TW438609B - Soft gelatin capsule manufacture - Google Patents

Description

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Jefsey，USA)的2 7 5 9檷中給出。許多其它的環孢子菌素也 已知’例子已見於例如英國專利申請N 〇 · 2 2 2 2 7 7 Q A。這種包 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） I I 裝 I —訂 (I —r ^ (請先聞讀背面之注項再填寫木頁) A7 B7五、發明説明（7 ) 括例如天然環孢子菌素A或G或其合成的環孢子菌素衍生物 如（〔3、脫氧-3’-氧代-MeBmt〕 1 -〔Val〕2 -環孢子菌 素）或〔0-(2-羥乙基）-(D)Ser〕8 -環孢子菌素。另外的 藥用活性物質也可Μ是大環内酯如雷怕霉素，包括其衍生 物。許多雷怕霉素衍生物已被合成，包括例如US 5221670 和 5 2 2 1 7 4 0中公開的那些衍生物*某些醯基和氨基醯基雷 怕霉素（參見例如 ϋ S 4 3 1 6 8 8 5，U S 4 6 5 Q 8 Q 3 和 ϋ S 5 1 5 U 1 3 )， 和碳酸酯和醯胺酿（參見例如Ε Ε* 5 [) 3 7 9 5和5 1 5 1 4 0 ) ，2 7 -脫 甲基雷怕霉素（參見例如WO 92/14737) ，26-二氫雷怕霉 素（參見例如ϋ S 5 1 3 δ Q 5 1 )，烷氧酯衍生物（參見例如 US5 2 3 3 0 3 6 )，和某些吡唑衍生物（U S 5 1 6 4 3 9 9 )。較佳的 雷怕霉素是P C T / Ε Ρ / 9 3 / 0 2 6 0 4中公開的4 0 - 0 - { 2 -羥基）乙 基雷怕霉素。 FK-506是一種大環内酯免疫抑制劑，由Streptoaiyces tsukubaensis Ho.9993 產生。FK-506 的结構在 The Merck Index的附錄中M item A 5給出。保留FK-506的基本结構和 免疫性質的許多相關化合物也已知。這些化合物在許多出 販物中作了說明，例如見於EP184162，EP315973， EP 3 2 3 0 4 2 - EP 4 2 3 7 1 4 - EP 4 2 7 6 8 0 EP 4 6 5 4 2 6 > EP 4 7 4 1 2 6 -W091/13889 * W091/19495 > EP484956 · EP532088 > EP532Q89，W093/5G59等。這些化合物在本說明書統一稱為 ” F K - 5 0 6化合物”。這種化合物的例子是F K - 5 G 6 ,子囊霉 素和E P 4 2 7 6 8 0，如實施例6 6 a中公開的那些化合物。其它較 -9- ---------1------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾聿（CNS > A4規格（210X297公釐） ^=^3 86 0 9 Ό Α7 Β7 五、發明说明（彡） 佳的化合物已見於E P 4 6 5 4 2 6 = K上各說明書中記載的任何藥用活性物質都可用於本 發明的膠囊中，這正如下面的實施例所述。 載體介質可Μ含有除可遷移組分之外的許多姐$[1 下面所述組分。例如，其中可Μ含有在嘐囊生產或貯存的 溫度下，具有一定程度揮發性的組分如乙酵，這樣的組分 在一定程度上穿過膠囊较直至達到平衡。 本發明對於製造軟明膠膠囊是特別重要的，其中jj寥囊 填料可以與水混合形成礼液，參見如W094/531纟。S M SI 填料可Μ是含有如1,2 -两二_作親水組分的徽乳液預濃备盲 物*如在英國專利申請f) 〇 2 2 2 2 7 7 Ο Α和2 2 5 7 3 5 9 Α中公開的那 些微乳液預濃縮物。 其它組分可Μ包括可一起混合而得到均句混合物的親 水相分、親脂組分、表面活性劑和輔助表面活性劑。 膠囊填料可以含有例如來自玉米油的C i 2 _2。脂肪 酸甘油一，二和/或三酯的混合物。較佳的甘油一，二和 /或三酷的飽和脂肪酸含量低，較佳可用市售甘油酯基轉 移產品，通過本技術領域已知的分離技術（例如从洗滌和 冷凍過程结合其它分離技術如離心操作淨化以除去甘油） ，除去飽和脂肪組分並提高不飽和脂肪酸組分含量而達到 低飽和脂肪酸含量。一般來說，飽和脂肪酸組分總量相對 於全部組分的總重量小於1 3 X (重量）（例如< 1 〇 %或< 5 % )。在甘油一酯組分中飽和脂肪酸姐分的降低可通過分離 -1 0 - 裝— — I 訂 線 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家棣準（CNS ) A4洗格（210 X 297公釐） "ί 牢令^員11¾^^乍、· » ..... : u fv. -r O ^ ^ A7 __B7五、發明説明（y) 技術達到。適合的方法已見於tf〇93/〇92ll中。 由於從膠囊填料進人膠囊殼的不希望的遷移得从減少 ’所K膠囊毅中所用可遷移組分的量取決於在膠囊填料中 要求的最初的和最终的可遷移組分濃度。於是，可遷移組 分的含量可加Μ選擇，K便在乾燥後的膠囊殼中可遷移組 分的最後濃度是2-4IU如5-4(]¾ (重量）。這可通過加卜3 5% (重量）的可遷移溶劑到明膠組合物中而達到。明膠姐合 物中最初含水，在隨後的乾燥操作中水被除去。可遷移組分與明膠的典型重量比為i ·· 1 - 1: 4。 在乾燥後的膠囊殼中可遷移組分含量的較佳範圍是 1 0 - 3 β !ί。為了達到這一指標，可將4 - 3 Q X的可遷移組分加到 明膠組合物水溶液中。當加8 - 2 5 S；可遷移組分到明膠組合物 水溶液中時，可用含1,2 -丙二醇作親水組分的微乳液預濃 縮物得到特别好的结果。 本發明的另一意想不到的好處是’通過在膠囊β中使 用可遷移姐分如1，2 -丙二醇作增塑劑，溶解和溶融明朦所 需的水量得以減少。甘油是高粘性的或糖_ $的’ ώ梨糖 醇本身甚至是固體，而可遷移組分如=醇可·^、是低 钻性液體。生產明膠殼的明膠溶液中水含S $少的主要好 處在於，在乾燥濕膠囊過程中，少量的水將從最初的濕膠 囊殼進入膠囊填料中。因而’對於難溶於水的藥物來說’ 在許多情況下可防止由於膠囊填料中活性物質的结晶而析 出。另外，由於水從膠囊榖向膠囊缜枓的擴散慢’故可得 -1 1 - ---------<------ΤΓ------# (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國围家榡率（CNS > A4C格（210X297公* ) A7 B7 :i奔年 ΐ 夬噤隼苟 I efr"^f±.^-si 五、發明説明（1 °) 1 ί I 到較 穩 定的 膠囊 0 1 1 I 作 為增 塑劑 9 除 了 可遷 移 組 分 而 外 * 膠 囊 殼 當 然 埵可 t I 含一 定 量的 甘油 K 及 常 用添 加 劑 如 染 料 t 著 色 顔 料 1 調味 請 1 [ 閲 1 劑， 糖 ，低 聚糖 或 多 糖 。但 是 9 較 佳 的 是 濕 態 的 膠 囊 η ' 讀 背 1 因此 面 I 是 在包 囊的 時 候 含 有足 夠 的 可 遷 移 組 分 » 從 而 減 少或 1 1 防止 可 遷移 組分 出 現 任 何從 膠 囊 m 料 向 膠 m 殼 中 的 m 移現 意 事 1 項 1 象。 在 第一 位置 的 平 衡 濃度 由 可 遷 移 組 分 如 丙 二 醇 在 膠囊 再 填 1 寫 裝 I 填料 中 的濃 度確 定 〇 但 是， 瑄 也 可 能 受 親 脂 組 分 表 面活 本 頁 性劑 和 輔肋 表面 活 性 劑 的定 性 和 定 量 組 成 以 及 膠 m 填 料和 1 1 膠囊 榖 的其 他組 分 的 量 的影 響 〇 因 此 在 要 求 膠 囊 填 料的 1 I 含水 明 膠組 合物 中 可 遷 移組 分 較 佳 量 可 用 某 iih m 單 並 常用 1 1 訂 的初 步 試驗 確定 0 1 若 用甘 油作 為 進 一 步的 增 塑 劑 與 可 遷 移 姐 分 起用 1 1 於膠 m 殼， 則甘 油 濃 度 以濕 膠 囊 η 重 量 計 可 低 於 18¾ 甚至 1 I 較佳 的 低於 12% 0 可 遷 移組 分 與 甘 油 的 典 型 重 量 比 為 1 : 1至 1 1 線 1:0. 2 c 1 本 發明 方法 基 本 上 按照 與 通 常 在 例 如 L a c h ma η η e t 1 1 & 1 ., 5 "The Th e 〇 ry and P r a c t i c e 0 f In du s t rial 1 I P h a r m a cy”， 2n d Edit ion, P ag e s 401 -4 1 9中 詳 细 說 明的 1 1 1 Rota ry Die Pro c e s s 相 同的 常 見 方 式 進 行 〇 從 圖 13 -1 9及在 1 1 第41 4頁右棚最後_ -段中對其所作說® 3中可K清楚坊 i看出* 1 1 明膠 帶 從空 氣乾 燎 的 轉 筒上 經 過 0 據 報 道 ) 冷 空 氣 溫 度為 1 | 56T 至 58°F ，相 當 於 13 .3°C 至 14 .4 cC $ 只 是 這 不 能 有 效地 1 I - 12 - 1 1 1 本紙張尺度逋用中國國家梯車（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 迠齊郎中矢漂隼"員11¾費含咋^中捉 五、發明説明 / /) 1 1 冷 却 明 膠 0 1 1 I 在 附 圖 1 中 ·· 1 1 1 A 代 表 冷 m 介 質 的 冷 却 装 置 t 請 先 1 1 閲 1 B 表 示 冷 却 介 質 進 料 流 t i 讀 背 1 1 C 代 表 明 膠 面 之 1 注 1 D 代 表 擴 展 箱 意 事 1 項 1 E 代 表 冷 却 轉 茼 t 再 填 1 装 1 F 代 表 明 膠 帶 本 頁 G 指 出 冷 却 轉 茼 轉 動 方 向 ί I Η 代 表 明 膠 帶 導 出 方 向 Η 及 1 ] I 表 示 廢 冷 却 介 質 的 回 流 方 向 0 1 1 在 另 — 方 案 中 本 發 明 提 供 了 冷 郜 明 膠 帶 的 冷 却 轉 筒 订 1 » 明 膠 帶 冷 2P 而 形 成 軟 明 膠 膠 囊 骰 其 中 冷 却 轉 茼 裝 有 用 1 | 液 體 冷 £P 劑 如 水 冷 却 轉 筒 表 面 的 裝 置 〇 冷 却 轉 筒 與 軟 明 膠 1 I 膠 囊 製 造 機 械 聯 接 起 來 〇 1 1 棍 據 本 發 明 > 如 附 圖 所 示 冷 SP 轉 茼 用 液 態 冷 却 劑 冷 線 1 却 其 中 特 別 較 佳 的 是 用 水 作 冷 η 劑 並 且 其 流 通 速 度 應 1 1 使 其 可 迅 速 取 出 大 量 的 熱 從 而 使 明 膠 帶 快 速 徹 底 冷 却 〇 1 1 明 膠 帶 與 冷 却 轉 茼 接 觸 時 宜 具 有 約 65¾ 的 溫 度 〇 與 1 1 I 空 氣 冷 SP 轉 茼 相 比 按 照 本 發 明 明 膠 帶 可 用 冷 却 轉 筒 達 1 1 到 更 好 且 更 均 勻 的 冷 却 0 1 1 根 據 本 發 明 明 膠 帶 與 冷 却 轉 筒 丰占 連 性 不 強 並 且 在 f I 明 穋 帶 冷 却 到 約 20 η 後 很 容 易 從 冷 却 轉 筒 上 取 下 來 〇 1 1 - 13 - 1 1 1 本紙張尺政適用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） 五、發明説明（/>) A7 B7 得 其 使-2 也15 且约 而為 ’ 可 却度 冷溫 的佳 好較 更的 到水 得用 帶却 膠冷 明 。 使却 可冷 僅的 不匀 樣均 這為 更 至 Ρ 例當 。 相 括 Ρ ί 包 22帶於 ο 膠對 12明而 為的， 度ifsp 二-2 ® βιδ 明,2為 時Π1度 醇δ溫 二卜佳 分 丙 Β 較 - 組 2,種’ 1 這3) 在 U03 存lolf 不括例 , 包施 下於實 之對述 比，下 相如於 例 0 賁 述 下 於 當 相 /ί\ 帶 膠 明 的 分 組 種 逭 至 甚 度 溫

V 溫 恒 行 進 地 確 精 器 溫 恒 溫 低 如 例 用 可 18度 至溫Ρ 的 6 16質 從介 即却 ’ 冷 低 更 制 控 約 為 宜 量 流 的 水 如 質 介 却 冷 用 宜 量 流 該 0 h / 厚況 別情 特的 用速 在轉 如筒 例轉 ’ 却 低冷 降低 或降 高 或 提高 可升 然在 當或 畺下 流況 該情 。 帶 制膠 控明 計的 量薄 流 或 回 雙 。 經 〇, 較 5Γ佳 ο 或 約路 為回 速單 轉經 型可 典水 筒如 轉質 却介 冷却 的冷 ffi C * 5 示 約所 為圖 徑附 直如 0 下 使 成 可 製 ’ 鋼 路 或 回 鋁 下 如 和 體 上 導 成 金 分。合 質却屬 介冷金 却的或 冷勻属 將均金 0 和 良 简的優 轉好用 SP別可 冷特茼 過到轉 通得却 送帶冷 泵髎 路明 (诗先閱婧背面之注意Ϋ^再填寫本頁) .裝- ,ιτ 線 _=t齊年-R-矢票 員乍.-ii .甲釔 考 參 為 作 明 發 本 人 併 均 料 資 考 參 有 ： 所中 述文 上下 名 商 Μ 可 並 知 已 為 市 從 y ί 0 得5' I 7 油 1 米 5 玉 1 用為 可 值 , 化 油 皂 物 ’ 植 化 基 氧 乙 移 轉 基2> 酯約 的於 到低 得值 上酸 場其 約 於 低 值 酸 其 本紙張尺度適用中國國家橾芈（CNS ) A4規格（210X297公釐） 蹈4386 Ο 9 Α7 Β7五、發明説明（W) 值為3-4，而碘值為90-110。 Creiaophor RH 40 為可 Μ 商名 Cremophor RH 40得到的 聚乙二醇一氬化蓖麻油，其皂化值為约_5 Q - 6 0，酸值低於約 於1，水含量（F i s c h e r)低於約2 %，ns °為约 1 . 4 5 3 - i . 4 5 7，而 H L Β 值為約 1 4 - 1 6。 有關賦形劑的詳盡细節已見於文獻如H . Fiedler, L exikon d e r Hilfsstoffe, 3rd edition* vol 2，page 7 〇 7 以及 ni a n u f a t u r e ’ s b r o c h u r e s .M下實施例詳述本發明軟明膠膠囊及其製備方法。 實施例1500mg含12X1,2 -丙二醇作溶劑和稀釋劑的磷脂溶液用 如下的明膠組合物封裝： 組分 明膠 47.5% 1，2 -丙二醇 10.0¾ 甘油 6.0¾ 水 36.5% 100.0¾ ---------^------1T------線’ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 封裝並乾燥後，將膠囊包裝在玻璃瓶中。這樣製成的 膠囊具有優良的膠囊形狀並可保存幾年D -1 5 - 本紙乐尺度適用争國國家橾车（CNS ) A4規格（2]0X297公釐} ΰ Ο 9 Α7 Β7 五、發明説明（，必） 比較例1 5 0 0 mg含1 2 3ί 1，2 -丙二醇作為溶劑和稀釋劑的磷脂溶液 用如下的明膠組合物封裝： 市場。 實施例2 (a)用軟明膠膠囊進行封装的微乳液預濃縮物，其中包 括作為親水組分的1 , 2 -丙二醇： 組分 量（mg/膠囊） 明膠 100.0 從玉米油得到的甘油一、二和三酯 160.0 Creiaophor ® R Η 4 0 ( 1 ) 1 9 0.0 環孢子菌素A 50.0 總量 5G0 . 0 ---------1------ir------.ii (請先閣讀背面之注意事碩再填寫本頁) ⑴C r e m q p h a r⑮R H 4 Q是聚氧乙稀化甘醇酸酯化氧化蓖麻油 -1 6- 姐分 明膠 4 9.0¾ 甘油 11.9% 水 39 . Π 100.0¾ 裝並乾燥後： •該膠囊的膠囊殻變形，因此不宜進入 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X：297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（） 並且為德鼴Ludwigshafen的BASF公司的商標& (b)用於封装撤乳液預濃縮物的明膠组合物*其中含有 1，2-丙二酵作為增塑劑： 组分 明膠 47.5% 1 , 2-丙二酵 21.0% 水 31 . 5Ϊ 1 0 0.0 9； 微乳液蒗濃嫌物封裝後將膠囊乾嫌。膠囊乾嫌後包裝 在防潮玻《瓶中。這樣製成的軟明膠膠囊在2年W上如3 年Μ上的時間内是1定的，並且具有並不令人反感的外親 ，即具有令人滿意的瞟囊硬度和令人滿意的膠囊形狀。 封裝後2,7,18和35天對微乳液預濃縮物和隳囊毅中的 1,2-丙二酵含霣進行分析而得以下结果： I n I t I pi 4— I. 1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局ί貝工消費合作杜印製 時間 膠囊内含物Ugl 膠囊殻[Bg] 睽_毅[2Π 2天 104.8 70.6 24.6 7天 107.3 72.0 25.8 18夭 104.1 6 9.0 25.1 34天 10 1,5 70.7 25.7 膠囊內含物和膠囊殼中1,2-丙二酵含量在整個試驗期 間保持大致恒定，即微乳液預濃縮物濃度不變。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨Ο X 297公釐） ^43 86 〇9 A7 B7 五、發明説明（，）

實施例3 (a )用軟明膠膠囊進行封裝的徽乳液預濃縮物，其中包 括作為親水組分1 , 2 -丙二醇在親水組分中作為助溶劑的乙 醇： 組分 1 , 2 -丙二醇 乙醇 從玉米油得到的甘油一、二和三酯 Cremophor ® RΗ 4 0(1) 環孢子菌素A 量（mg/膠囊） 15 0.0 150.0 3 2 0.0 3 8 0.0 10 0.0 1100.0 (b )用於封裝微乳液預濃縮物的明膠組合物 1 , 2 -丙二醇和甘油作為增塑劑： 組分 明膠 i , 2 -丙二醇 甘油 其中含有 訂 線 (請先閲讀背面之：ii意事項再填寫本頁) 水 47.5¾ 10.0% 6.0¾ 36.5¾ 100.0¾ 在封裝微乳液預濃縮物之後膠囊同於實施例2進行乾 -18- 本紙法尺度適用中國國家橾芈（CNS ) A4C格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 b 〇 J 9 A7 __B7 五、發明説明（） 燥並 包 装 在 玻 璃 瓶 中 0 埴 樣 製 成 的 醪囊2 年Μ 上 的 時間 是_ 定 的 並 且 具 有 並 不 令 人 反 感 的 外觀* 即具 有 令 人滿 的膠 囊 硬 度 和 令 人 滿 意 的 膠 囊 形 狀 0 18和 42天 後 對 微 乳 液 m 濃 縮 物 和膠囊 殼中 的 1， 2-丙 酵含 量 進 行 分 析 而 得 到 K 下 結 果 時間 膠 囊 內 含 物 [»g ] 膠囊般[Bg] 膠 囊 鮫 m 1S天 156 .0 61 .6 15 • 6 42天 152 .4 60 .8 15 .4 比較例2 (a)用軟明膠膠囊進行封裝的微乳液濃縮物*其中包括 作為親水組分的1,2-丙二酵： 組分 量（*g/膠囊） 1 , 2-丙二酵 180.0 從玉米油得到的甘油一、二和三_ 36D.0

Creaophor® RB 40(1) 360.0 環孢子菌素A 100.0 1000.0 (b)用於封裝微乳液預濃縮物的明膠組合物，其中含# 作為增塱劑的甘油： 組分 明膠 49.0¾ -19- ¥紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '^ ^1· n^i I. —^m IP—--^^^1- ^1. n^i 1 — i^i 1"J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（） 甘油 11.9¾ 水 39.1* 100.0% 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 封裝微乳液預漘縮物之後膠囊同於實施例2和3乾烽 並包裝在玻璃瓶中。瑄樣得到的膠囊不獼定。除囊锻變形 ，並且随著貯存時間的延長，膠囊殻變得更軟和更加粘稠 ，致使該_囊根本不適於投放市場。 2，7,18和5 6天後對撤乳液預濃縮物和膠囊殼中的1，2-丙二酵的含量進行分析而得到W下结果： 時間 謬Λ内含物Ug】 膝囊殻[»g] 膠囊殺U] 2 天 128.3 42.0 9.4 7 天 120.5 50.7 11.8 18天 106.8 59.4 13.2 56天 100.2 74.2 16.3 膠囊填科中的1,2-丙二酵含置随著時間的延長而減少 ，因為1，2-丙二酵向睽囊毅中擴散。該親水組分的變化給 激乳液預濃縮物帶來穩定性問題。 實施例4 (a)用軟明猓膠囊進行封裝的微乳液預濃鎌物，其中包 括作為親水組分的1,2-丙二酵和在親水組分中作為助溶銷 -20- ---------1------ΐτ. · -· (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） 五、發明説明（ A7 B7

的乙醇： 姐分 1 , 2 -丙二醇 乙醇 從玉米油得到的甘油一、二和三_ Cremophor® RΗ 4 0(1) DL-a -生育齡 環孢子菌素A 量Ug/膠囊） 3 5.0 75.0 17 2.0 2 0 2.0 0,5 50.0 5 3 5 .0 (b)用於封裝微乳液預濃縮物的明膠組合物，其中含有 1,2 -丙二醇和甘油作為增塑劑： 組 分 明 膠 4 6 1 , 2 - 丙 二醇 12 0 3! 甘 油 5 1% 水 35 Z% 二 氧 化 钛 1 0¾ f 10 0 % k 裝 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) t ί P l 微乳液預濃縮物封装後將膠囊乾燥。膠囊乾燥後包裝在玻 璃瓶中。這樣製成的軟明膠膠囊茌3年以上的時間内是穩 定的，並且具有並不令反感的外観，即具有令人滿意的膠 -2 1 - 本紙涑尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 暇 4386〇9 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 囊硬度和令人滿意的膠囊形狀。 封裝後7, 18和35天對微乳液預濃縮物和膠囊殻中的 1, 2-丙二酵含量進行分析而得Μ下结果·· 時間 膠囊内含物[Bg] 膠囊骰[mg] 膠囊殼 Ί夭 50,8 36.0 12」 18天 51.5 33.4 1 1 . f 35天 53.2 32,4 1 1 . ί 膠_填料中1,2-丙二酵含量在封裝後增加，尤其是在 最初7天内增加。但是，這種高丙二酵濃度對微乳液預濃 縮物的镲定性沒有不利影響。 實施例5 (a)用軟明膠膠囊進行封裝的微乳液預濃縮物，其中包 括作為親水組分的1,2-丙二酵和在親水組分中作為助溶劑 的乙酵： 組分 1，2-丙二酵 乙酵 Labrafil Η 2125 CS Creaophor® RH 40(1) DL- a -生育酚 [3^脫氧-3’-氧代-Me Bat] -22- 量Ug/0囊） 37.5 75.0 75.0 2 6 2.0 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（） A7 B7 -[Val]2 -環孢子菌素 50,0 5 0 0 .0 (b)用於封裝微乳液預瀠縮物的明膠組合物，其中含有 1 , 2 -丙二酵和甘油作為增塑劑： 組分 明謬 46.0¾ 1 , 2 -丙二酵 10.0% 甘油 8 .51 水 35 . 5X 100.0¾ 撤乳液預澹縮物封裝後將瞭囊乾嫌。膠囊乾煉後包裝 在玻璃瓶中。這樣製成的软明膠膠囊在幾年内是穩定的· 並且具有並不令人反感的外觀。 封裝後2,7 ,18和5 6天對微乳液預濃縮物和膠囊骰中的 1,2-丙二酵含量進行分析而得K下结果： (請先s*讀背面之注意事項再填寫本頁) ±衣.

-IT 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 時間 膠囊内含物[Bgl 膠囊殻Ug】 膠囊殼U】 2天 48.5 31.6 11.1 7天 49.5 28.6 10.6 18天 49.4 26.6 10.4 56天 49.1 2 6.4 10.4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明G〆） 膠囊填料中ί，2 -丙二醇含量在封裝後增加，尤其是在 最初2天内增加。但是 > 這種微乳液預濃縮物在與水混合時 是穩定的。 實施例6 (a)用軟明膠膠囊進行封装的微乳液預漶縮物•其中包 括作為親水姐分1 , 2 -丙二醇和在親水阻分中作為助溶劑的 乙醇： 組分 1，2 -丙二酵 乙醇 從玉米油得到的甘油一，二和三酯 Cremophor® RH 40(1) DL- α -生育酚 1 . G 環孢子菌素G 100.0 9 9 0.0 量（mg/嘐異） 150.0 14 0.0 3 7 4 .0 2 2 5.0 b)用於封裝微乳液預濃縮物的明膠組合物，其中含有 作為增塑劑1 , 2 -丙二醇 組分 明膠 1 , 2-丙二醇 水 量 4 7.0¾ 2 1.0¾ 32.0% ! 訂 線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -24 本紙浪尺度適用中菌國家橾準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐} 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 100.0% 微乳液預濃縮物封裝後將膠囊乾嫌。膠囊乾煉後包裝 在玻璃瓶中。這樣製成的软明膠膠囊在幾年内是穗定的， 並且具有並不令人反感的外覼。 封装後7, 18和3 5天對微乳液預漘縮物和膠囊殻中的 1，2-丙二醇含最進行分析而得以下结果： 時間 膠囊内含物[ig] 膠囊殼[mg] 膠囊殼[X] ?天 178.0 84.4 20.2 18天 171.7 91.2 21.2 56天 169.1 96.4 21.9 膠囊《料中1,2-丙二酵含量在封裝後最初7天内增加。 然後，膠囊填料中的1,2-丙二酵含量稍徹降低。但是，該 微乳液預湄縮物仍保持足夠穩定。 I-------- i------IT * · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐〉

Claims (1)

1. Λ8 B8 C8 D8 經濟部皙慧財1局員工消費合作社印製 t、申請專利祀圍 1 ·—種装填液體的軟明膠膠囊，其在一載體界質中 含有一藥理活性物質，其特徵在於封裝時膠囊骹含有同時 也存在於膠囊填料中的可遷移成份丙二醇*其是活性成份 的溶劑。 2 ·如申請專利範圍第1項的软明膠膠囊，其膠囊殻 含有明膠，增塑劑和如果要求或需要的話，進一步含有助 劑•其中溶劑至少部為1，2-丙二酵，但為主的不是聚乙二 酵*其持激在於膠囊殼含有1,2-丙二醇。 3 ·如申請專利範圍第1項的軟明膠膠囊，其特戡在 於膠囊填料含有親胞姐分。 4 ·如申謓專利範圍第1項的软明膠膠囊，其特激在 於瞟囊填料含有表面活性劑。 5 ·如申請專利範圍第1項的软明膠膠囊，其特激在 於膠囊填料可與水混合而形成乳液。 6 ·如申請專利範圍第1項的軟明膠膠囊，其特徵在 於膠囊填料圼撤乳疲預濃縮物形態，其中含有 1,2-丙二 酵作為親水的可遷移組分。 7，如申請專利範圍第1項的软明膠膠囊，其特徵在 於膠囊毅含有至少52重量百分比的可遷移組分。 8 ·如申請專利範圃第7項的軟明膠膠囊，其特徵在 於轘囊毅含有5-40X重量百分比的可遷移組分。 9 ·如申請專利範圔第1項的軟明膠膠囊，其特激在 於膠囊填料含有乙酵當作其溶劑。 -1 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公嫠） 申請專利範圍 Λ 8 Β8 CS D8 經濟部智慧財/!_局員工消費合作社印製 1 0 ·如申請專利範圃第1項的軟明膠膠囊*其特徵 在於膠囊殻含有最多32¾重量百分比的可遷移組分。 11·如申請專利範圈第10項的軟明膠膠囊，其特 遨在於膠囊毅含有10-32%重量百分比的可遷移組分。 12·如申謫專利範圍第11項的軟明膠膠異，其特 徽在於膠囊殻含有甘油。 1 3 *如申請專利範圍第1項的软明膠膠囊，其中含 有在水中的溶解度低於IX W/V的藥用活性物質。 14·如申請專利範菌第13項的砍明膠膠囊，其中 藥用活性物質為環孢子菌素或其衍生物或大環内磨或其衍 生物。 1 5 *如申請專利範圃第1 4項的砍明膠膠囊，其中 藥用活性物質為環孢子菌素A 。 1 6 ·如申請專利範圍第1 2項的耽明膠膠霣*其中 可遷移組分對甘油的重最比例為從1:1至1:0.2。 1 7 · —種砍明膠膝囊，包含環孢子菌素A及1,2-丙 二酵為膠囊填料的組成分*其特微為明膠囊毅中亦含有 1，2-丙二酵。 1 8 * —種用明膠封裝液髖組成物而形成軟明膠膠囊 的方法，其中組成物的組分之一傾向於遷移而進人明膠， 其特激在於用於該封裝方法的明膠組合物也含有所說的可 遷移祖分，並且該可遷移組分是1,2-丙二醇。 19·如申請專利範圍第18項的方法，其是用於製 -2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29?公釐） Λ8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 備具有如申請專利範圍第2至17項中任一項所界定特徵 的膠囊。 20 ·—種製備具有一明膠，增塑劑，及假使需要， 其它輔助劑之膠囊殼和一含溶劑之膠囊填料的方法，其中 該溶劑至少部份為1,2-丙二醇*但為主的不是聚乙二酵， 此膠II殼含有1,2-丙二醇，及採用一轉茼導引和冷却明膠 帶*特激為該轉茼包含一為水之液體冷却劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{210X297公釐）