példával összhangban 60 megszárítjuk és üvegpalackokba csomagoljuk. Az így elkészített és tárolt kapszulák nem stabilak. A kapszulahéjak deformáltak és a tárolási idő növekedésével egyre lágyabbá és ragadósabbá válnak, vagyis ez a megoldás ipari gyártás céljára nem alkalmas.
A kapszulázás után 2,7,18 és 56 nap elteltével a következő 1,2-propilénglikol-mennyiségeket mérjük a mikroemulzió-előkoncentrátumban és a kapszulahéjban:
| A kapszulázás után eltelt idő, nap | A kapszulában levő 1,2-propi- lénglikol mennyisége, mg | A kapszulahéjban levő 1,2-propilénglikol mennyisége | |
| mg | mol% | ||
| 2 | 128,3 | 42,0 | 9,4 |
| 7 | 120,5 | 50,7 | 11,8 |
| 18 | 106,8 | 59,4 | 13,2 |
| 56 | 100,2 | 74,2 | 16,3 |
A kapszulában levő 1,2-propilénglikol mennyisége az idő múlásával csökken, minthogy 1,2-propilénglikol diffundál a kapszulahéjba. A hidrofil komponens mennyiségének csökkenése stabilitási problémákat okoz a mikroemulzió-koncentrátumban.
4. példa
a) Lágyzselatin-kapszulákba töltésre alkalmas, hidrofil komponensként 1,2-propilénglikolt és a hidrofil komponensben társoldószerként etanolt tartalmazó mikroemulzió-előkoncentrátum:
| A komponens megnevezése | A komponens mennyisége, mg/kapszula |
| 1,2-Propilénglikol | 35,0 |
| Etanol | 75,0 |
| Tengericsíra-olajból származó mono-, di- és trigliceridek | 172,0 |
| CremophorR RH 40 (1) | 202,5 |
| DL-alfa-tokoferol | 0,5 |
| A-ciklosporin | 50,0 |
| összesen: | 535,0 |
b) Lágyítószerként 1,2-propilénglikolt és glicerint tartalmazó zselatinkompozíció mikroemulzió-előkoncentrátum kapszulázásához:
| A komponens megnevezése | A komponens mennyisége, mol% |
| Zselatin | 46,6 |
| 1,2-Propilénglikol | 12,0 |
| Glicerin | 5,1 |
| Víz | 35,3 |
| Titán-dioxid | 1,0 |
| Összesen: | 100,0 |
HU 221 681 BI
A mikroemulzió-előkoncentrátum kapszulázása után a kapszulákat megszárítjuk, majd üvegpalackokba csomagoljuk. Az így elkészített és tárolt kapszulák több évig stabilak maradnak és megjelenésüket illetően kifogástalanok.
A kapszulázás után 2, 7, 18 és 56 nap elteltével a következő 1,2-propilénglikol-mennyiségeket mérjük a mikroemulzió-előkoncentrátumban és a kapszulatokban:
A mikroemulzió-előkoncentrátum kapszulázása után a kapszulákat megszánjuk, majd üvegpalackokba csomagoljuk. Az így elkészített és tárolt kapszulák több mint három évig stabilak, megjelenésükre nézve kifogástalanok maradnak, azaz a kapszulák keménysége és alakja megfelel a követelményeknek.
A kapszulázás után 7,18 és 35 nap elteltével a következő 1,2-propilénglikol-mennyiségeket mérjük a mikroemulzió-előkoncentrátumban és a kapszulatokban:
| A kapszulázás után eltelt idő, nap | A kapszulában levő 1,2-propi- lénglikol mennyisége, mg | A kapszulahéjban levő 1,2-propi lénglikol mennyisége | |
| mg | mol% | ||
| 7 | 50,8 | 36,0 | 12,2 |
| 18 | 51,5 | 33,4 | 11,6 |
| 35 | 53,2 | 32,4 | 11,3 |
A kapszulázást követően - különösen az első 7 napban - nő a kapszulatöltet 1,2-propilénglikol-tartalma. Ezzel kapcsolatban megjegyezzük, hogy a nagyobb 1,2propilénglikol-tartalomnak nincs semmiféle negatív hatása a mikroemulzió-előkoncentrátum stabilitására.
5. példa
a) Lágyzselatin-kapszulákban töltésre alkalmas, hidrofil komponensként 1,2-propilénglikolt és a hidrofil komponensben társoldószerként etanolt tartalmazó mikroemulzió-előkoncentrátum:
| A komponens megnevezése | A komponens mennyisége, mg/kapszula |
| 1,2-Propilénglikol | 37,5 |
| Etanol | 75,0 |
| Labrafil M 2125 CS | 75,0 |
| Cremophor* RH 40 (1) | 262,0 |
| DL-alfa-Tokoferol | 0,5 |
| [3’-Dezoxi-3’-oxo-MeBmt]‘-[Val]2- ciklosporin | 50,0 |
| Összesen: | 500,0 |
b) Lágyítószerként 1,2-propilénglikolt és glicerint tartalmazó zselatinkompozíció mikroemulzió-előkoncentrátum kapszulázásához:
| A komponens megnevezése | A komponens mennyisége, mol% |
| Zselatin | 46,0 |
| 1,2-Propilénglikol | 10,0 |
| Glicerin | 8,5 |
| Víz | 35,5 |
| Összesen: | 100,0 |
| A kapszulázás után eltelt idő, nap | A kapszulában levő 1,2-propi- lénglikol mennyisége, mg | A kapszulahéjban levő 1,2-propilénglikol mennyisége | |
| mg | mol% | ||
| 2 | 48,5 | 31,6 | 11,1 |
| 7 | 49,5 | 28,6 | 10,6 |
| 18 | 49,4 | 26,6 | 10,4 |
| 56 | 49,1 | 26,4 | 10,4 |
A kapszulázást követően - különösen az első 2 napban - nő a kapszulatöltet 1,2-propilénglikol-tartalma.
Ezzel kapcsolatban azonban megjegyezzük, hogy a mikroemulzió-előkoncentrátum vízzel összekeverve i ; stabil marad.
6. példa í
a) Lágyzselatin-kapszulákba töltésre alkalmas, hid- . irofil komponensként 1,2-propilénglikolt és a hidrofil ; i komponensben társoldószerként etanolt tartalmazód « | mikroemulzió-előkoncentrátum: j
| A komponens megnevezése | A komponens mennyisége, mg/kapszula |
| 1,2-Propilénglikol | 150,0 |
| Etanol | 140,0 |
| Tengericsíra-olajból származó mono-, di- és trigliceridek | 374,0 |
| Cremophot* RH 40 (1) | 225,0 |
| DL-alfa-Tokoferol | 1,0 |
| G-ciklosporin | 100,0 |
| Összesen: | 990,0 |
b) Lágyítószerként 1,2-propilénglikolt tartalmazó zselatinkompozíció mikroemulzió-előkoncentrátum kapszulázásához:
| A komponens | A komponens |
| megnevezése | mennyisége, mol% |
| Zselatin | 47,0 |
| 1,2-Propilénglikol | 21,0 |
| Víz | 32,0 |
| Összesen: | 100,0 |
HU 221 681 Bl
A mikroemulzió-előkoncentrátum kapszulázása után a kapszulákat megszárítjuk, majd üvegpalackokba csomagoljuk. Az így elkészített és tárolt kapszulák több évig stabilak maradnak és megjelenésüket tekintve kifogástalanok.
A kapszulázás után 7,18 és 35 nap elteltével a következő 1,2-propilénglikol-mennyiségeket mérjük a mikroemulzió-előkoncentrátumban és a kapszulatokban:
| A kapszulázás után eltelt idő, nap | A kapszulában levő 1,2-propi- lénglikol mennyisége, mg | A kapszulahéjban levő 1,2-propilénglikol mennyisége | |
| mg | mol% | ||
| 7 | 178,0 | 84,4 | 20,2 |
| 18 | 171,7 | 91,2 | 21,2 |
| 35 | 169,1 | 96,4 | 21,9 |
A kapszulázást követően az első 7 napban nő az 1,2-propilénglikol mennyisége a kapszulatöltetben, majd kismértékben csökken. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyeznünk, hogy a mikroemulzió-előkoncentrátum elég stabil marad.
Claims (26)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Folyadékkal töltött lágyzselatin-kapszula, amely hordozóközegben gyógyászati hatóanyagot tartalmaz, ahol a kapszulázás során a kapszulahéj migrálásra képes komponensként a kapszulatöltetben is jelen lévő, a hatóanyag számára oldószerként szolgáló 1,2-propilénglikolt tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a kapszulahéj zselatint, lágyítószert, és adott esetben további segédanyagokat tartalmaz, ahol az oldószer legalább részben 1,2-propilénglikol.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti lágyzselatinkapszula, ahol a kapszulatöltet valamilyen lipofil komponenst tartalmaz.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a kapszulatöltet valamilyen felületaktív anyagot tartalmaz.
- 5. Az 1-4. igénypont bármelyike szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a kapszulatöltet képes vízzel elegyítve emulziót képezni.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a kapszulatöltet olyan mikroemulziós előkoncentrátum, amely hidrofil és migrálásra képes komponensként tartalmazza az 1,2-propilénglikolt.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a kapszulahéj legalább 5 tömeg% migrálásra képes komponenst tartalmaz.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a kapszulahéj 5-40 tömeg% migrálásra képes komponenst tartalmaz.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a kapszulatöltet társoldószerként etanolt tartalmaz.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a kapszulahéj legfeljebb 32 tömeg% migrálásra képes komponenst tartalmaz.
- 11. A 10. igénypont szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a kapszulahéj 10-32 tömeg% migrálásra képes komponenst tartalmaz.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a kapszulahéj glicerint is tartalmaz.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti lágyzselatin-kapszula, amely olyan farmakológiailag aktív hatóanyagot tartalmaz, amelynek vízben való oldhatósága 1 tömeg/térfogat%-nál kisebb.
- 14. A 13. igénypont szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a farmakológiailag aktív hatóanyag egy ciklosporin.
- 15. A 14. igénypont szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a farmakológiailag aktív hatóanyag A-ciklosporin vagy G-ciklosporin.
- 16. A 12. igénypont szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a migrálásra képes komponens és a glicerin tömegaránya 1:1-1:0,2 közötti.
- 17. A-ciklosporint tartalmazó lágyzselatinkapszulakészítmény, amely 1,2-propilénglikolt tartalmaz, és ahol a kapszulahéj a kapszulázás során 1,2-propilénglikolt tartalmaz.
- 18. A 17. igénypont szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a kapszulázás során a kapszulahéj további segédé anyagként glicerint tartalmaz.
- 19. A 16. vagy a 17. igénypont szerinti lágyzselatin-kapszula, ahol a ciklosporinkészítmény mikroemulziós előkoncentrátum.
- 20. Eljárás folyadéktöltésű lágyzselatin-kapszula előállítására valamely folyadékelegy zselatinba kapszulázásával, ahol az elegy egyik komponense képes zselatinba migrálni, azzal jellemezve, hogy a kapszulázás során az elegy kapszulázására olyan zselatinkészítményt és folyadéktöltetet alkalmazunk, amely glicerintől eltérő migrálásra képes komponensként 1,2-propilénglikolt tartalmaz.
- 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, ahol a folyadékelegy mikroemulziós előkoncentrátum, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként A-ciklosporint alkalmazunk.
- 22. Eljárás folyadéktöltésű lágyzselatin-kapszula gyártására, ahol a kapszulahéj zselatint és tapadást okozó komponenst tartalmaz, és ahol a zselatint szalag formájában alkalmazzuk, azzal jellemezve, hogy a zselatinszalagot folyékony hűtőközeggel hűtjük a kapszulahéj kialakításakor.
- 23. A 22. igénypont szerinti eljárás olyan lágyzselatin-kapszula gyártására, ahol a kapszulahéj zselatint, lágyítószert, és adott esetben további segédanyagokat tartalmaz, és ahol a kapszulatöltetben levő oldószer legalább részben 1,2-propilénglikol, de nem döntően polietilénglikol, és ahol a kapszulahéj 1,2-propilénglikolt tartalmaz, melynek során dobot alkalmazunk a zselatin9HU 221 681 Bl szalagok vezetésére és hűtésére, azzal jellemezve, hogy a dob folyékony hűtőanyagot tartalmaz.
- 24. A 22. vagy a 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti kapszulákat állítunk elő.
- 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklosporin A-t tartalmazó kapszulákat állítunk elő.
- 28. A 21-27. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hűtőfolyadékként vizet alkal5 mázunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4332931 | 1993-09-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402772D0 HU9402772D0 (en) | 1994-12-28 |
| HUT70417A HUT70417A (en) | 1995-10-30 |
| HU221681B1 true HU221681B1 (hu) | 2002-12-28 |
Family
ID=6498793
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402772A HU221681B1 (hu) | 1993-09-28 | 1994-09-27 | Folyadékkal töltött lágyzselatin-kapszulák és eljárás azok előállítására |
| HU0105382A HU228201B1 (en) | 1993-09-28 | 1994-09-27 | Soft gelatin capsules and process for producing them |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0105382A HU228201B1 (en) | 1993-09-28 | 1994-09-27 | Soft gelatin capsules and process for producing them |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5985321A (hu) |
| EP (3) | EP0649651B1 (hu) |
| JP (1) | JP3071642B2 (hu) |
| KR (1) | KR100200174B1 (hu) |
| CN (2) | CN1182842C (hu) |
| AT (2) | ATE198041T1 (hu) |
| AU (1) | AU690571B2 (hu) |
| CA (3) | CA2302963C (hu) |
| CZ (1) | CZ290314B6 (hu) |
| DE (2) | DE69435104D1 (hu) |
| DK (2) | DK1033128T4 (hu) |
| ES (2) | ES2152281T3 (hu) |
| FI (1) | FI120718B (hu) |
| FR (1) | FR2710532B1 (hu) |
| GB (1) | GB2282586B (hu) |
| GR (1) | GR3035179T3 (hu) |
| HK (1) | HK1078478A1 (hu) |
| HU (2) | HU221681B1 (hu) |
| IL (1) | IL111067A (hu) |
| IT (1) | IT1274931B (hu) |
| NO (1) | NO312334B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ264536A (hu) |
| PE (1) | PE31295A1 (hu) |
| PL (1) | PL178884B1 (hu) |
| PT (2) | PT1033128E (hu) |
| RU (1) | RU2140783C1 (hu) |
| SG (1) | SG46531A1 (hu) |
| SI (2) | SI0649651T1 (hu) |
| SK (2) | SK284268B6 (hu) |
| TW (1) | TW438609B (hu) |
| ZA (1) | ZA947567B (hu) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2083846T3 (es) * | 1992-01-17 | 1996-04-16 | Alfatec Pharma Gmbh | Procedimiento para fabricar capsulas de gelatina blanda por un procedimiento de goteo. |
| US6204243B1 (en) | 1993-09-01 | 2001-03-20 | Novatis Ag | Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis |
| DK1033128T4 (da) * | 1993-09-28 | 2012-03-19 | Scherer Gmbh R P | Blød gelatinekapselfremstilling |
| IL115742A (en) * | 1994-10-26 | 2000-06-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant |
| US7205279B2 (en) * | 1995-10-25 | 2007-04-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| GB2308545B (en) * | 1994-10-26 | 1999-06-02 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
| US5603951A (en) * | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| NZ280689A (en) * | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| JPH1071186A (ja) * | 1996-08-29 | 1998-03-17 | Shionogi & Co Ltd | カプセルのバンドシール形成方法 |
| ES2229473T3 (es) | 1997-01-30 | 2005-04-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a. |
| PT982035E (pt) * | 1998-08-18 | 2004-08-31 | Panacea Biotec Ltd | Composicao de ciclosporina compreendendo um veiculo hidrofilo |
| ATE274895T1 (de) * | 1998-11-17 | 2004-09-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von flüssigkeitsgefüllten kapseln |
| NZ512599A (en) | 1998-12-30 | 2003-10-31 | Dexcel Ltd | Formulation for cyclosporin administration featuring a hydrophilic solvent and a surfactant with a HLB of less than 5 |
| US20030104048A1 (en) * | 1999-02-26 | 2003-06-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials |
| ES2435816T3 (es) * | 1999-08-03 | 2013-12-23 | Icos Corporation | Formulación farmacéutica que comprende una Beta-carbolina y su uso para el tratamiento de la disfunción sexual |
| JP4601100B2 (ja) * | 1999-11-08 | 2010-12-22 | 三生医薬株式会社 | マスティックの油液を内包した軟カプセル |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| AU2001225459B2 (en) * | 2000-09-18 | 2005-12-22 | Rpg Life Sciences Limited | Selfemulsifiable formulation having enhanced bioabsorption and immunosuppression activities |
| EP1292281B1 (de) * | 2000-10-12 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Neue tiotropium-haltige inhalationspulver |
| ATE381922T1 (de) * | 2000-10-31 | 2008-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Perorale, selbst-emulgierende darreichungsformen von pyranon-proteaseinhibitoren |
| JP4214350B2 (ja) * | 2001-01-15 | 2009-01-28 | 日本電気株式会社 | 携帯電話のｓｉｍカード取り付け構造 |
| US20030138483A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-07-24 | Sergio Petriconi | Soft elastic capsules and compositions thereof |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20040052852A1 (en) * | 2001-09-25 | 2004-03-18 | Michael Farber | Carbohydrate-based delivery system for creatine and other bioactive ingredients |
| JP2005506990A (ja) * | 2001-10-19 | 2005-03-10 | アイソテクニカ インコーポレーテッド | 新規のシクロスポリン類似体のマイクロエマルションプレコンセントレート |
| US6752953B2 (en) * | 2001-12-03 | 2004-06-22 | Yung Shin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for manufacturing hard non-gelatin pharmaceutical capsules |
| KR20030062894A (ko) * | 2002-01-21 | 2003-07-28 | 주식회사 보창 | 소프트젤라틴캡슐제조기의 성형드럼 냉각장치 |
| US7067150B2 (en) | 2002-04-16 | 2006-06-27 | Scepter Holdings, Inc. | Delivery systems for functional ingredients |
| KR100699516B1 (ko) * | 2002-07-29 | 2007-03-26 | 알자 코포레이션 | 팔리페리돈의 조절 전달을 위한 방법 및 복용 형태 |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| KR100525234B1 (ko) * | 2003-02-19 | 2005-10-28 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법 |
| US7134978B2 (en) * | 2003-07-28 | 2006-11-14 | Sagittarius Life Science Corporation | Seamless BB paintball |
| US7247010B2 (en) * | 2003-10-01 | 2007-07-24 | Technophar Equipment & Service Limited | Servo control for capsule making machine |
| FR2861992B1 (fr) * | 2003-11-10 | 2007-07-20 | Sanofi Synthelabo | Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide. |
| CA2546004C (en) | 2003-11-12 | 2010-09-14 | National Paintball Supply, Inc. | Projectile, projectile core, and method of making |
| US20050175686A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Ramachandran Radhakrishnan | Drug delivery system using a solubilized gelatin shell composition and unit dose drug delivery using a special shape soft gelatin capsule |
| JP2005255677A (ja) * | 2004-02-12 | 2005-09-22 | Nof Corp | シクロスポリン製剤 |
| US20080160086A1 (en) * | 2004-02-19 | 2008-07-03 | Scepter Holdings, Inc. | Delivery Systems For Calcium |
| US20060153824A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Everett Laboratories, Inc. | Methods and kits for co-administration of nutritional supplements |
| HUE029192T2 (hu) | 2005-03-21 | 2017-02-28 | Teva Czech Ind S R O | Kristályosodásgátló és alkalmazása zselatinkapszulában |
| US20060275361A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Cadbury Adams Usa Llc. | Rapidly dissolving gelatin compositions and products made therefrom |
| EA015922B1 (ru) | 2005-11-14 | 2011-12-30 | Ариад Фармасьютикалз, Инк. | ВВЕДЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛЬЮ |
| CN1919194A (zh) * | 2006-08-17 | 2007-02-28 | 刘瑜玲 | 西罗莫司的液体组合物 |
| WO2008106787A1 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Bioriginal Food & Science Corporation | Soft gelatin capsule shells containing oil soluble flavoring and methods of making the same |
| US20090110724A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-04-30 | Everett Laboratories, Inc. | Compositions and methods for treatment of pain |
| EP2687526A1 (en) | 2008-09-16 | 2014-01-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent HCV inhibitor |
| PT2365802T (pt) | 2008-11-11 | 2017-11-14 | Univ Texas | Microcápsulas de rapamicina e utilização para o tratamento de cancro |
| ME01718B (me) | 2009-07-07 | 2014-09-20 | Boehringer Ingelheim Int | Farmaceutska kompozicija za inhibitor proteaze virusnog Hepatitis C |
| US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| US8530497B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor |
| GB201006012D0 (en) * | 2010-04-09 | 2010-05-26 | Ayanda As | Composition |
| WO2012044520A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Solid state forms of a potent hcv inhibitor |
| US20120107395A1 (en) * | 2010-11-01 | 2012-05-03 | Viva Pharmaceutical Inc. | Probiotic Soft Gel Compositions |
| US8621764B2 (en) | 2011-03-16 | 2014-01-07 | John PUCKETT | Gelatin capsule formulation and drying system |
| WO2012138669A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-11 | Gilead Sciences, Inc. | Solid state forms of hiv inhibitor |
| JP2013063970A (ja) * | 2011-09-02 | 2013-04-11 | Fujifilm Corp | ソフトカプセル製剤、ソフトカプセル製剤用組成物、及びソフトカプセル製剤の製造方法 |
| US20130261134A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Mesylate salt forms of a potent hcv inhibitor |
| WO2014055618A1 (en) | 2012-10-03 | 2014-04-10 | Gilead Sciences, Inc. | Solid state forms of hiv inhibitor: hemi-succinate of (2s)-2-tert-butoxy-2-(4-(2,3-dihydropyrano[4,3,2-de]quinolin-7-yl)-2-methylquinolin-3-yl)acetic acid) |
| WO2014160328A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
| CN103315975B (zh) * | 2013-06-05 | 2015-09-02 | 天津科技大学 | 一种明胶-CaCO3矿物质胶囊壳及其制备方法 |
| RS60679B1 (sr) * | 2013-07-25 | 2020-09-30 | Neuren Pharmaceuticals Ltd | Neurozaštitna biciklična jedinjenja i postupci za njihovu upotrebu u lečenju poremećaja iz spektra autizma i neurorazvojnih poremećaja |
| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
| EP3089737B1 (en) | 2013-12-31 | 2021-11-03 | Rapamycin Holdings, LLC | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
| KR102706357B1 (ko) * | 2015-08-19 | 2024-09-11 | 비버스 인크. | 제약 제제 |
| CN112240659A (zh) * | 2020-10-17 | 2021-01-19 | 温州桑盾信息科技有限公司 | 一种胶囊机安全防护用自动降温机构 |
Family Cites Families (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4198391A (en) * | 1973-07-20 | 1980-04-15 | R. P. Scherer Ltd. | Pharmaceutical compositions |
| US3870547A (en) | 1974-01-24 | 1975-03-11 | Owens Corning Fiberglass Corp | Starch coated fibers for embedding in resin matrix forming materials and composites so formed |
| AT366576B (de) * | 1974-02-22 | 1982-04-26 | Wellcome Found | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten |
| GB1508770A (en) | 1974-04-01 | 1978-04-26 | Scherer Ltd R | Pharmaceutical compositions |
| US4067960A (en) * | 1975-06-20 | 1978-01-10 | R. P. Scherer Limited | Pharmaceutical compositions containing cardiac glycoside |
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| JPS5933018B2 (ja) * | 1980-03-17 | 1984-08-13 | 森下仁丹株式会社 | 高融点物質のマイクロカプセル製造方法とその製造装置 |
| DE3237814A1 (de) * | 1982-10-12 | 1984-04-12 | Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. | Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben |
| DE3307353C2 (de) | 1983-03-02 | 1985-01-31 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Polyethylenglykolhaltige Weichgelatinekapsel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB8305693D0 (en) * | 1983-03-02 | 1983-04-07 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| DE3406497A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-09-05 | Mueller Bernhard Willi Werner | Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4609403A (en) * | 1984-03-12 | 1986-09-02 | Warner-Lambert Company | Foam soft gelatin capsules and their method of manufacture |
| US4713246A (en) | 1984-03-19 | 1987-12-15 | Bristol-Myers Company | Etoposide oral dosage form |
| DE3579384D1 (de) * | 1984-07-24 | 1990-10-04 | Scherer Gmbh R P | Oxytetracyclin-hc1-weichgelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung. |
| DE3445237C1 (de) * | 1984-12-12 | 1986-06-05 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Weichgelatinekapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3529694A1 (de) | 1985-08-20 | 1987-02-26 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS62207460A (ja) | 1986-03-07 | 1987-09-11 | 株式会社三協 | ゼラチンカプセルの製造装置におけるゼラチンシ−ト成型装置 |
| ATE59552T1 (de) | 1986-04-05 | 1991-01-15 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln mit gesteuerter wirkstofffreisetzung und verfahren zur herstellung derselben. |
| DE3629386A1 (de) * | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4927638A (en) * | 1986-10-08 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Etoposide solutions |
| US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| JPS63309264A (ja) | 1987-06-10 | 1988-12-16 | Kamata Seisakusho:Kk | ソフトカプセル製造機 |
| US4817367A (en) * | 1987-08-10 | 1989-04-04 | Sankyo Co., Ltd. | Apparatus for manufacturing gelatin capsule and method therefor |
| GB8721455D0 (en) | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Lilly Industries Ltd | Capsules |
| HU205010B (en) * | 1987-09-15 | 1992-03-30 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity |
| ES2033086T3 (es) * | 1988-01-29 | 1993-03-01 | Sankyo Company Limited | Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica. |
| US5376381A (en) * | 1988-02-25 | 1994-12-27 | The Liposome Company, Inc. | Integrity protected gelatin |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US4935293A (en) | 1988-10-25 | 1990-06-19 | Unifi, Inc. | Continuous multi-filament polyester substrate readily adherable to a vinyl sheet |
| US4935243A (en) * | 1988-12-19 | 1990-06-19 | Pharmacaps, Inc. | Chewable, edible soft gelatin capsule |
| US5532002A (en) * | 1989-08-17 | 1996-07-02 | Cortecs Limited | Gelatin pharmaceutical formulations |
| DK0487575T3 (da) * | 1989-08-17 | 1994-11-28 | Cortecs Ltd | Farmaceutiske formuleringer |
| US5178877A (en) * | 1991-01-04 | 1993-01-12 | Abbott Laboratories | Encapsulated renin inhibitor composition |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6262022B1 (en) * | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| US5224294A (en) * | 1991-07-25 | 1993-07-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Hydroponic growth system |
| US5200191A (en) * | 1991-09-11 | 1993-04-06 | Banner Gelatin Products Corp. | Softgel manufacturing process |
| US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| DE4201178C2 (de) * | 1992-01-17 | 1995-12-07 | Alfatec Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Weichgelatinekapseln nach einem Tropfverfahren |
| DE69324523T2 (de) * | 1992-06-12 | 1999-09-09 | Kao Corp. | Badezusatzzusammensetzung enthaltend oberflächenaktive Mittel enthaltende nahtlose Kapsel und Verfahren zur Herrstellung der Kapsel |
| US5626872A (en) * | 1992-06-16 | 1997-05-06 | Roemmers S.A.I.C.F. | Pharmaceutical soft capsules containing lysine clonixinate and a process for their preparation |
| SK278290B6 (en) | 1992-09-07 | 1996-08-07 | Milan Stuchlik | Medicaments with n-methylated cyclic undecapeptides |
| US5376293A (en) * | 1992-09-14 | 1994-12-27 | State Of South Dakota As Represented By The Department Of Transportation | Deicer |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| JPH06157916A (ja) | 1992-11-30 | 1994-06-07 | Warner Lambert Kk | カプセル硬皮膜組成物 |
| US5376688A (en) * | 1992-12-18 | 1994-12-27 | R. P. Scherer Corporation | Enhanced solubility pharmaceutical solutions |
| US5431916A (en) * | 1993-04-29 | 1995-07-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions and process of manufacture thereof |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| CN1077800C (zh) | 1993-07-01 | 2002-01-16 | 韩美药品工业株式会社 | 环孢菌素软胶囊组合物 |
| US5505961A (en) * | 1993-08-05 | 1996-04-09 | R. P. Scherer Corporation | Gelatin capsules containing a highly concentrated acetaminophen solution |
| US6204243B1 (en) * | 1993-09-01 | 2001-03-20 | Novatis Ag | Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis |
| IL110752A (en) * | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
| DK1033128T4 (da) * | 1993-09-28 | 2012-03-19 | Scherer Gmbh R P | Blød gelatinekapselfremstilling |
| KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
| US5641512A (en) * | 1995-03-29 | 1997-06-24 | The Procter & Gamble Company | Soft gelatin capsule compositions |
| US5614217A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-25 | R.P. Scherer Corporation | Capsule shell formulation to produce brittle capsules |
| NZ280689A (en) * | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
| US5958876A (en) | 1996-06-19 | 1999-09-28 | Novartis Ag | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions |
| CA2261666C (en) * | 1996-07-30 | 2010-09-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, autoimmune or inflammatory conditions comprising cyclosporin a and 40-0-(2-hydroxiethyl)-rapamycin |
| US5798333A (en) * | 1996-09-17 | 1998-08-25 | Sherman; Bernard C. | Water-soluble concentrates containing cyclosporins |
| FR2755368B1 (fr) * | 1996-11-04 | 1999-03-19 | Oreal | Composition rincable pour le soin de la peau |
-
1994
- 1994-09-24 DK DK00103110.3T patent/DK1033128T4/da active
- 1994-09-24 DK DK94115081T patent/DK0649651T3/da active
- 1994-09-24 DE DE69435104T patent/DE69435104D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-24 PT PT00103110T patent/PT1033128E/pt unknown
- 1994-09-24 DE DE69426408T patent/DE69426408T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-24 AT AT94115081T patent/ATE198041T1/de active
- 1994-09-24 SI SI9430349T patent/SI0649651T1/xx unknown
- 1994-09-24 SI SI9430487T patent/SI1033128T2/sl unknown
- 1994-09-24 ES ES94115081T patent/ES2152281T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-24 EP EP94115081A patent/EP0649651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-24 ES ES00103110T patent/ES2308955T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-24 PT PT94115081T patent/PT649651E/pt unknown
- 1994-09-24 EP EP00103110A patent/EP1033128B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-24 AT AT00103110T patent/ATE398448T1/de active
- 1994-09-24 EP EP00103109A patent/EP1029538A3/en not_active Withdrawn
- 1994-09-26 RU RU94034106A patent/RU2140783C1/ru active
- 1994-09-26 CA CA002302963A patent/CA2302963C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 SK SK1157-94A patent/SK284268B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 GB GB9419353A patent/GB2282586B/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 AU AU74237/94A patent/AU690571B2/en not_active Expired
- 1994-09-26 IL IL11106794A patent/IL111067A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 SG SG1996005680A patent/SG46531A1/en unknown
- 1994-09-26 SK SK847-2002A patent/SK285204B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 PL PL94305188A patent/PL178884B1/pl unknown
- 1994-09-26 CA CA002132933A patent/CA2132933C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 CA CA002332631A patent/CA2332631C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 NZ NZ264536A patent/NZ264536A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 NO NO19943563A patent/NO312334B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 PE PE1994251434A patent/PE31295A1/es not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 FI FI944452A patent/FI120718B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 IT ITRM940613A patent/IT1274931B/it active IP Right Grant
- 1994-09-27 CZ CZ19942360A patent/CZ290314B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 JP JP6231107A patent/JP3071642B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 FR FR9411531A patent/FR2710532B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 CN CNB941160211A patent/CN1182842C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 CN CNB2004100974804A patent/CN100473377C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 HU HU9402772A patent/HU221681B1/hu unknown
- 1994-09-27 HU HU0105382A patent/HU228201B1/hu unknown
- 1994-09-28 ZA ZA947567A patent/ZA947567B/xx unknown
- 1994-09-28 KR KR1019940024487A patent/KR100200174B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-10-15 TW TW083109567A patent/TW438609B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-29 US US08/841,734 patent/US5985321A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-07 US US09/499,497 patent/US6589536B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 US US09/690,401 patent/US6555132B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 GR GR20000402869T patent/GR3035179T3/el unknown
-
2003
- 2003-05-13 US US10/437,098 patent/US7078054B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-11-21 HK HK05110510.5A patent/HK1078478A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221681B1 (hu) | Folyadékkal töltött lágyzselatin-kapszulák és eljárás azok előállítására | |
| US6039981A (en) | Antifungal oral composition containing itraconazole and process for preparing same | |
| CA2145242C (en) | Oral pharmaceutical preparation | |
| US4727109A (en) | Pharmaceutical preparation with an active substance of low solubility in water and gastric juices | |
| US5817323A (en) | Soft gelatin capsule shell compositions | |
| JPH0830006B2 (ja) | ビタミン類、食事療法用補助食品等を含むソフトゲル用エタノ−ル充填製剤 | |
| WO1997048410A1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| US20050058670A1 (en) | Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same | |
| RU2185188C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| CA2165783C (en) | Soft gelatin capsule shell compositions | |
| NO324355B1 (no) | Vaeskefylt mykgelatinkapsel | |
| NO324852B1 (no) | Mykgelatinkapsler og deres fremstilling |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: NOVARTIS AG., CH Owner name: R.P. SCHERER GMBH., DE |