PT649651E

PT649651E - Preparacao de capsulas de gelatina macia

Info

Publication number: PT649651E
Application number: PT94115081T
Authority: PT
Inventors: Armin Meinzer; Werner Brox; Horst Zande
Original assignee: Scherer Gmbh R P; Novartis Ag
Priority date: 1993-09-28
Filing date: 1994-09-24
Publication date: 2001-03-30
Also published as: EP1033128B2; IL111067A0; HK1078478A1; ATE398448T1; PL305188A1; CZ290314B6; DE69426408T2; PL178884B1; EP1033128A2; DK0649651T3; SK284268B6; NZ264536A; JPH07149625A; HU221681B1; HU228201B1; CA2302963C; EP0649651B1; AU7423794A; DK1033128T3; HU0105382D0

Description

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D DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS DE GELATINA MACIA" A presente invenção refere-se a cápsulas de gelatina macia que têm um invólucro da cápsula feito de gelatina, agentes plastificantes, em particular 1,2-propileno glicol e opcionalmente outros materiais auxiliares e um enchimento da cápsula que contém solvente, em que está também presente 1,2--propileno glicol, agentes auxiliares e uma ou mais substâncias farmacologicamente activas. A invenção refere-se também a um processo para a preparação dessas cápsulas de gelatina macia.

Algumas substâncias farmacologicamente activas podem ter propriedades biofarmacêuticas e/ou fisicoquimicas que as tornam difíceis de formular com a obtenção de formulações comercialmente aceitáveis. Essas substâncias podem contudo ser convenientemente administradas na forma líquida, por exemplo num meio veicular complexo formado por diversos componentes. Solventes tais como 1,2-propileno glicol e dimetil-isossorbido têm um grande potencial nesses meios veiculares. 0 meio veicular pode ser concebido para formar uma emulsão no estômago facilitando dessa forma a absorção da substância farmacologicamente activa. 0 meio veicular pode ter de ser preparado rigorosamente e pode mesmo não ser toleradas quaisquer pequenas variações ligeiras da composição sem perturbar irreversivelmente o sistema e destruir as suas propriedades benéficas. Assim, as propriedades solubilizantes do enchimento da cápsula podem ser alteradas e a substância activa precipitar. Este processo de precipitação pode ser irreversível e o paciente receber uma dose inferior. As 1 ,L u, ^ u propriedades de emulsionamento do enchimento da cápsula podem alterar-se e, após administração, pode não se formar uma emulsão no estômago e a substância farmacologicamente activa não ser correcta ou reprodutivelmente absorvida. A encapsulagem dessas formulações liquidas em cápsulas de gelatina macia potencialmente oferece uma maneira muito conveniente de administrar essas substâncias farmacologicamente activas. No entanto, a preparação de cápsulas de gelatina macia cheias com liquido comercialmente aceitáveis está carregada de dificuldades que restringem a possibilidade de utilização desta tentativa. Assim, durante a fabricação, o invólucro da cápsula é formado a partir de bandas de gelatina e as cápsulas húmidas resultantes são secas. Durante esta fase ou mesmo depois, os requerentes descobriram que os componentes do enchimento da cápsula podem migrar para o invólucro da cápsula e vice-versa, alterando dessa forma a composição do enchimento da cápsula pelo menos na região limítrofe próxima da interface do enchimento da cápsula e do invólucro da cápsula, com o resultado de se perderem as propriedades benéficas do enchimento da cápsula.

Nos anos recentes, desenvolveram-se pré-concentrados em microemulsão como meios veiculares para substâncias activas que são ligeiramente solúveis em água, pré-concentrados de microemulsão esses que apresentam um melhoramento distinto na biodisponibilidade. Exemplos de pré-concentrados de microemulsão foram descritos por exemplo no pedido de patente UK N° 2 222 770 A (equivalente a DE-A-39 30 928) para a substância activa ciclosporina. Os pré-concentrados em microemulsão consistem numa fase hidrofílica, uma fase lipofílica e um agente tensioactivo. Como fase hidrofílica mencionou-se expressamente e também se utilizou nos exemplos propilenoglicol e mais especificamente 1,2-propilenoglicol. O 2 f~ Lz ^ pedido de patente UK N° 2 222 770 A menciona como forma de aplicação dos pré-concentrados em microemulsão, além das cápsulas de gelatina dura, também cápsulas de gelatina macia assim como outras formas parentérica ou topicamente aplicáveis; comparar página 13, linhas 16-25. Os requerentes descobriram que pré-concentrados em microemulsão que compreendem 1,2-propilenoglicol como fase hidrofílica em cápsulas de gelatina macia são susceptiveis de sofrer a migração do 1,2-propilenoglicol para o invólucro da cápsula a partir do enchimento da cápsula. Ocorreu não só o amolecimento do invólucro da cápsula mas também a destruição de pré-concentrados em microemulsão, por causa de o componente hidrofílico ter sido retirado.

Como propilenoglicol, e mais especificamente 1,2--propilenoglicol, é um bom solvente hidrofílico, seria desejável empregar esse solvente também para a preparação dos enchimentos da cápsula. É verdade que é facilmente possível produzir essas cápsulas de gelatina em que, por exemplo, se utiliza glicerol ou sorbitol como agente plastificante para o invólucro da cápsula. No entanto, essas cápsulas de gelatina macia não são estáveis visto que, com o decorrer do tempo, o propilenoglicol migra para o invólucro da cápsula a partir do enchimento da cápsula de modo que as cápsulas tornam-se fracas.

Além disso, essas cápsulas amolecidas sofrem deformação porque, devido à migração de parte do solvente para o invólucro da cápsula a partir do enchimento da cápsula, haverá uma diminuição de volume e uma redução de pressão no interior da cápsula.

Os requerentes verificaram agora que a migração de 1,2--propilenoglicol pode ser impedida usando este componente na 3 3 composição da banda de gelatina com o resultado de que esta está presente no invólucro da cápsula. No entanto, os requerentes experimentaram também dificuldades na fabricação comercial das cápsulas de gelatina macia contendo 1,2-propilenoglicol.

Em EP-B-0 121 321 foram reveladas cápsulas de gelatina macia em que pelo menos uma substância farmacologicamente activa foi dissolvida ou suspensa num polietilenoglicol liquido, compreendendo a cápsula gelatina, um plastificante para a gelatina e um composto para evitar a fragilização, composto esse que é uma mistura que compreende sorbitol e pelo menos um sorbitano. Caso assim se deseje, adicionam-se ao invólucro da cápsula álcoois que têm diversos grupos hidroxilo como composto para evitar a fragilização. Como álcoois polifuncionais apropriados para essa finalidade mencionaram-se glicerol, sorbitol e propilenoglicol. Além disso, a descrição desta patente menciona que o enchimento da cápsula pode também conter esses álcoois que compreendem diversos grupos hidroxilo. Igualmente foram mencionados glicerol, sorbitol e propilenoglicol. No entanto, é patente que nos exemplos foi exclusivamente utilizado glicerol para o enchimento das cápsulas assim como para o invólucro das cápsulas. Isto pode ser a razão pela qual as tentativas de substituir glicerol por propilenoglicol no invólucro das cápsulas falharam. Muito embora propilenoglicol seja basicamente apropriado como plastificante para gelatina, na fabricação comercial em grande escala dessas cápsulas de gelatina macia de acordo com o assim chamado Processo do Cunho Rotativo ("Rotary Die Process"), as bandas de gelatina, uma vez descarregadas para os tambores de arrefecimento, podem ser removidas apenas com dificuldade a partir dos tambores de arrefecimento e passadas para os rolos de moldação em que se efectua a encapsulagem. A razão para isso 4

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t acontecer deve-se ao facto de as bandas de gelatina que contêm propilenoglicol como plastificante serem substancialmente mais pegajosas do que as que contêm glicerol ou sorbitol como plastificante. Esse facto o motivo pelo qual cápsulas de gelatina macia tendo um invólucro da cápsula que compreende gelatina e propilenoglicol como plastificante nunca foram introduzidas na prática.

Em EP-B-0 257 386 divulgaram-se cápsulas de gelatina que, no enchimento da cápsula, contêm uma mistura solvente que contém pelo menos 5% em peso de etanol e pelo menos 20% em peso de um ou mais glicéridos parciais de ácidos gordos que têm 6 a 18 átomos de carbono. Na descrição mencionou-se que o invólucro da cápsula pode conter glicerol, propilenoglicol, sorbitol e sorbitanos como agente plastificante. No entanto, de novo, no invólucro da cápsula utilizaram-se precisamente glicerol, sorbitol e sorbitanos porque o propilenoglicol tem como resultado a viscosidade indesejável acima descrita.

Como a utilização de propilenoglicol como plastificante no invólucro da cápsula tem como resultado dificuldades na fabricação das cápsulas de gelatina macia de acordo com o Processo do Cunho Rotativo, existe uma necessidade posterior de desenvolver um processo em que a fabricação das cápsulas de gelatina macia de acordo com o Processo do Cunho Rotativo é possível, mesmo no caso de o invólucro da cápsula conter um componente que origina viscosidade, por exemplo 1,2--propilenoglicol.

Os requerentes verificaram surpreendentemente que, por arrefecimento do tambor de arrefecimento com um agente arrefecedor líquido, é possível eliminar - ou pelo menos suprimir - a viscosidade prejudicial observada e é possível 5 r' ^—e- y ' uma fabricação comercialmente praticável de tais cápsulas de gelatina macia.

Portanto, a presente invenção proporciona cápsulas de gelatina macia que incluem um invólucro da cápsula compreendendo gelatina, agentes plastificantes e, caso se pretenda ou seja necessário, ainda outros materiais auxiliares e um enchimento da cápsula contendo solvente, agentes auxiliares e uma substância activa ou várias substâncias activas farmacologicamente adequadas, em que o solvente do enchimento da cápsula pelo menos parcialmente é o componente migrável 1,2-propilenoglicol e que, não obstante, são estáveis.

Utilizando o processo de acordo com a invenção, é também possível produzir cápsulas de gelatina macia de acordo com EP-B-0 121 321 que contêm polietilenoglicol líquido no enchimento da cápsula e 1,2-propilenoglicol no invólucro.

Num seu aspecto, a invenção proporciona uma cápsula de gelatina macia cheia com líquido caracterizada por o invólucro da cápsula conter um componente migrável (diferente de glicerol) que também está presente no enchimento da cápsula, isto é, 1,2-propilenoglicol.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de cápsulas de gelatina macia tendo um invólucro da cápsula que compreende gelatina e um componente que origina o aspecto viscoso, caracterizado por se efectuar o arrefecimento das bandas de gelatinas para formar o invólucro da cápsula utilizando um líquido de arrefecimento. Preferivelmente, mas não necessariamente, o componente que provoca a pegajosidade é um componente migrável. 6 \ι

Componentes migráveis típicos incluem solventes farmaceuticamente aceitáveis não voláteis que são capazes de se misturar ou formar uma solução sólida com a gelatina. Como se mencionou acima, o glicerol é referido na EP-B-0121321. No entanto, o glicerol não é um solvente particularmente bom e em geral não origina pegajosidade. 0 glicerol pode evidentemente também estar presente como se descreve na presente memória mais adiante.

Os solventes migráveis típicos incluem éteres de álcool tetra-hidrofurfurílico, por exemplo éter glicofurol-dietileno glicol monoetílico, por exemplo transcutol, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, dimetil-isossorbido, polietilenoglicol (por exemplo de peso molecular compreendido entre 200 e 600) e preferivelmente propilenoglicol ou solvente tendo propriedades de migração semelhantes. Preferivelmente, a concentração de um componente migrável no invólucro da cápsula é escolhida de maneira a ser de tal forma alta que se estabeleça um equilíbrio de concentrações aproximadamente estável entre o invólucro da cápsula e o enchimento da cápsula imediatamente a seguir à encapsulagem. Durante a fase de estabelecimento de equilíbrio, o componente migrável pode migrar do invólucro da cápsula para o enchimento da cápsula (aumentando dessa forma a sua concentração no enchimento da cápsula e diminuindo no invólucro de gelatina) mas a migração do componente migrável para o invólucro da cápsula a partir do enchimento da cápsula é significativamente reduzido.

Numa forma de realização da presente invenção, o enchimento da substância veicular é pelo menos parcialmente 1,2-propilenoglicol mas não predominantemente polietilenoglicol. De acordo com outro aspecto, a presente invenção consequentemente proporciona uma cápsula de gelatina macia tendo um invólucro da cápsula que compreende gelatina, 7 agentes plastificantes e, caso assim se pretenda ou seja necessário, outros agentes auxiliares, e um enchimento da cápsula contendo um solvente, em que o solvente é pelo menos parcialmente 1,2-propilenoglicol mas não predominantemente polietilenoglicol, caracterizado por o invólucro da cápsula conter 1,2-propilenoglicol. 0 termo gelatina tal como é utilizado na presente memória descritiva inclui não só gelatina não modificada como especificada na Farmacopeia Europeia e NF mas também gelatina modificada como por exemplo gelatina succinada.

As substâncias farmacologicamente activas típicas incluem substâncias dificilmente solúveis em água, que têm uma solubilidade em água menor do que 1% (peso/volume) tais como ciclosporinas e macrólidos. As ciclosporinas compreendem uma classe de poli-undecapéptidos N-metilados cíclicos estruturalmente distintos que geralmente possuem actividade imunssupressiva, anti-inflamatória, antiviral resistente a múltiplos fármacos e/ou antiparasítica, cada uma delas em maior ou menor grau. A primeira ciclosporina a ser identificada foi a Ciclosporina A metabólito de fungos ou Ciclosporina e a sua estrutura é indicada em The Merck Index, 11a Edição; Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA (1989) sob a referência 2759. São também conhecidas outras ciclosporinas e referem-se exemplos no pedido de patente UK N° 2 222 770 A. Estes incluem por exemplo ciclosporinas naturais, ciclosporina A ou G ou derivados sintéticos da ciclosporina, por exemplo, [3'-desoxi--3'-oxo-MeBmt] L-[Va] 2-ciclosporina ou [0-(2-hidroxietil)--(D)Ser]8-ciclosporina. Como alternativa, a substância farmacologicamente activa pode ser um macrólido tal uma rapamicina, incluindo os seus derivados. Sintetizou-se um grande número de derivados de rapamicina incluindo por 8 \

exemplo os divulgados nas patentes US 5221670 e 5221740, certas acil-rapamicinas e aminoacil-rapamicinas (ver por exemplo patentes US 4316885, 4650803 e 5151413) e carbonatos e ésteres de amida (ver por exemplo EP 509795 e 515140), 27-desmetilo-rapamicina (ver por exemplo WO 92/14737), 26-di-hidro-rapamicina (ver por exemplo patente US 5138051), derivados de ésteres de alcoxi(ver por exemplo patente US 5233036) e certos derivados de pirazol (patente US 5164399). Uma rapamicina preferida é 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina como divulgada em PCT/EP/93/02604. FK 506 é um macrólido imunssupressor que é produzido por Streptomyces tsukubaensis N° 9993. A estrutura de FK 506 é representada no apêndice do Merck índex como item A5. É também conhecido um grande número de compostos relacionados que têm a estrutura básica e as propriedades imunológicas de FK506. Estes compostos são descritos num grande número de publicações, por exemplo EP 184162, EP 315973, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 532088, EP 532089, WO 93/5059 e semelhantes. Estes compostos são designados colectivamente "Compostos FK506" na presente memória descritiva. Exemplos de compostos são FK 506, ascomicina e os divulgados em EP 427 68 0, por exemplo Exemplo 66a, que é 33-epi--cloro-33-FR 520. Outros compostos preferidos são revelados em EP 465 426.

Qualquer das substâncias farmacologicamente activas mencionadas nas memórias descritivas acima referidas pode ser utilizada nas cápsulas de acordo com a presente invenção, por exemplo, nos exemplos mencionados mais adiante. O meio veicular pode conter uma larga variedade de componentes além do componente migrável, por exemplo como se 9 descreve na presente memória descritiva mais adiante. Pode, por exemplo, conter um componente que é volátil em certa extensão à temperatura de produção ou de armazenagem da cápsula tal como etanol que numa certa proporção passa através do invólucro da cápsula até atingir o equilíbrio. A presente invenção é de particular importância para a fabricação de cápsulas de gelatina macia em que o enchimento da cápsula pode formar uma emulsão por mistura com água, ver por exemplo WO 94/5312. Assim, o enchimento da cápsula pode ser um pré-concentrado de microemulsão que contém por exemplo 1,2-propilenoglicol como o componente hidrofílico, por exemplo, os descritos nos pedidos de patente UK Nos 2 222 770 e 2 257 359 A.

Outros componentes podem incluir um componente hidrofílico, um componente lipofílico, agentes tensioactivos e agentes co-tensioactivos misturados conjuntamente para proporcionar uma mistura uniforme. 0 enchimento da cápsula pode conter uma mistura de monoglicéridos, diglicéridos e/ou triglicéridos de ácidos gordos em C12-2c, por exemplo de óleo de milho. Preferivelmente os monoglicéridos, diglicéridos e triflicéridos têm um teor de ácido gordo saturado baixo preferivelmente obtidos a partir de produtos de trans-esterificação de glicerol comercialmente disponíveis por técnicas de separação como conhecidas na técnica (por exemplo, purificação para remover glicerol por procedimentos de lavagem e congelação acoplados com técnicas de separação tais como centrifugação) para remover os componentes de ácidos gordos saturados e reforçar o teor dos componentes de ácidos gordos insaturados. Tipicamente, o total do componente de ácidos gordos saturados é menor do que 15% (por exemplo, r

Lr <101 ou <5%) em peso com base no peso total do componente. Pode observar-se uma redução do teor do componente de ácido gordo saturado na fracção de monoglicéridos depois de serem submetidos à técnica de separação. Um processo apropriado é descrito em WO 93/09211.

Por causa de a migração indesejável para o invólucro da cápsula a partir do enchimento da cápsula ser reduzida, a quantidade de componente migrável a ser utilizado no invólucro da cápsula depende das condições iniciais e finais pretendidas do componente migrável existente no enchimento da cápsula. Assim, o teor de componente migrável pode ser escolhido de modo que a concentração final resultante do componente migrável no invólucro da cápsula depois de secar esteja compreendido entre 2, por exemplo 5 até 40% em peso. Isto pode realizar-se adicionando 1 a 35% em peso de um solvente migrável à composição da gelatina. A composição, de gelatina inicialmente contém água que por sua vez é removida na operação de secagem subsequente.

Uma proporção em peso típica do componente migrável para gelatina varia entre 1:1 e 1:4. A gama preferida do componente migrável presente na camada da cápsula seca está compreendida entre 10 e 32%. A fim de conseguir isto, adiciona-se entre 4 e 30% do componente migrável à composição de gelatina aquosa. Atingem-se resultados especialmente bons com pré-concentrados de microemulsão que contêm 1,2-propilenoglicol como componente hidrofílico mediante adição de uma quantidade de 8 a 25% do componente migrável à composição aquosa de gelatina.

Outra vantagem surpreendente da invenção é o facto de que utilizando um componente migrável tal como 1,2- 11

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propilenoglicol como plastificante no invólucro da cápsula, a quantidade de água necessária para dissolver e fundir a gelatina pode ser reduzida. Enquanto o glicerol é muito viscoso ou xaroposo e o sorbitol em si próprio seja mesmo um sólido, o componente migrável tal como 1,2-propilenoglicol pode ser um liquido de pequena viscosidade. A redução do teor de água da solução de gelatina para produzir o invólucro de gelatina é uma grande vantagem devido ao facto de, durante o processo de secagem das cápsulas húmidas, uma menor quantidade de água consiga abrir o seu caminho para o enchimento da cápsula a partir do invólucro inicialmente molhado. Desta forma, com medicamentos que são dificilmente solúveis em água, em muitos casos pode evitar-se a precipitação por cristalização da substância activa existente no enchimento das cápsulas. Além disso, devido à pequena difusão da água para o enchimento da cápsula a partir do invólucro da cápsula, obtém-se uma cápsula mais estável. 0 invólucro da cápsula pode evidentemente conter ainda, como plastificante em adição ao componente migrável, certas quantidades de glicerol assim como aditivos convencionais tais como corantes, pigmentos corantes, agentes aromatizantes, açúcar, oligossacáridos ou polissacáridos. No entanto, prefere-se que o invólucro da cápsula se encontra no estado húmido e, assim, no momento da encapsulagem contenha uma quantidade suficiente de componente migrável de modo que qualquer migração do componente migrável para o invólucro da cápsula a partir do enchimento da cápsula seja reduzida ou evitada. A concentração de equilíbrio no primeiro sítio é determinada pela concentração no enchimento da cápsula de componente migrável tal como propilenoglicol. No entanto, pode também ser afectada pela composição qualitativa e quantitativa do componente lipofílico, os agentes tensioactivos e os agentes co-tensioactivos assim como pela 12 U, quantidade dos componentes do enchimento da cápsula e do invólucro da cápsula. Assim, a quantidade óptima de componente migrável existente na composição de gelatina aquosa para um enchimento pretendido da cápsula pode ser determinada por meio de alguns ensaios preliminares simples e convencionais.

Se é empregado glicerol como um plastificante posterior no invólucro da cápsula em combinação com o componente migrável, a concentração do glicerol pode ser menor do que 18% e, preferivelmente mesmo, menor do que 12% em relação ao peso do invólucro da cápsula molhado. Uma proporção em peso típica do componente migrável para glicerol varia entre 1:1 e 1:0,2. 0 processo de acordo com a invenção realiza-se basicamente da mesma maneira que é usual de acordo com o Processo do Cunho Rotativo como se descreve com maior detalhe, inter alia, em Lachmann et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2a Edição, páginas 404-419. É evidente a partir da Figura 13-9 e da sua descrição na página 414, coluna da direita, último parágrafo, que a banda de gelatina é passada por cima de um tambor rotativo em ar seco. A temperatura do ar frio é indicada como sendo 56°F a 58°F, que correspondem a 13,3°C a 14,4°C, mas este ar só arrefece a gelatina ineficientemente.

Na Figura 1 em anexo, A representa um aparelho de arrefecimento para o meio de arrefecimento B representa o caudal de alimentação do meio de arrefecimento C representa gelatina 13

D representa a caixa de espalhamento E representa o tambor de ! arrefecimento F representa a banda de gelatina G indica o sentido da rotação do tambor de ifecimento H representa a saída da banda de gelatina, e I representa o Caudal de retorno do meio de arrefecimento exausto. 0 processo de acordo com a presente invenção utiliza um tambor de arrefecimento para arrefecer as bandas de gelatina para formar invólucros da cápsula de gelatina macia em que o tambor é adaptado com meios para arrefecer a superfície do tambor usando um agente refrigeração líquido, por exemplo água. 0 tambor de arrefecimento pode estar em associação com a máquina para a produção de cápsulas de gelatina macia. 0 tambor de arrefecimento - como é representado na figura esquemática em anexo - é arrefecido com um líquido de arrefecimento, sendo particularmente preferida como agente de arrefecimento água e que é alimentado com um caudal tal que pode remover grandes quantidades de calor rapidamente para proporcionar um arrefecimento rápido e cuidadoso das bandas de gelatina.

As bandas de gelatina convenientemente têm uma temperatura igual a cerca de 65°C quando estão em contacto com o tambor de arrefecimento. As bandas podem ser melhor e mais uniformemente arrefecidas pelo tambor de arrefecimento de acordo com a invenção do que por um tambor de arrefecimento arrefecido com ar.

As bandas de gelatina aderem menos fortemente ao tambor de arrefecimento de acordo com a invenção e, depois de as 14 V Γ y

bandas terem sido arrefecidas a cerca de 20°C, elas podem ser facilmente retiradas do tambor de arrefecimento.

Isto resulta não só num melhor mas também mais uniforme arrefecimento das bandas de gelatina. A temperatura preferida da água de arrefecimento pode ser cerca de 15 a 20°C, em comparação com 20°C a 22°C para bandas de gelatina na ausência de 1,2-propilenoglicol. Por exemplo bandas de gelatina que compreende 10% desse componente, por exemplo 1,2-propilenoglicol (que correspondem aos Exemplos 1 e 3

indicados em seguida) as temperaturas preferidas são de 18°C a 20°C e para bandas de gelatina que compreendem 21°C desse componente (que corresponde ao Exemplo 2) é ainda menor, isto é de 16°C a 18°C. A temperatura do meio de arrefecimento pode ser controlada termoestaticamente precisamente por exemplo com um criostato. O caudal do meio de arrefecimento, por exemplo água, é convenientemente de cerca de 300 a 500 litros/hora. O caudal pode ser convenientemente controlado por um medidor de caudal. Naturalmente o caudal pode ser aumentado ou diminuído, por exemplo com bandas de gelatina particularmente espessas ou finas ou por.aumento ou diminuição da velocidade de rotação do tambor de arrefecimento. Tipicamente, a velocidade de rotação de um tambor de arrefecimento com um diâmetro de cerca de 50 cm é cerca de 0,5 rotações por minuto. O meio de arrefecimento, por exemplo água, pode ser bombeado num único circuito ou preferivelmente num duplo circuito como se representa na figura em anexo, através do 15

tambor de arrefecimento. Por separação do meio de arrefecimento num circuito superior e inferior pode obter-se um arrefecimento especialmente bom e uniforme da banda de gelatina. 0 tambor de arrefecimento pode ser feito de metal ou de liga metálica bons condutores do calor, por exemplo alumínio ou aço.

Na presente memória descritiva:

Labrafil M 2125 CS é um óleo vegetal etoxilado transesterifiçado e comercialmente à disposição sob o nome comercial de Labrafil que é obtido a partir de óleo de milho e tem um índice de ácido menor do que cerca de 2, um índice de saponificação de 155 a 175, um valor de HLB (Equilíbrio Hidrofílico-Liofílico) de 3 a 4 e um índice de iodo de 90 a 110. Cremophor RH 40 é um óleo de rícino polietilenoglicol-hidrogenado disponível sob o nome comercial de Cremophor RH 4 0, que tem um índice de saponif icação de cerca de 50 a 60, um índice de ácido menor do que cerca de 1, um teor de água (Fischer) menor do que cerca de 2%, um índice de refracção n360 de cerca de 1, 453 a 1,457 e um HLB de cerca de 14 a 16.

Outros pormenores sobre os excipientes estão disponíveis na literatura como por exemplo H. Fiedler, Lexikon der Hilsstoffe, 3° Edicação, volume 2, página 707, assim como brochuras dos fabricantes.

As cápsulas de gelatinas macia de acordo com a invenção e o processo para a sua preparação é ilustrado nos seguintes Exemplos. 16 EXEMPLO 1 500 mg de uma solução de fosfolipido contendo 12% de 1,2-propilenoglicol como solvente e diluente são encapsulados com uma composição de gelatina seguinte:

Componente

Gelatina 47,5% 1,2-Propilenoglicol 10, 0% Glicerol 6, 0% Água 36, 51 100,0% Depois da encapsulagem e secagem, as cápsulas são embaladas em frascos de vidro. As cápsulas assim manufacturadas têm uma boa forma da cápsula e podem ser armazenadas durante vários anos. EXEMPLO COMPARATIVO 1 500 mg de uma solução de fosfolipido contendo 12% de 1,2-propilenoglicol como solvente e diluente são encapsulados numa composição de gelatina seguinte:

Componente Gelatina 49, 0% Glicerol 11,9% Água 39, 1% 100,0%

Depois da encapsulagem e secagem, as cápsulas apresentam deformações do seu invólucro de modo que não são apropriadas para comercialização. 17

V r\ι EXEMPLO 2 a) Pré-concentrado de microemulsão compreendendo 1,2--propilenoglicol como componente hidrofílico para encapsulagem em cápsulas de gelatina macia: (mg/cápsula) 100, 0 160, 0 190, 0 50, 0 500, 0

Componente Quantidade 1,2-Propilenoglicol

Mono-, di- e triglicéridos de óleo de milho

Cremophor® RH 40(1)

Ciclosporina A Quantidade Total (1) Cremophor® RH 4 0 é um óleo de rícino hidrogenado polioxietileno-glicolado e uma Marca Comercial da companhia BASF Ludwigshafen, Alemanha. b) Composição de gelatina contendo 1,2-propilenoglicol como plastificante para a encapsulagem do pré-concentrado de microemulsão.

Componente 47, 5% 21,0% 31,5% 100,0%

Gelatina 1,2-Propilenoglicol Água

Depois da encapsulagem do pré-concentrado de microemulsão, as cápsulas são secas. Depois de secas, as cápsulas são embaladas em frascos de vidro vedados à humidade. As cápsulas de gelatina macia assim preparadas são estáveis durante mais de dois anos, por exemplo mais do que três anos e têm uma aparência sem quaisquer objecções, isto é 18 \ f ^ ^ uma dureza da cápsula satisfatória e uma forma da cápsula também satisfatória. A análise do teor de 1,2-propilenoglicol no pré-concentrado de microemulsão e no invólucro da cápsula mostra os seguintes valores, 2 dias, 7 dias, 18 dias e 35 dias depois da encapsulagem:

Tempo Conteúdo da cápsula [mg] Invólucro da cápsula [mg] [%] 2 dias 104,8 70, 6 24, 6 7 dias 107,3 72, 0 25, 8 18 dias 104, 1 69, 0 25, 1 35 dias ' 101,5 70, 7 25, 7 O teor de 1,2-propilenoglicol no conteúdo da cápsula e no invólucro da cápsula permanece aproximadamente constante ao longo de todo o período de ensaio, isto é, a composição de pré-concentrado de microemulsão não se altera. EXEMPLO 3 a) Pré-concentrado de microemulsão compreendendo 1,2--propilenoglicol como componente hidrofílico e etanol como co-solvente no componente hidrofílico para encapsulagem em cápsulas de gelatina macia:

Componente Quantidade (mg/cápsula) 1,2-Propilenoglicol 150,0

Etanol 150,0 320, 0 380, 0

Mono-, di- e triglicéridos de óleo de milho

Cremophor® RH 40(1) 19 u κ Γ t

Ciclosporina A 100/0

Quantidade Total 1 100,0 b) Composição de gelatina contendo 1,2-propilenoglicol e glicerol como agentes plastificantes para a encapsulagem de pré-concentrado de microemulsão.

Componente Gelatina 47,5% 1,2-Propilenoglicol 10, 0% Glicerol O o‘P Água 36, 5% 100,0%

Depois da encapsulagem do pré-concentrado de microemulsão, as cápsulas são secas como no Exemplo 2 e são embaladas em frascos de vidro. As cápsulas assim preparadas são estáveis durante mais de dois anos e têm uma aparência não objeccionável, uma dureza satisfatória da cápsula e uma forma satisfatória da cápsula. A análise do teor de 1,2-propilenoglicol no pré-concentrado da microemulsão e no invólucro da cápsula mostram os seguintes valores depois de 18 dias e 42 dias:

Tempo Conteúdo da cápsula [mg] Invólucro da cápsula [mg] [%] 18 dias 156, 0 61,6 1.05,6 42 dias 152, 4 00 o KD 15, 4 20 EXEMPLO COMPARATIVO 2 a) Pré-concentrado de microemulsâo compreendendo 1,2--propilenoglicol como componente hidrofilico para encapsulagem em cápsulas de gelatina macia:

Componente Quantidade (mg/cápsula) 1,2-Propilenoglicol 180,0

Mono-, di- e trigliceridos de óleo de milho 360, 0 Cremophor® RH 40(1) 360,0 Ciclosporina A 100,0 Quantidade Total 1 000,0 b) Composição de gelatina que contém glicerol como agente plastificante para a encapsulagem do pré-concentrado de microemulsâo.

Componente

Gelatina 49,0%

Glicerol 11,9% Água 39,1% 100,0%

Depois da encapsulagem do pré-concentrado de microemulsâo, as cápsulas são secas como nos Exemplos 2 e 3 e são embaladas em frascos de vidro. As cápsulas assim preparadas não são estáveis. Elas têm um invólucro da cápsula deformado que, com o aumento do tempo de armazenagem, se torna mais macios e mais pegajoso e as cápsulas deixam de ser apropriadas para uso comercial. A análise do teor de 1,2-propilenoglicol no pré-concentrado de microemulsâo e no invólucro da cápsula mostram 21 Γ ^ t os seguintes valores depois de 2 dias, 7 dias, 18 dias e 56 dias depois da encapsulagem:

Tempo Conteúdo da cápsula [mg] Invólucro da cápsula [mg] [%] 2 dias 128,3 42,0 9,4 7 dias 120, 5 50,7 11,8 18 dias 106, 8 59, 4 13,2 56 dias 100,2 74,2 16, 3 0 teor de 1,2-propilenoglicol no conteúdo da cápsula diminui com o tempo porque o 1,2-propilenoglicol se difunde para o invólucro da cápsula. A modificação do teor de componente hidrofílico origina problemas de estabilidade no pré-concentrado de microemulsão. EXEMPLO 4 a) Pré-concentrado de microemulsão compreendendo 1,2--propilenoglicol como componente hidrofílico e etanol como co-solvente no componente hidrofílico para encapsulagem em cápsulas de gelatina macia:

Componente 1,2-Propilenoglicol

Etanol

Mono-, di- e triglicéridos de milho

DL-alfa-Tocoferol Ciclosporina A

Quantidade (mg/cápsula) 35, 0 75,0 de óleo 172, 0 202, 5 0,5 50, 0 535, 0 22

U b) Composição de gelatina contendo 1,2-propilenoglicol e glicerol como agentes plastificantes para a encapsulagem de pré-concentrado de microemulsão.

Componente Quantidade Gelatina 46, 6% 1,2-propilenoglicol 12, 0% Glicerol 5,1% Água 35,3% Dióxido de titânio 1,0% 100,0%

Depois da encapsulagem do pré-concentrado de microemulsão, as cápsulas são secas. Depois da secagem, as cápsulas são embaladas em frascos de vidro. As cápsulas assim preparadas são estáveis durante mais de três anos e têm uma aparência não objeccionável, isto é, uma dureza satisfatória da cápsula e uma forma satisfatória da cápsula. A análise do conteúdo de 1,2-propilenoglicol no pré-concentrado de microemulsão e no invólucro da cápsula mostram os seguintes valores depois de 7 dias, 18 dias e 35 dias.

Tempo Conteúdo da cápsula [mg] Invólucro da cápsula [mg] [%] 7 dias 50, 8 36, 0 12,2 18 dias 51,5 33, 4 11, 6 35 dias 53,2 32, 4 11, 3 0 conteúdo de 1,2-propilenoglicol no enchimento da cápsula aumenta depois da encapsulagem especialmente nos primeiros sete dias. No entanto, o maior conteúdo de 23 Γ ^ ^—ΐ \ι propilenoglicol não tem efeito negativo sobre a estabilidade do pré-concentrado de microemulsão. EXEMPLO 5 a) Pré-concentrado de microemulsão compreendendo 1,2--propilenoglicol como componente hidrofilico e etanol como co-solvente no componente hidrofilico para encapsulagem em cápsulas de gelatina macia.

Componente Quantidade (mg/cápsula) 1,2-Propilenoglicol 37, 5 Etanol 75, 0 Labrafil M 2125 CS 75, 0 Cremophor® RH 40(1) 262,0 DL-alfa-Tocoferol 0, 5 [3'-Desoxi-3'-oxo-MeBmt)1- [Vai]2- 50, 0 -ci.closporina A 500, 0 b) Composição de gelatina contendo 1,2-propilenoglicol e glicerol como agentes plastificantes para a encapsulagem de pré-concentrado de microemulsão.

Componente Quantidade Gelatina 46, 0% 1,2-Propilenog.licol 10, 0% Glicerol 8,5% Água 35, 5% 100,0%

Depois da encapsulagem do pré-concentrado de microemulsão, as cápsulas são secas. Depois da secagem, as 24 t cápsulas embaladas em frascos de vidro. As cápsulas assim preparadas são estáveis durante vários anos e têm uma aparência não objeccionável. A análise do conteúdo de 1,2-propilenoglicol no pré-concentrado de microemulsão e no invólucro da cápsula mostram os seguintes valores depois de 2 dias, 7 dias, 18 dias e 56 dias.

Tempo Conteúdo da cápsula [mg] Invólucro da cápsula [mg] [%] 2 dias 48,5 31, 6 11,1 7 dias 49,5 28, 6 10, 6 18 dias 49, 4 26, 6 10,4 56 dias 49, 1 26, 4 10, 4 0 conteúdo de 1,2-propilenoglicol no enchimento da cápsula aumenta depois da encapsulagem, especialmente nos primeiros dois dias. No entanto, o pré-concentrado de microemulsão permanece estável por mistura com água. EXEMPLO 6 a) Pré-concentrado de microemulsão compreendendo 1,2--propilenoglicol como o componente hidrofílico e etanol como o co-solvente no componente hidrofílico para encapsulagem em cápsulas de gelatina macia.

Componente Quantidade (mg/cápsula) 1,2-Propilenoglicol 150,0

Etanol 140,0

Mono-, di- e triglicéridos de óleo de milho 374,0 25 (f~ 'si' Cremophor© RH 40(1) 225, 0 DL-alfa-Tocoferol 1,0 Ciclosporina G 100, 0 990, 0 b) Composição de gelatina contendo 1,2-propilenoglicol como agente plastificante para a encapsulagem de pré--concentrado de microemulsão.

Quantidade 47,0¾ 21,0% 32,0% 100,0%

Componente

Gelatina 1,2-Propilenoglicol Água

Depois da encapsulagem do pré-concentrado de microemulsão, as cápsulas são secas. Depois da secagem, as cápsulas são embaladas em frascos de vidro. As cápsulas assim preparadas são estáveis durante vários anos e têm uma aparência não objeccionável. A análise do conteúdo de 1,2-propilenoglicol no pré-concentrado de microemulsão e no invólucro da cápsula mostram os seguintes valores depois de 7 dias, 18 dias e 35 dias.

Tempo Conteúdo da cápsula [mg] Invólucro da cápsula [mg] [%] 7 dias 178, 0 84,4 20,2 18 dias 171,7 91,2 21,2 35 dias 169, 1 96, 4 21, 9 26 0 conteúdo de 1,2-propilenoglicol no enchimento da cápsula aumenta depois da encapsulagem nos primeiros sete dias. Em seguida, o conteúdo de 1,2-propilenoglicol no enchimento da cápsula diminui ligeiramente. No entanto, o pré-concentrado de microemulsâo permanece suficientemente estável. 14 de Dezembro de 2000.

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27

Claims

V

REIVINDICAÇÕES 1. Cápsula de gelatina macia cheia com liquido contendo uma substância farmacologicamente activa num meio veicular apropriado, caracterizada por o invólucro da cápsula compreender um componente migrável 1,2-propilenoglicol que está também presente no enchimento da cápsula e que é um solvente para o ingrediente activo e em que o enchimento da cápsula tem a forma de pré-concentrado de microemulsão.
2. Cápsula de gelatina macia de acordo com a reivindicação 1, tendo um invólucro da cápsula que compreende gelatina, agentes plastificantes e, caso assim se pretenda ou seja necessário, outros agentes auxiliares, em que o solvente é pelo menos parcialmente 1,2-propilenoglicol, mas não predominantemente polietilenoglicol, caracterizada por o invólucro da cápsula conter 1,2-propilenoglicol.
3. Cápsula de gelatina macia de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o invólucro da cápsula conter 5% em peso do componente migrável.
4. Cápsula de gelatina macia de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o invólucro da cápsula conter 2 a 40% em peso do componente migrável.
5. Cápsula de gelatina macia de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o enchimento da cápsula conter etanol como co-solvente. 1 0
6. Cápsula de gelatina macia de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o invólucro da cápsula, depois da secagem conter até 32% do componente migrável.
7. Cápsula de gelatina macia de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o invólucro da cápsula seco conter entre 10 e 32% em peso do componente migrável.
8. Cápsula de gelatina macia de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o invólucro da cápsula conter também glicerol.
9. Cápsula de gelatina macia de acordo com qualquer das reivindicações anteriores contendo uma substância farmacologicamente activa que tem uma solubilidade em água inferior a 1% em peso/volume.
10. Cápsula de gelatina macia de acordo com a reivindicação 9 em que a substância farmacologicamente activa é uma ciclosporina.
11. Cápsula de gelatina macia de acordo com a reivindicação 10 em que substância farmacologicamente activa é escolhida de ciclosporina A, ciclosporina G, [3'-desoxi-3' -oxo-MeBmt][Vai] 2-ciclosporina.
12. Cápsula de gelatina macia de acordo com a reivindicação 9 em que a substância farmacologicamente activa é um macrólido.
13. Cápsula de gelatina macia de acordo com a reivindicação 12 em que a substância farmacologicamente activa é 2 \ \ NÍ t escolhida de rapamicina, 40-0-(2-hidroxi) etil rapamicina, FK506, ascomicina ou 33-epi-cloro-33-FR 520.
14. Cápsula de gelatina macia de acordo com a reivindicação 8 em que a proporção em peso do componente migrável para glicerol está compreendida entre 1:1 e 1:0,2.
15. Processo para a fabricação de cápsulas de gelatina macia que têm um invólucro da cápsula compreendendo gelatina e um componente que origina pegajosidade, em que a gelatina está na forma de bandas, caracterizado por se efectuar o arrefecimento das bandas de gelatina para formar o invólucro da cápsula utilizando um agente de arrefecimento liquido.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15 para a fabricação de cápsulas de gelatina macia que têm um invólucro da cápsula compreendendo gelatina, agentes plastif icantes e, caso assim se deseje ou seja necessário, outros agentes auxiliares e um enchimento da cápsula que contém um solvente, em que o solvente é pelo menos parcialmente 1,2-propilenoglicol, mas não predominantemente propilenoglicol, o invólucro da cápsula contém 1,2-propilenoglicol e se adapta um tambor para guiar e arrefecer as bandas, caracterizado por o tambor conter um agente de arrefecimento liquido.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15 para a produção de uma cápsula que tem as caracteristicas reivindicadas em qualquer das reivindicações 2 a 14. 3
« « 18. Processo de caracterizado arrefecimento. acordo com a reivindicação 16 ou 17, por se utilizar água como agente de Lisboa, 14 de Dezembro 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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