FI120718B - Menetelmä nestesisältöisten pehmeiden liivatekapseleiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

MENETELMÄ NESTESISÄLTÖISTEN PEHMEIDEN LIIVATEKAPSELEI-DEN VALMISTAMISEKSI

Keksintö koskee menetelmää pehmeiden liivate-kapseleiden valmistamiseksi, joissa on kapselikuori, 5 joka on valmistettu liivatteesta, plastisoivista aineista, erityisesti 1,2-propyleeniglykolista, sekä mahdollisesti muista apuaineista, ja kapselin sisältö, joka sisältää liuotinta, apuainetta ja yhtä tai useampaa farmakologisesti aktiivista ainetta.

10 Joillakin farmakologisesti aktiivisilla ai neilla voi olla sellaisia biofarmaseuttisia ja/tai fy-sikokemiallisia ominaisuuksia, joiden takia niitä on vaikea formuloida kaupallisesti hyväksyttäviksi valmisteiksi. Tällaiset aineet voidaan kuitenkin antaa 15 sopivasti nestemäisessä muodossa, esim. kompleksisessa kantajavällaineessa, joka on muodostettu useista komponenteista. Liuottimilla, kuten 1,2-propyleeniglyko-lilla ja dimetyyli-isosorbidilla, on merkittävä vaikutus tällaisissa kantajaväliaineissa. Kantajaväliaine 20 voidaan suunnitella siten, että se muodostaa mahassa emulsion farmakologisesti aktiivisen aineen absorption . , helpottamiseksi. Kantajaväliaineen valmistuksessa voi • * · [* " olla välttämätöntä täsmällisyys ja vähäisetkin poik- i.: : keamat koostumuksessa järkyttävät järjestelmää irre- ,.*·* 25 versiibelisti edullisten ominaisuuksien hävitessä.

^*1* Tällöin kapselin sisällön solubilisoivat ominaisuudet ··· voivat muuttua ja aktiivinen aine saostua. Tämä saos- • · · · tusprosessi voi olla irreversiibeli, jolloin potilas * saa aliannoksen. Kapselin sisällön emulgoivat ominai- ; ^ 30 suudet voivat muuttua ja annon yhteydessä emulsiota ei • · ♦ *“.* muodostu mahaan, jolloin farmakologisesti aktiivinen · **y‘ aine ei absorboidu asianmukaisesti ja toistettavasti.

i#| : Tällaisten nestevalmisteiden kapselointi peh- meisiin liivatekapseleihin tarjoaa potentiaalisesti y„ 35 hyvin edullisen antotavan mainituille farmakologisesti * . aktiivisille aineille. Kuitenkin, kaupallisesti hyväk- • · 2 syttävien nestesisältöisten pehmeiden liivatekapselei-den valmistukseen liittyy lukuisia vaikeuksia, jotka rajoittavat tämän toteutustavan hyödyntämistä. Siten valmistuksen aikana kapselikuori muodostetaan märistä 5 liivatelevyistä, ja saadut märät kapselit kuivataan. Olemme havainneet, että tämän vaiheen aikana tai sen jälkeen kapselin sisällön komponentit voivat migratoi-tua kapselikuoreen, ja päin vastoin, jolloin kapselin sisällön koostumus muuttuu ainakin kapselin sisällön ja 10 kapselikuoren kosketuksiin tulevan raja-alueen läheisyydessä aiheuttaen kapselin sisällön edullisten ominaisuuksien häviämisen.

Viime vuosina on kehitetty mikroemulsioesikon-sentraatteja kantajaväliaineeksi sellaisille aktiivi-15 sille aineille, jotka ovat veteen niukkaliukoisia, tällaisten mikroemulsioesikonsentraattien parantaessa merkittävästi hyötyosuutta. Esimerkkejä tällaisista mikroemulsioesikonsentraateista on kuvattu, esim. patenttihakemuksessa UK 2 222 770 A (vastaa julkaisua DE-20 A-39 30 928) aktiivisena aineena olevaa syklosporiinia varten. Mikroemulsioesikonsentraatit sisältävät hydro-fiilisen faasin, lipofiilisen faasin ja pinta-aktiivista ainetta. Hydrofiilisena faasina on erityisesti mainittu, ja esimerkeissäkin käytetty, propyleeniglykolia, ·.**': 25 ja erityisesti 1,2-propyleeniglykolia. Patenttihakemuk- : sessa UK 2 222 770 A mainitaan mikroemulsioesikonsent- ·»· ··· raattien sovellutusmuotona kovien liivatekapseleiden ·1 .:. lisäksi myös pehmeät liivatekapselit sekä muut paren- teraalisesti tai topikaalisesti annettavat muodot; ks.

"II 30 s. 13, rivit 16 - 25. Olemme havainneet, että mikro-• · · * emulsioesikonsentraateissa, jotka sisältävät 1,2-propy-leeniglykolia hydrofiilisena faasina pehmeissä liivate- : kapseleissa, 1,2-propyleeniglykolilla on taipumusta • · · V · migratoitua kapselin sisällöstä kapselikuoreen. Seu- * 35 rauksena ei ole pelkästään kapselikuoren pehmentyminen, t·1·, vaan lisäksi mikroemulsioesikonsentraattien hajoaminen * · *11 hydrof Ulisen komponentin poistuessa niistä.

* · 1 • 1 · • 1 • · • » 1 3

Koska propyleeniglykolin ja erityisesti 1,2-propyleeniglykoli on hyvä hydrofiilinen liuotin, olisi toivottavaa käyttää tätä liuotinta myös kapseleiden sisältöjen valmistukseen. On totta, että voidaan valmis-5 taa helposti sellaisia liivatekapseleita, joissa, esimerkiksi, glyserolia tai sorbitolia käytetään kapseli-kuoressa plastisoivana aineena. Tällaiset pehmeät lii-vatekapselit eivät ole kuitenkaan stabiileja, sillä ajan kuluessa propyleeniglykoli migratoituu kapselin 10 sisällöstä kapselikuoreen tehden kapselista heikkoja. Edelleen, tällaisissa pehmentyneissä kapseleissa tapahtuu deformaatiota, koska liuottimen osan migraatio kapselin sisällöstä kapselikuoreen aiheuttaa kapselin sisällä tilavuuden pienenemistä ja paineen laskua.

15 Olemme nyt keksineet, että esim. 1,2-propy leeniglykolin migraatiota voidaan estää käyttämällä tätä komponenttia liivatelevykoostumuksessa, jolloin sitä esiintyy kapselikuoressa. Olemme kuitenkin kohdanneet vaikeuksia 1,2-propyleeniglykolia sisältävien 20 pehmeiden liivatekapseleiden kaupallisessa valmistuksessa.

Julkaisussa EP-B-0 121 321 on kuvattu pehmeitä liivatekapseleita, joissa vähintään yksi farmaseuttisesti aktiivinen aine on liuotettu tai suspensoitu 25 nestemäiseen polyetyleeniglykoliin, kapselin sisältäes- • · : sä liivatetta, sitä plastisoivaa ainetta ja yhdistettä, ·«· joka estää haurastumista ja on sorbitolia ja vähintään yhtä sorbitaania sisältävä seos. Haluttaessa kapseli- *”1 kuoreen lisätään useita hydroksyyliryhmiä sisältäviä ♦ 2 ··“ 30 alkoholeja haurastumista estäväksi yhdisteeksi. Tähän • #1 · *·1 ’ tarkoitukseen soveltuvina polyhydrisinä alkoholeina on mainittu glyseroli, sorbitoli ja propyleeniglykoli.

• · ·.· · Edelleen, ko. patenttijulkaisussa on mainittu, että myös kapselin sisältö voi sisältää useita hydroksyyli-35 ryhmiä sisältäviä alkoholeja. Jälleen on tuotu esiin • · *,.! glyseroli, sorbitoli ja propyleeniglykoli. Huomiota • 1 *·;1’ kuitenkin kiinnittyy seikkaan, että esimerkeissä kapse- 2 ··· • · • 1 »·1 4

Iin sisältöön seka kapselikuoreen on käytetty yksinomaan glyserolia. Tämä voi johtua siitä, että yritykset korvata kapselikuoresn glyseroli propyleeniglykolilla epäonnistuivat. Vaikka propyleeniglykoli sopii periaat-5 teessä plastisoivaksi aineeksi liivatteelle, niin mainitunlaisten pehmeiden liivatekapseleiden suurimitta-kaavaisessa kaupallisessa valmistuksessa, joka tapahtuu ns. rotaatiomuottimenetelmällä (the Rotary Die Process), liivatelevyjä, kun ne on kaadettu jäähdytysrum-10 pujen päälle, on hyvin vaikea poistaa jäähdytysrummun päältä ja siirtää muottisylintereille, jossa kapselointi suoritetaan. Tämä johtuu siitä, että propyleenigly-kolia plastisoivana aineena sisältävät liivatelevyt ovat oleellisesti takertuvampia kuin glyserolia tai 15 sorbitolia plastisoivana aineena sisältävät levyt. Näin ollen pehmeitä liivatekapseleita, joiden kapselikuori sisältää liivatetta ja plastisoivana aineena propylee-niglykolia, ei ole koskaan toimitettu yleiseen käyttöön.

20 Julkaisussa EP-B-0 257 386 on kuvattu liivate kapseleita, joiden kapselin sisältö sisältää liuotinse-osta, jossa on vähintään 5 p-% etanolia ja vähintään 20 p-% yhtä tai useampaa 6-18 hiiliatomia sisältävien rasvahappojen osaglyseridiä. Selitysosassa on mainittu, • · 25 että kapselikuori voi sisältää glyserolia, propyleeni- : glykolia, sorbitolia ja sorbitaaneja plastisoivana ai- ··· neena. Jälleen kuitenkin vain glyserolia, sorbitolia ja • · sorbitaaneja käytettiin kapselikuoressa, sillä propy- ***·, leeniglykoli aiheuttaa edellä kuvattua ei-toivottua "" 30 takertumista.

• S · • Koska propyleeniglykolin käyttö kapselikuoressa plastisoivana aineena aiheuttaa vaikeuksia rotaatio- :..*i ’· muottimenetelmän mukaisesti tuotettavien pehmeiden ··· V ** liivatekapseleiden valmistuksessa, esiintyi lisäksi SV. 35 tarvetta kehittää menetelmä, jolla rotaatiomuottimene- .···. telmän mukaisesti tuotettavien pehmeiden liivatekapse- • · leiden valmistus on mahdollista jopa silloin, kun kap- • · ··· • ♦ • · ·*♦ 5 selikuori sisältää takertumista aiheuttavaa komponenttia, esim. 1,2-propyleeniglykolia.

Olemme yllättäen havainneet, että jäähdyttämällä jäähdytysrumpua nestemäisellä jäähdytysaineella, 5 voidaan eliminoida - tai ainakin vähentää - havaittua ongelmallista takertumista ja mahdollistaa tällaisten pehmeiden liivatekapseleiden kaupallisesti toteutettava valmistus.

Esillä oleva keksintö tuo siten esiin pehmeitä 10 liivatekapseleita, jotka muodostuvat kapselikuoresta, joka sisältää liivatetta, plastisoivia aineita ja haluttaessa tai tarvittaessa muita apuaineita (auxilary materials), sekä kapselin sisällöstä, joka sisältää liuotinta, apuaineita (adjuvants) ja yhtä tai useampaa 15 farmakologisesti aktiivista ainetta, jolloin kapselin sisällön liuotin on, ainakin osaksi, migratoituvaa komponenttia, ja jotka ovat kuitenkin stabiileja.

Käyttämällä keksinnön mukaista menetelmää voidaan myös valmistaa julkaisun EP-B-0 121 321 mukai-20 siä pehmeitä liivatekapseleita, joiden kapselin sisältö sisältää nestemäistä polyetyleeniglykolia ja kuori 1,2-propyleeniglykolia .

Keksintö tuo edelleen esiin nestesisältöisen pehmeän liivatekapselin, jolle on tunnusomaista, että 25 kapselikuori sisältää migratoituvaa komponenttia (muuta • ·*: kuin glyserolia), jota on myös mukana kapselin sisäl- ··· lössä.

Keksintö tuo edelleen esiin menetelmän nes- ***1( temäisen seoksen kapseloimiseksi liivatteeseen pehmei- 30 den liivatekapseleiden muodostamista varten, jonka • · · seoksen yhdellä komponentilla on taipumusta migratoitua liivatteeseen, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, • · :,·: että kapselointimenetelmässä käytetään liivatekoostu- • · · *.· : musta, joka myös sisältää mainittua migratoituvaa kom- :·*.*. 35 ponenttia, ja mainittu migratoituva komponentti on • * *..I# muuta kuin glyserolia.

Keksintö tuo edelleen esiin menetelmän pehmei- «f·*· • · ··· • * • · »»· 6 den liivatekapseleiden valmistamiseksi, joissa on kap-selikuori, joka sisältää liivatetta ja takertumista aiheuttavaa komponenttia, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että liivatelevyjen jäähdytys kapselikuoren 5 muodostamiseksi toteutetaan käyttäen nestemäistä jääh-dytysainetta. Edullisesti, mutta ei välttämättä, takertumista aiheuttava komponentti on migratoituva komponentti .

Tyypillisiin migratoituviin komponentteihin 10 kuuluu haihtumattomat farmaseuttisesti hyväksyttävät liuottimet, jotka seostuvat tai muodostavat kiinteän liuoksen liivatteen kanssa. Edellä esitetyn mukaisesti, glyseroli on mainittu julkaisussa EP-B-0 121 321. Glyseroli ei ole kuitenkaan hyvä liuotin ja yleensä se ei 15 aiheuta takertumista. Glyserolia voi luonnollisesti olla mukana, kuten kuvataan myöhemmin.

Tyypillisiin migratoituviin liuottimiin kuuluu tetrahyrofuryylialkoholieetterit, esim. glykofurolidi-etyleeniglykolimonoetyylieetteri, kuten transkutoli, 20 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni, dimetyyli-isosorbidi, polyetyleeniglykoli (esim. molekyylipaino 200 - 600) ja edullisesti propyleeniglykoli tai liuottimet, joilla on vastaavaa migraatiokykyä. Edullisesti, kapselikuoren migratoituvan komponentin pitoisuus valitaan niin kor-25 keaksi, että kapselikuoren ja kapselin sisällön välillä * ♦ ·.· : vallitsee pian kapseloinnin jälkeen likimain stabiili ||* pitoisuuksien tasapaino. Tasapainottumisvaiheen aikana ··· migratoituva komponentti voi migratoitua kapselikuores- • »·· ta kapselin sisältöön (mikä nostaa sen pitoisuutta *·;·, 30 kapselin sisällössä ja vähentää liivatekuoressa), mutta • » · migratoituvan komponentin migraatio kapselin sisällöstä t kapselikuoreen on merkittävästi vähentynyt.

• · · · Keksinnön eräässä sovellutuksessa kantajasi- *.* * sältö on ainakin osaksi 1,2-propyleeniglykolia, mutta :V. 35 ei pääasiallisesti polyetyleeniglykolia. Siten keksintö • · ,···. tuo edelleen esiin pehmeitä liivatekapseleita, joissa *· ' on kapselikuori, joka sisältää liivatetta, plastisoivia • · ·· · ψ · • · ··· 7 aineita ja haluttaessa tai tarvittaessa muita apuaineita, ja kapselin sisältö, joka sisältää liuotinta siten, että liuotin on ainakin osaksi 1,2-propyleeniglykolia, mutta ei pääasiallisesti polyetyleeniglykolia, jolloin 5 pehmeille liivatekapseleille on tunnusomaista, että kapselikuori sisältää 1,2-propyleeniglykolia.

Liivatetermi käsittää tässä yhteydessä ei ainoastaan modifioimattoman liivatteen, kuten on esitetty Euroopan farmakopeassa ja NF:ssä, vaan lisäksi 10 modifioidun liivatteen, kuten sukkinoidun liivatteen.

Tyypillisiin farmakologisesti aktiivisiin aineisiin kuuluu veteen vaikealiukoiset aineet, joiden liukoisuus veteen on alle 1 % (paino/tilavuus), kuten syklosporiinit ja makrolidit. Syklosporiinit muodosta-15 vat rakenteellisesti selvästi erotettavien, syklisten poly-N-metyloitujen undekapeptidien luokan, joilla on tavallisesti immunosuppressiivista, anti-inflammatoris-ta, antiviraalista, monilääkeresistenssi- ja/tai anti-parasiittista aktiivisuutta, kutakin enemmässä tai 20 vähemmässä määrin. Ensimmäinen identifioitu syklospo-riini oli sienimetaboliitti, syklosporiini A, tai sik-losporiini, ja sen rakenne on annettu teoksessa, The Merck Index, 11. painos; Merck & Co., Inc.; Rahway, New Jersey, USA (1989), numerolla 2759. Tunnetaan myös • « :/*· 25 lukuisia muita syklosporiineja, joista esimerkkejä on ; esitetty patenttihakemuksessa UK 2 222 770 A. Näihin ··· kuuluu esim. luonnon syklosporiinit, kuten syklosporii- t e ,J, ni A tai G, tai niiden synteettiset syklosporiinijoh- *’·, dannaiset, kuten ([3 '-desoksi-3'-okso-MeBmt]1-[Val J2- Ί" 30 siklosporiini) tai [0-(2-hydroksietyyli)-(D)Ser]e-sik-1 · · * losporiini. Vaihtoehtoisesti, farmakologisesti aktiivinen aine voi olla jokin makrolidi, kuten rapamysiini *· sen johdannaiset mukaan lukien. Rapamysiinijohdannai- »»* V ‘ siä on syntetisoitu paljon ja niistä esimerkkeinä mai- t' 35 nitakoon esim. patenttijulkaisuissa US 5 221 670 ja 5 [···, 221 740 esitetyt, tietyt asyyli- ja aminoasyylirapa- • *

T mysiinit (ks. esim. patenttijulkaisut US 4 316 885, US

*·«·· • * ·· # • · • ·

IM

δ 4 650 803 ja US 5 151 413) ja karbonaatit sekä amidies-terit (ks. esim. julkaisut EP 509 795 ja 151 140)/ 27-desmetyyli-rapamysiini (ks. esim. julkaisu WO 92/14 737), 26-dihydro-rapamysiini (ks. esim. patenttijulkai-5 su US 5 138 051), alkoksiesterijohdannaiset (ks. esim. patenttijulkaisu US 5 233 036) ja eräät pyratsolijohdannaiset (patenttijulkaisu US 5 164 399). Eräs edullinen rapamysiini on 40-0-(2-hydroksi)etyylirapamysiini, joka on esitetty julkaisussa PCT/EP/93/02 604.

10 FK 506 on immunosuppressanttimakrolidi, jota tuottaa Streptomyces tsukubaensis no 9993. FK506:n rakenne on annettu Merck Index'in liitteessä tunnuksella A5. Tunnetaan myös suuri määrä vastaavia yhdisteitä, joilla on FK506:n perusrakenne ja immunologiset ominai-15 suudet. Näitä yhdisteitä on kuvattu lukuisissa julkaisuissa, esim. EP 184 162, EP 315 973, EP 323 042, EP 423 714, EP 427 680, EP 465 426, EP 474 126, WO 91/13 889, WO 91/19 495, EP 484 936, EP 532 088, EP 532 089, WQ 93/5 059 ja vastaavat. Näitä yhdisteitä kutsutaan 20 tässä hakemuksessa yhteisesti "FK506 yhdisteiksi". Esimerkkejä yhdisteistä ovat FK 506, askomysiini ja yhdisteet, jotka on esitetty julkaisussa EP 427 680, esim. esimerkki 66a. Muita edullisia yhdisteitä on kuvattu julkaisussa EP 465 426.

• · V*! 25 Edellä viitatuissa julkaisuissa mainittua mitä j#:*l tahansa farmakologisesti aktiivista ainetta voidaan ·;· käyttää keksinnön mukaisissa kapseleissa, esim. myöhem- *· .:. min esitetyissä esimerkeissä.

,·, Kantajaväliaine voi sisältää mlgratoituvan 30 komponentin lisäksi mitä erilaisempia komponentteja, » » · * esim. kuten on kuvattu myöhemmin, se voi sisältää esim.

komponenttia, joka on jossain määrin haihtuva kapselin ί valmistus- tai varastointilämpötilassa ja voi olla te· V · esim. etanoli, jota voi tulla jonkin verran kapseli- Γ !V. 35 kuoren läpi, kunnes saavutetaan tasapaino.

*···. Esillä oleva keksintö on erityisen merkittävä » · "* sellaisten pehmeiden liivatekapseleiden valmistukseen,

Mttt • f ·»· f · v f f»· 9 joissa kapselin sisältö voi muodostaa emulsion sekoit-tuessaan veden kanssa, ks. esim. julkaisu W0 94/5312. Siten kapselin sisältö voi olla mikroemulsioesikonsent-raatti, joka sisältää esim. 1,2-propyleeniglykolia 5 hydrofiilisena komponenttina ja joka voi olla esim. patenttihakemus julkaisuissa UK 2 222 770 A ja 2 257 359 A kuvatun mukainen.

Muihin komponentteihin voi sisältyä hydrofii-linen komponentti, lipofiilinen komponentti, pinta-ak-10 tiiviset aineet ja yhteispinta-aktiiviset aineet (co-surfactants) seostettuna keskenään tasaisen seoksen tuottamiseksi.

Kapselin sisältö voi sisältää C12_2Qrasvahapon mono-, di- ja/tai tri-glyseridien seosta, joka on saatu 15 esim. maissiöljystä. Edullisesti mono-, di- ja trigly-serideillä on alhainen tyydyttyneen rasvahapon pitoisuus ja ne on saatu kaupallisesti saatavista glyserolin transesterifikaatiotuotteista alalla tunnetuilla erotusmenetelmillä (esim. puhdistus glyserolin poistami-20 seksi pesu- tai jäädytysmenetelmillä, joihin on yhdistetty erotusmenetelmiä, kuten sentrifugointi) tyydyttyneiden rasvahappokomponenttien poistamiseksi ja tyydyt-tymättömän rasvahappokomponentin pitoisuuden lisäämi-seksi. Tyypillisesti, tyydyttyneen rasvahappokomponen- *. 25 tin kokonaispitoisuus on alle 15 p-%, (esim. < 10 p-% • · · .:. tai < 5 p-%) komponentin kokonaispainosta laskettuna.

Tyydyttyneen rasvahappokomponentin pitoisuuden lasku on havaittavissa erotustoimenpiteen jälkeen. Eräs sopiva *"*; menetelmä on kuvattu julkaisussa wo 93/09 211.

* * · *·* * 30 Koska ei-toivottu migraatio kapselin sisäl löstä kapselikuoreen vähenee, kapselikuoressa käytettä- • · ;.· : vän migratoituvan komponentin määrä riippuu kapselin sisällössä olevan migratoituvan komponentin halutusta ;·*·. alku- ja loppupitoisuudesta. Siten, migratoituvan kom- • · \.*.^ 35 ponentin pitoisuus voidaan valita siten, että kapseli-*·;·* kuoren migratoituvan komponentin lopullinen pitoisuus ·*.*·: kuivauksen jälkeen on 2, esim. 5, - 40 p-%. Tämä voi- • · · • · • ♦ • · · 10 daan toteuttaa lisäämällä lllvatekoostumufcseen 1-35 p-% migratoituvaa liuotinta. Liivatkoostumus sisältää alussa vettä, joka puolestaan poistuu seuraavassa kui-vaustoimenplteessä.

5 Migratoituvan komponentin tyypillinen pai nosuhde liivatteeseen nähden on 1:1 - 1:4.

Migratoituvaa komponenttia on kuivatussa kap-selikuoressa edullisesti pitoisuusvälillä 10 - 32 %. Tämän saavuttamiseksi vesipitoiseen liivatekoostumukseen 10 lisätään 4 - 30 % migratoituvaa komponenttia. Erityisen hyviä tuloksia saadaan mikroemulsioesikonsnetraateilla, jotka sisältävät 1,2-propyleeniglykolia hydrofiilisena komponenttina, lisättäessä 8 - 25 % migratoituvaa komponenttia vesipitoiseen liivatekoostumukseen.

15 Keksinnön edelleen eräänä etuna on, että käyt- ettässä migratoituvaa komponenttia, kuten 1,2-propyleeniglykolia, plastisoivana aineena kapselikuoressa voidaan vähentää vesimäärää, joka tarvitaan liuottamaan ja sulattamaan liivate. Siinä missä glyseroli on erit-20 täin viskoosia tai siirappimaista ja sorbitoli itsessään jopa kiinteää, migratoituva komponentti, kuten 1,2-propyleeniglykoli, voi olla matalaviskoosista nestettä. Liivatekuoren valmistuksessa tarvittavan liiva-teliuoksen vesimäärän pienentymisen merkittävänä etuna • : .*. 25 on, että märkien kapseleiden kuivausprosessin aikana • · vettä kulkeutuu alun perin kosteasta kuoresta vähäisem- mässä määrin kapselin sisältöön. Siten huonosti veteen liukenevien lääkeaineiden tullessa kysymykseen, aktii- **," visen aineen kiteytymisestä aiheutuva saostuminen kap- • · · *·* * 30 selin sisällössä voi monissa tapauksissa estyä. Edel leen, veden vähäisestä diffundoitumisesta kapselikuo- • · : resta kapselin sisältöön johtuen saadaan stabiilimpi kapseli.

··*·. Kapselikuori voi luonnollisesti sisältää mig- • * \,',m 35 ratoituvan komponentin lisäksi myös jonkin verran gly-• · *;* serolia plastisoivana aineena sekä konventionaalisia "**! apuaineita, kuten väriaineita, väripigmenttejä, makuai- • * * • · • · • · * 11 neita, sokeria, oligosakkarideja tai polysakkarideja. Kuitenkin, on edullista, että kapselikuori sisältää märkätilassa ja siten kapseloinnin aikana riittävästi migratoituvaa komponenttia, jolloin migratoituvan kom-5 ponentin mahdollinen migratoituminen kapselin sisällöstä kapselikuoreen vähenee tai estyy. Tasapainopitoisuus määräytyy ensisijaisesti migratoituvan komponentin, kuten propyleeniglykolin, pitoisuudesta kapselin sisällössä. Kuitenkin, siihen voi vaikuttaa myös lipofiili-10 sen komponentin, pinta-aktiivisten aineiden ja yhteis-pinta-aktiivisen aineiden kvalitatiivinen ja kvantitatiivinen koostumus sekä kapselin sisällön ja kapseli-kuoren muiden komponenttien määrä. Siten migratoituvan komponentin optimimäärä vesipitoisessa liivatekoostu-15 muksessa tietylle kapselin sisällölle voidaan määrittää tiettyjen yksinkertaisten ja konventionaalisten esiko-keiden avulla.

Mikäli kapselikuoressa käytetään glyserolia lisäplastisoivana aineena yhdessä migratoituvan kompo-20 nentin kanssa, glyserolin pitoisuus voi olla alle 18 % ja edullisesti jopa alle 12 % kostean kapselikuoren painoon nähden. Migratoituvan komponentin tyypillinen painosuhde glyseroliin nähden on 1:1 - 1:0,2.

Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan peri- • ;*: 25 aatteeltaan samaan tapaan kuin yleensä rotaatiomuotti- • · · menetelmä (the Rotary Die Process), jota on kuvattu yksityiskohtaisesti mm. teoksessa, Lachmann et ai., * "Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2. pai- "" nos, s. 404 - 419. Teoksen kuvaan 13-9 ja sen selityk- • · · *·* ’ 30 seen, s. 414, oikea palsta, viimeinen kappale, perus tuen liivatelevy siirtyy ilma-kuivatteisen pyörivän • · : rummun yli. Kylmän ilman lämpötilaksi ilmoitettiin 56 - V : 58 °F, mikä vastaa 13,3 - 14,4 °C, mutta tämä ei jääh- :·*.·. dytä liivatetta riittävästi.

• · *..! 35 Oheisessa kuvassa 1: • ♦ ·;* A tarkoittaa jäähdytys väliaineen jäähdytyslaitteistoa, *"*i B ilmaisee jäähdytysväliaineen syöttövirtauksen, ««· a · • · a · · 12 C tarkoittaa liivatetta, D tarkoittaa levityslaatikkoa, E tarkoittaa jäähdytysrumpua, F tarkoittaa liivatelevyä, 5 G ilmaisee jäähdytysrummun kiertosuunnan, H esittää liivatelevyn poistoa, ja I ilmaisee käytetyn jäähdytysväliaineen palautusvirtauksen.

Keksintö tuo edelleen esiin jäähdytysrummun 10 liivatelevyjen jäähdyttämiseksi pehmeiden liivatekapse-leiden muodostamista varten, jolloin rumpuun on järjestetty välineet rummun pinnan jäähdyttämiseksi nestemäistä väliainetta, esim. vettä, käyttäen. Jäähdytys-rumpu voi olla järjestetty pehmeitä liivatekapseleita 15 tuottavan laitteen yhteyteen.

Keksinnön mukaisesti, jäähdytysrumpua - kuten on esitetty oheen liitetyssä kaaviokuvassa - jäähdytetään nestemäisellä jäähdytysaineella, veden sopiessa erityisen edullisesti jäähdytysaineeksi, ja jäähdy-20 tysainetta saatetaan sellaisella nopeudella, että se voi poistaa nopeasti suuria lämpömääriä tuottaen nopean ja perusteellisen liivatelevyjen jäähdytyksen.

Liivatelevyjen lämpötila on sopivasti n. 65 °C niiden tullessa kosketuksiin jäähdytys rummun kanssa.

• f : .** 25 Levyt voidaan jäähdyttää paremmin ja nopeammin keksin- nön mukaisella jäähdytysrummulla ilma-jäähdytteiseen ’*·. jäähdytys rumpuun verrattuna.

**** Liivatelevyt tarttuvat vähemmän lujasti kek- • · · sinnön mukaiseen jäähdytys rumpuun ja levyjen jäähdyttyä ·*· · *·' 30 n. 20 °C:seen ne voidaan poistaa helposti jäähdytysrum- musta.

φ * Tällä ei saavuteta ainoastaan parempi, vaan myös paljon tasaisempi liivatelevyjen jäähtyminen. .·*·. Jäähdytysveden edullinen lämpötila voi olla n. 15-20 35 °C, verrattuna 20 - 22 °C lämpötilaan sellaisten liiva- *"** televyjen tapauksessa, joissa ei ole mukana 1,2-propy- ·:*·: leeniglykolia. Esimerkiksi liivatelevyille, jotka si- ·«· • · • · «·· 13 sältävät 10 % tällaista komponenttia, esim. 1,2-propy-leeniglykolia (vastaa myöhemmin esitettyjä esimerkkejä 1 ja 3), edulliset lämpötilat ovat välillä 18 - 20 °C, ja liivatelevyille, jotka sisältävät 21 % tällaista 5 komponenttia (vastaa esimerkkiä 2)f lämpötila on jopa alhaisempi, so. n. 16 - 18 °C.

Jäähdytysväliaineen lämpötilaa voidaan kontrolloida termostaatilla täsmällisesti, esim. kryostaat-tia käyttäen.

10 Jäähdytysväliaineen, esim. veden, virtausno peus on sopivasti n. 300 - 500 1/h. Nopeutta voidaan kontrolloida virtausmittarin avulla. Virtausnopeutta voidaan luonnollisesti lisätä tai pienentää, esim. erityisen paksujen tai ohuiden liivatelevyjen tapauk-15 sessa, tai jäähdytysrummun pyörimisnopeutta voidaan lisätä tai pienentää. Tyypillisesti, jäähdytysrummun pyörimisnopeus, kun sen halkaisija on n. 50 cm, on n. 0,5 kierrosta minuuttia kohden.

Jäähdytysväliainetta, esim. vettä, voidaan 20 pumpata jäähdytysrummun läpi yhdessä kierrossa tai edullisesti kaksoiskierrossa, kuten on esitetty oheisessa kuvassa. Jakamalla jäähdytysväliaine ylä- ja alakiertoon voidaan saavuttaa erityisen hyvä ja tasai- ·/·.: nen liivatelevyn jäähdytys.

• · : .*; 25 Jäähdytysrumpu voi olla valmistettu hyvin • · · johtavasta metallista tai metalliseoksesta, esim. alu- ’·. miinista tai teräksestä.

*

Kaikkien edellä mainittujen viitteiden selos- i · · tukset sisällytetään tähän hakemukseen viitteellä.

·*· * *·* * 30 Myöhemmin esiin tulevat: Labrafil M 2125 CS on transesteröity etoksyloitu kasviöljy, joka tunnetaan ja • · ·,· * on kaupallisesti saatavana tavaramerkillä Labrafil, sitä saadaan maissiöljystä, sen happoluku on alle n. 2, ./·, saippuoitumisluku 155 - 175, HLB-arvo 3 - 4 ja jodiluku • * 35 90 - 110. Cremophor RH 40 on polyetyleeniglykoli-hyd- *·;·' rattu risiiniöljy, joka on saatavana tavaramerkillä ·:**ί Cremophor RH 40, sen saippuoitumisluku on n. 50 - 60, • · · • * • · • * · 14 happoluku alle n. 1, vesipitoisuus (Fischer) alle n. 2 %, nD50 on n. 1,453 - 1,457 ja HLB n. 14 - 16.

Lisää yksityiskohtia apuaineista saadaan kirjallisuudesta, kuten teoksesta, H. Fiedler, Lexikon der 5 Hilfsstoffe, 3. painos, voi 2, s. 707, sekä valmistajien esitteistä.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat vielä keksinnön mukaisia pehmeitä liivatekapseleita sekä niiden valmistusmenetelmää.

10

Esimerkki 1: 500 mg fosfolipidiliuosta, joka sisältää 12 % 1.2- propyleeniglykolia liuottimena ja laimennusaineena, kapseloidaan liivatekoostumuksella, joka on seuraava: 15

Komponentti

Liivate 47,5 * 1.2- propyleeniglykoli 10,0 %

Glyseroli 6,0 % 20 Vesi 36,5 % 100,0 %

Kapseloinnin ja kuivauksen jälkeen kapselit pakataan lasipurkkeihin. Näin valmistetuilla kapseleil- ·*·.· la on hyvä kapselimuoto ja ne voivat säilyä useita vuo- • * : 25 siä.

i · ·

• M

« ··»

Vertai luesimerkki 1: ··· *" 500 mg fosfolipidiliuosta, joka sisältää • «t •••| 12 % 1,2-propyleeniglykolia liuottimena ja laimennusai- V ’ 30 neena, kapseloidaan liivatekoostumuksella, joka on seuraava: • · • · · t I I • « · *

Komponentti

Liivate 49,0 % • · · 35 Glyseroli 11,9 % *·*' Vesi 39,1 % ·:·*: 100,0 % ··« • v • · * · · 15

Kapseloinnin ja kuivauksen jälkeen kapseleissa esiintyy kapselikuoren deformaatiota siten, että ne eivät sovellu kaupalliseen käyttöön.

5 Esimerkki 2: (a) Mikroemulsioesikonsentraatti, joka sisältää 1,2-propyleeniglykolia hydrofiilisena komponenttina, kapseloitavaksi pehmeisiin liivatekapseleihin: 10 Komponentti Määrä (mg/kapseli) 1,2-propyleeniglykoli 100,0

Mono-, di- ja tri- glyseridejä maissiöljystä 160,0

Cremophor® RH 40 (1) 190,0 15 Syklosporiini A 50,0

Kokonaismäärä 500,0 (1) Cremophor® RH 40 on polyoksietyleeni-glykoloitu, hydrattu risiiniöljy ja BASF-yhtiön, Ludwigshafen, 20 Saksa, tavaramerkki.

(b) Liivatekoostumus, joka sisältää 1,2-propyleeniglykolia plastisoivana aineena, mikroemulsioesi- .*·,· konsentraatin kapselointia varten.

25 *·· * **,·, Komponentti *! Liivate 47,5 % »«« ·*** 1,2-propyleeniglykoli 21,0 % ··*! Vesi 31,5 % V : 30 100,0 %

Mikroemulsioesikonsentraatin kapseloinnin : jälkeen kapselit kuivataan. Kuivauksen jälkeen kapselit pakataan kosteudelta tiiviisiin lasipurkkeihin. Näin « valmistetut pehmeät liivatekapselit ovat stabiileja yli 35 kaksi vuotta, esim. yli 3 vuotta, ja niiden ulkonäkö on ··* moitteeton, so. kapselin kovuus on hyväksyttävä ja *:*·: kapselin muoto on hyväksyttävä.

♦ ·· : : ··» 16 1.2- propyleeniglykolin pitoisuusanalyysi mik-roemulsioesikonsentraatista ja kapselikuoresta antaa seuraavat arvot 2 päivää, 7 päivää, 18 päivää ja 35 päivää kapseloinnin jälkeen: 5

Aika Kapselin sisältö Kapselikuori __[mg]__[mg]__[*] 2 päivää 104.8 70.6 24.6 7 päivää 107.3 72.0 25.8 10 18 päivää 104.1 69.0 25.1 35 päivää 101.5 70.7 25.7 1.2- propyleeniglykolin pitoisuus kapselin sisällössä ja kapselikuoressa pysyy likimain vakiona 15 koko koeajan, so. mikroemulsioesikonsentraatin koostumus ei muutu.

Esimerkki 3: (a) Mikroemulsioesikonsentraatti, joka sisäl-20 tää 1,2-propyleeniglykolia hydrofiilisena komponenttina j*.^· ja etanolia kera liuottimena hydrof iilisessa komponen- ; ,·, tissa, kapseloitavaksi pehmeisiin liivatekapseleihin: ψ i · • aa • f·· **. Komponentti Määrä (mq/kapseli) *·# ' ···· 25 1,2-propyleeniglykoli 150,0 ···! Etanoli 150,0 «Il * Mono-, di- ja tri- glyseridejä maissiöljystä 320,0 • ;*: Cremophor® RH 40 (1) 380,0 .*·’} 30 Syklosporiini A 100,0 1100,0 « · · • ·* (b) Liivatekoostumus, joka sisältää 1,2-propy- leeniglykolia ja glyserolia plastisoivina aineina, m ...·· mikroemulsioesikonsentraatin kapselointia varten.

«·· l : M» 17

Komponentti

Liivate 47,5 % 1,2-propyleeniglykoli 10,0 %

Glyseroli 6,0 % 5 Vesi 36,5 % 100,0 %

Mikroemulsioesikonsentraatin kapseloinnin jälkeen kapselit kuivataan kuten esimerkissä 2 ja pa-10 kataan lasipurkkeihin. Näin valmistetut kapselit ovat stabiileja yli kaksi vuotta ja niiden ulkonäkö on moitteeton, so. kapselin kovuus on hyväksyttävä ja kapselin muoto on hyväksyttävä.

1,2-propyleeniglykolin pitoisuusanalyysi mik-15 roemulsioesikonsentraatista ja kapselikuoresta antaa seuraavat arvot 18 päivän ja 42 päivän kuluttua:

Aika Kapselin sisältö Kapselikuori __[mg]__[mg]__[%] 20 18 päivää 156.0 61.6 15.6 42 päivää 152.4 60.8 15.4 e · ♦ · ♦ ♦ *· • · : .·. Vertailuesimerkki 2: • * · ***·, (a) Mikroemulsioesikonsentraatti, joka sisäl- t *|4 25 tää 1,2-propyleeniglykolia hydrofiilisena komponentti- *"* na, kapseloitavaksi pehmeisiin liivatekapseleihin: »#· »·** r-' * Komponentti Määrä (mq/kapseli) 1,2-propyleeniglykoli 180,0 s:! 30 Mono-, di- ja tri- :T: glyseridejä maissiöljystä 360,0

Cremophor® RH 40 (1) 360,0

Syklosporiini A 100,0 : : - ·:* 1000,0 • < ··· « * t · ··· 18 (b) Liivatekoostumus, joka sisältää glyserolia plastisoivana aineena, mikroemulsioesikonsentraatin kapselointia varten.

5 Komponentti

Liivate 49,0 %

Glyseroli 11,9 %

Vesi 39,1 % 100,0 % 10 Mikroemulsioesikonsentraatin kapseloinnin jälkeen kapselit kuivataan kuten esimerkeissä 2 ja 3 sekä pakataan lasipurkkeihin. Näin valmistetut kapselit eivät ole stabiileja. Niiden kapselikuori on deformoi-tunut ja pehmenee ja tulee takertuvammaksi säilytysajan 15 pidetessä siten, että kapselit eivät ole enää sopivia kaupalliseen käyttöön.

1,2-propyleeniglykolin pitoisuusanalyysi mik-roemulsioesikonsentraatista ja kapselikuoresta antaa seuraavat arvot 2 päivän, 7 päivän, 18 päivän ja 56 20 päivän jälkeen:

Aika Kapselin sisältö Kapselikuori [mg] [mg] [%]

• · I 11 I - ·Ι I — — IMI ^1^^—*' 1 M'WI

ly· 2 päivää 128.3 42.0 9.4 111 ........ “ “ *",IF" " 1 — ........... 1 25 7 päivää 120.5 50.7 11.8 «»· ........... ......

« 18 päivää 106.8 59.4 13.2 ·♦*· - »Ti 56 päivää 100.2 74.2 16.3 s 1,2-propyleeniglykolipitoisuus laskee kapselin »·* · .*·*· 30 sisällössä ajan kuluessa, sillä 1,2-propyleeniglykolia * diffundoituu kapselikuoreen. Muutoksesta hydrofiilises- « · i sa komponentissa aiheutuu stabiilisuusongelmia mikro- • « emulsioesikonsentraatille.

* f···· 9 « ··» • 9 Ψ *

»M

19

Esimerkki 4: (a) Mikroemulsioesikonsentraatti, joka sisältää 1,2-propyleeniglykolia hydrofiilisena komponenttina ja etanolia keraliuottimena hydrofiilisessa komponen- 5 tissa, kapseloitavaksi pehmeisiin liivatekapseleihin.

Koponentti Määrä (mq/kapseli) 1.2- propyleeniglykoli 35/0

Etanoli 75/0 10 Mono-/ di- ja tri- glyseridejä maissiöljystä 172,0

Cremophor® RH 40 (1) 202,5 DL-alfa-tokoferoli 0,5

Syklosporiini A 50,0 15 535,0 (b) Liivatekoostumus, joka sisältää 1,2-propy-leeniglykolia ja glyserolia plastisoivina aineina, mikroemulsioesikonsentraatin kapselointia varten.

20

Komponentti Määrä

Liivate 46,6 % 1.2- propyleeniglykoli 12,0 % .·. : Glyseroli 5,1 % 25 Vesi 35,3 % • · ·

Titaanidioksidi 1,0 % ·:’ 100,0 %

Mikroemulsioesikonsentraatin kapseloinnin jälkeen kapselit kuivataan. Kuivauksen jälkeen kapselit : 30 pakataan lasipurkkeihin. Näin valmistetut kapselit ovat stabiileja yli kolmen vuoden ajan ja niiden ulkonäkö on • ;1: moitteeton, so. hyväksyttävä kapselin kovuus ja hyväk- • · · · syttävä kapselin muoto.

1,2-propyleeniglykolin pitoisuusanalyysi mik- • · · ’ ·1 35 roemulsioesikomsentraatista ja kapselikuoresta antaa • · · !...: seuraavat arvot 7 päivän, 18 päivän ja 35 päivän jäi- * ....: keen.

• » 41 * 1 • · • · « 20

Aika Kapselin sisältö Kapselikuori __[mg]__[mg]__[%] 7 päivää 50.8 36.0 12.2 5 18 päivää 51.5 33.4 11.6 35 päivää 53.2 32.4 11.3 1,2-propyleeniglykolin pitoisuus kasvaa kapselin sisällössä kapseloinnin jälkeen erityisesti seitse- 10 män ensimmäisen päivän aikana. Kuitenkin, suuremmalla propyleeniglykolipitoisuudella ei ole negatiivista vaikutusta mikroemulsioesikonsentraatin stabiilisuu- teen.

Esimerkki 51.

15 (a) Mikroemulsioesikonsentraatti, joka sisäl tää 1,2-propyleeniglykolia hydrofiilisena komponenttina ja etanolia keraliuottimena hydrofiilisessa komponentissa, kapseloitavaksi pehmeisiin liivatekapseleihin.

20 Koponentti Määrä (mq/kapseli) 1,2-propyleeniglykoli 37,5 *.2: Etanoli 75,0 j.:1: Labrafil M 2125 CS 75,0 ·:1 Cremophor® RH 40 (1) 262,0 ··· 25 DL-alfa-tokoferoli 0,5 .1. [S'-desoksi-S'-okso-MeBmt)1- [Val]2-Syklosporiini 50,0 500,0 * · · : 30 (b) Liivatekoostumus, joka sisältää 1,2-propy- ♦ · ♦ *.1 1 leeniglykolia ja glyserolia plastisoivma aineina, m ·1·1: mikroemulsioesikonsentraatin kapselointia varten.

♦ 1 • · · • · • · ·«« · »·· • · • · 2 ·♦· 21

Komponentti Määrä

Liivate 46,0 % 1,2-propyleeniglykoli 10,0 %

Glyseroli 8,5 % 5 Vesi 35,5 % 100,0 %

Mikroemulsioesikonsentraatin kapseloinnin jälkeen kapselit kuivataan. Kuivauksen jälkeen kapselit pakataan lasipurkkeihin. Näin valmistetut kapselit ovat 10 stabiileja usean vuoden ajan ja niiden ulkonäkö on moitteeton.

1,2-propyleeniglykolin pitoisuusanalyysi mik-roemulsioesikomsentraatista ja kapselikuoresta antaa seuraavat arvot 2 päivän, 7 päivän, 18 päivän ja 56 15 päivän jälkeen.

Aika Kapselin sisältö Kapselikuori __[mg]__[mg]__[%] 2 päivää 48.5 31.6 11.1 20 7 päivää 49.5 28.6 10.6 18 päivää 49.4 26.6 10.4 • · · 35 päivää 49.1 26.4 10.4 • * · _ __ __ »·* * • * * “ 1,2-propyleeniglykolin pitoisuus kasvaa kapse- ♦ ·· •••j 25 Iin sisällössä kapseloinnin jälkeen erityisesti kahden ensimmäisen päivän aikana. Kuitenkin, mikroemulsioesi- *·· V · konsentraatti pysyy stabiilina seostettaessa veteen.

: Esimerkki 6: • ·φ · 30 (a) Mikroemulsioesikonsentraatti, joka sisäl- m[\ tää 1,2-propyleeniglykolia hydrofiilisena komponenttina : ** ja etanolia keraliuottimena hydrofiilisessa komponen- ··· tissa, kapseloitavaksi pehmeisiin liivatekapseleihin.

« ·

Mf • · • · ··· 22

Komponentti Määrä (mq/kapsel1) 1.2- propyleeniglykoli 150,0

Etanoli 140,0

Mono-, di- ja tri- 5 glyseridejä maissiöljystä 374,0

Cremophor® RH 40 (1) 225,0 DL-alfa-tokoferoli 1,0

Syklosporiini G 100,0 990.0 10 (b) Liivatekoostumus, joka sisältää 1,2-propy-leeniglykolia plastisoivana aineena, mikroemulsioesi-konsentraatin kapselointia varten.

15 Komponentti Määrä

Liivate 47,0 % 1.2- propyleeniglykoli 21,0 %

Vesi 35,3 % 100.0 % 20 Mikroemulsioesikonsentraatin kapseloinnin jälkeen kapselit kuivataan. Kuivauksen jälkeen kapselit pakataan lasipurkkeihin. Näin valmistetut kapselit ovat stabiileja useita vuosia ja niiden ulkonäkö on moittee- .·. : ton· • ·· .* .* 25 1,2-propyleeniglykolin pitoisuusanalyysi mik- < · · ·**, roemulsioesikomsentraatista ja kapselikuoresta antaa • · · seuraavat arvot 7 päivän, 18 päivän ja 35 päivän jäi- »··· keen · • · · ·* · · • · · • · · * 30 Aika Kapselin sisältö Kapselikuori : ·*; [®g] [mg] [%] I/· '· 7 päivää 178.0 84.4 20.2 ♦ V 18 päivää 171.7 91.2 21.2 35 päivää 169.1 96.4 21.9 • · «· 9 • · * · ··· 23 1,2-propyleeniglykolin pitoisuus kasvaa kapselin sisällössä kapseloinnin jälkeen seitsemän ensimmäisen päivän aikana. Myöhemmin 1,2-propyleeniglykolin pitoisuus kapselin sisällössä laskee jonkin verran. 5 Kuitenkin, mikroemulsioesikonsentraatti pysyy riittävän stabiilina.

• · • 1 · « »I • · • t * · i « I I ·1· *·· ·· • · · mi m

• •M

• ·· « » * · · m • · » 1 I • 1 » • ·« f • · · • I · « · · • · · • I · • · • « · · * 1

• Ψ III

• • 1 • · · • 1 * · ♦ ··

Claims (15)

1. Menetelmä nestesisältöisen pehmeän liiva-tekapselin valmistamiseksi, joka sisältää farmakologisesti aktiivista ainetta kantaja-aineessa ja jossa 5 kapselissa on kapselikuori ja kapselin sisältö, tunnettu siitä, että kapselikuori sisältää liivatetta ja migratoituvaa komponenttia 1,2-propy-leeniglykolia, jota on myös kapselin sisällössä ja joka on liuotin aktiiviselle aineelle, jolloin kapselin 10 sisältö on mikroemulsioesikonsentraatin muodossa, liivate on juovien muodossa ja jossa kapselikuori muodostetaan jäähdyttämällä liivatejuovia ja jäähdytys toteutetaan käyttäen nestemäistä jäähdytysainetta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 jonka kapselikuori sisältää liivatetta, pehmentimiä ja haluttaessa tai tarvittaessa muita apuaineita, jolloin liuotin on ainakin osaksi 1,2-propyleeniglykolia, mutta ei pääasiallisesti polyetyleeniglykolia, tunnettu siitä, että kapselin kuori sisältää 20 1,2-propyleeniglykolia.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen mene- .‘.j telmä, tunnettu siitä, että kapselikuori sisäl- : .·. tää vähintään 5 paino-% migratoituvaa komponenttia. • · · **V

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukai- ***; 25 nen menetelmä, tunnettu siitä, että kapseli- • · ·*·| kuori sisältää 2 - 40 paino-% migratoituvaa kom- • · · ·*.ί ponenttia.

• « * ·.· : 5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapselin 3. sisältö sisältää etanolia lisäliuottimena.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukai- . nen menetelmä, tunnettu siitä, että kapseli- • · · * l kuori, kuivauksen jälkeen, sisältää aina 32 paino-% saakka migratoituvaa komponenttia. • *: 35

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, ··· ' :***: tunnettu siitä, että kuivattu kapselikuori si~ • · sältää 10 - 32 paino-% migratoituvaa komponenttia.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapseli-kuori sisältää lisäksi glyserolia.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukai-5 nen menetelmä, tunnettu siitä, että pehmeä lii- vatekapseli sisältää lisäksi farmakologisesti aktiivista ainetta, jonka liukoisuus veteen on alle 1 % (p/v) .

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että farmakologisesti aktiivinen aine on syklosporiini.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmakologisesti aktiivinen aine on valittu syklosporiini A:sta, syklo- 15 sporiini G:stä, [3 1 -desoksi-3 1 -okso-MeBmt]1 [Vai]2-siklosporiinista.

12. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmakologisesti aktiivinen aine on makrolidi.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että farmakologisesti ak- , . tiivinen aine on valittu rapamysiinistä, 40-0-(2- • · · *· ” hydroksi)-etyyli-rapamysiinistä, FK506:sta, askomysii- • · : nistä tai 33-epi-kloro-33-FR 520:sta. ..1·1 25

14. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, t41j· tunnettu siitä, että migratoituvan komponentin ··· painosuhde glyseroliin on 1:1 - 1:0,2. **··

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · · tunnettu siitä, että jäähdytysaineena käytetään ... 30 vettä. • # · * 1 · * • · · • · • · • · · • · * · · • · · • · • · • · · • · • · • · « · · • · · • · ·