CZ199297A3

CZ199297A3 - Plnící materiál pro měkkou želatinovou farmaceutickou dávkovou formu

Info

Publication number: CZ199297A3
Application number: CZ971992A
Authority: CZ
Inventors: Sharon L. Cody; Brid T. Devlin; John Dubek; Michael R. Hoy
Original assignee: Mcneil-Ppc, Inc.
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-24
Publication date: 1998-01-14
Also published as: JPH10182426A; CO4890840A1; PL320814A1; NZ328181A; US5919481A; PE84798A1; IL121143A0; HUP9701111A2; ID20454A; HU9701111D0; EP0815854A1; TNSN97113A1; AU2619997A; NO973014D0; ZA975768B; KR980000437A; NO973014L; MX9704847A; AR007649A1; CN1172677A

Description

V posledních letech se staly měkké želatinové kapsle nebo měkké elastické želatinové kapsle populární dávkovači formou pro orální podání terapeutických činidel, zejména pro celou řadu léčiv. Tyto kapsle se zpravidla plní kapalinou, která obsahuje účinnou složku. Vzhledem k měkkému a elastickému charakteru těchto kapslí někteří pacienti soudí o těchto kapslích, že jsou snadněji polykáte!né, než běžné tablety nebo kapsle. Protože dávková forma se zpravidla polyká, není nezbytné použít pro zamaskování nepříjemné chuti léčiva žádnou příchuť nebo jiné maskováni. Měkké želatinové kapsle jsou rovněž výhodné pro objemné kapaliny, protože se snadněji transportují a eliminují nutnost naměřil, před dávkováním přesné množství kapaliny, která se má aplikovat.

Plnící materiál použitý v měkké želatinové kapsli zpravidla obsahuje léčivo rozpuštěné nebo dispergované v nosiči, který je slučitelný se stěnou kapsle. Kromě kapalin navrhuje patent US 4,935,243 (L. Borkan a kol.), že plnivový materiál může mít. rovněž formu polotuhého, tuhého nebo gelového materiálu. Běžné tablety nebo pelety, které obsahují účinnou složku, jsou příkladem pevných plnívových materiálů, které lze zapouzdřit uvnitř měkké želatinové kapsle.

Polotuhý (disperzní) plnivový materiál je diskutován v patentu US 4,486,412 (D. Shah a kol.). Plmvnvý materiál obsahuje orálně podanou antacidní sůl, která jc dispergována v bezvodém kapalném nosiči, jehož podstatnou část tvoří jeden nebo několik polyalkylenglykolů a malou část poiyoly se 2 až 5 atomy uhlíku, např. propylenglykol nebo glycerin. Tento nosič tvoří stabilní disperzi antacidní soli a tvoří povlak na antacidních částicích, který zabraňuje reakci těchto částic se stěnou měkké želatinové kapsle.

Patent US 4,708,834 (Cohen a kol.) navrhuje dávkovou formu s regulovaně uvolňovanou léčivou složkou, která je tvořena měkkou želatinovou kapsli., obalující vodou rozpustnou, nebo dispergovatelnou zgelovatě.1 ou polymerní matrici. Plnivový materiál obsahuje vodný roztok nebo disperzí polysacharidové pryskyřice, farmaceuticky účinné složky a případně alkohol. Kapalné plnivo se zavede do měkké želatinové kapsle, která obsahuje kationtové želatinační činidlo, které způsobí, že kapalné plnivo po zabudování do obalu kapsle zgelovatí. Alkohol, který jc možné použít v plnivu zahrnuje kapalné polyethylenglykoly, nízké a.l kanoiy, poiyoly se 2 až 4 atomy uhlíku a jejich smě s i.

Patent US 5,071,643 (M, Yu a kol.) rovněž popisuje použiti polyethylenglykolů (PEG) jako plnivového maieriálu v měkkých želatinových dávkových formách. Pro kapalná plniva jsou výhodné polyethylenglykoly, mající průměrnou molekulovou hmotnost 400 až 600, pro polotuhá plniva jsou výhodné polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností 800 až 10 000 a pro tuhá plniva jsou výhodné polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností 10 000 až 100 000.

Remington's Pharmaceutical Sciences 18, vydán1, kap. 83, str. 1 539-1 540 (1990) uvádí, že želatinační činidla použitá pro výrobu gelů pro farmaceutické a kosmetické produkty zahrnují alginát sodný a triethanolamin.

Publikace PCT WO 91/07950 popisuje měkkou nebo dvoudílnou tvrdou želatínovou kapslovou skořápku obsahujíc! benzodiazepin rozpuštěný nebo suspendovaný v gelu. Tento gel obsahuje alespoň 63 hm. % polyethylenglykolů 600, alespoň 4 hm. % polyethylenglykolů 4 000 nebo 6 000 a alespoň 21 hm. % polyethylenglykolů 600 až 4 000. Toto geiové plnivo nemůže být aplikováno při pokojové teplotě pomocí injekční stříkačky, což znemožňuje osobám, které by chtěly zneužít kapsle naplněné kapalinou pro intravenozní aplikaci, tuto kapalnou náplň k tomuto účelu zneužily. Jak uvádí příklad 1 přihlášky vynálezu, gely obsahující tuto směs polyethylenglykolů mají neprůhledný vzhled.

Z výše uvedeného vyplývá, že je. třeba poskytnout v podstatě průhledný polotuhý plnivový materiál, který by mohl být vhodně použit pří zavádění do měkkých želatinových kapslí. Tento plnivový materiál by měl být dostatečně viskózní, aby se znemožnilo jejich odsáli z kapslové skořápky pomocí injekční stříkačky a minimalizovalo se tak možné zneužiti produktu.

Podstata vynálezu

Jak již bylo uvedeno, vynález poskytuje plnivový materiál pro měkkou želatinovou kapsli, která obsahuje polyalkylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 nebo nižší, zahušťovací činidlo v množství účinném pro zahuštění tohoto polyalkylenalykolu za vzniku polotuhého materiálu, a případně vodu. Terapeuticky účinné množství léčiva je rozpuštěného nebo suspendovaného v uvedeném polotuhém materiálu; přičemž tento polotuhý gel má turbiditu nižší přibližně než 1300 NTU (Nefelometrická Turbíditní jednotka).

Polotuhý materiál podle vynálezu má v podstatě průhledný vzhled a pokud se použije pro plnění měkké želatinové kapsle, která je rovněž průhledná, má výsledná dávková forma elegantní , v podstatě průhledný nebo čirý vzhled.

U dalšího	proveden i	podle vynálezu je	polotuhý
materiál dostate	čně visko	zni na to, aby nemohl být př.i
pokojové teplotě	odsát z	kapsle pomocí injekční	stři kačky
výhodně opatřené	jehlou č.	16 nebo tenčí.
Vynález se	týká v	podstatě průhledného	polotuhého
materiálu pro	plnění	měkké želatinové	kapslové

farmaceutické dávkové formy. Polotuhý materiál lze rovněž použít pro plnění dvoudílné tvrdé želatinové kapsle. Viskozita tohoto polotuhého materiálu je rovněž regulována tak, aby nemohl být při pokojové teplotě snadno odstraněn z kapsle pomoci injekční stříkačky. Tento znak pomáhá chránit účinnou složku před možným intravenózním zneužitím.

Polotuhý materiál podle vynálezu obsahuje kapalný polyalkylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 nebo nižší. Polyalkylenglykol zde představuje rozpouštědlo léčiva. Vhodným polyalkylenglykolem je polyethylenglykol. Tyto polyethylenglykoly mají výhodně průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 200 až 600 a nejvýhodněji přibližně 300 až 400. Polotuhý materiál zpravidla obsahuje 35 až 99 hm. % rozpouštědla, výhodně i. Není-li stanoveno jinak, procenta hmotnostní procenta k celkové hmotnosti polotuhého plnivového materiálu, tj. jak hmotnosti polotuhého materiálu, tak účinné složky.

až 95 hm.

zde citovaná přibližně znamenaj í vztažená

Polotuhý materiál se připravil zahuštěním rozpouštědla

Vhodným éterem celulózy je Výhodným zahušťovacím činidlem je NF éthery celulózy, hydroxypropylcelulóza. hydroxypropylcelulóza přibližně 80 000 až mající molekulovou hmotnost 1 150 000. Hydroxypropylcelulózu NF dodává společnost Aqualon, lne., pod obchodními označeními KLUCEL a výhodnými typy jsou KLUCEL GF, MF a HF, mající molekulovou hmotnost v rozmezí přibližně od 370 000 do 1 150 000. Hydroxypropylce! υ 1 ózy s nižší molekulovou hmotností zahrnují KLUCEL EF, LF a UF, jejichž průměrná molekulová hmotnost se pohybuje v rozmezí přibližně od 80 000 do 140 000, lze rovněž použít, ale zpravidla ve vyšších koncentracích než typy s vyšší molekulovou hmotností.

U výhodného provedení se zahušťovací činidlo použije v množství účinném pro vytvoření polotuhého materiálu, který bude v podstatě průsvitný a natolik viskózní, aby nemohl být při pokojové teplotě odsán pomocí injekční stříkačky opatřené jehlou č. 16 nebo menší. Polotuhý materiál obsahuje zpravidla přibližně 0,10 až 10 hm.

výhodně přibližně 0,25 až 3,5 hm. celulózových etherů.

jednoho nebo několika

Kromě kapalného polyalkylenglykolu může polotuhý materiál rovněž obsahovat solubilizační činidla, která zvvšují rozpustnost nebo dipergovatelnost účinné složky v polotuhém materiálu. Mezi vhodná činidla lze zahrnout propylenglykol, glycerin, ethanol, N-methyl-2-pyrrolidon, dimethylisosorbid, povidon (PVP), poloxaner, další farmaceuticky přijatelná povrchově činná činidla a jejich směsi. Výhodným poloxanerem (póly(oxyethylen)póly(oxypropylen)kopolymerem) je dodává společnost BASF pod

PLURONIC L 44. Obsah solubilizačního činidla v průhledném polotuhém materiálu zpravidla dosahuje přibližně až 8 %, výhodně přibližně až 6 %. Kromě toho může polotuhý materiál obsahovat přibližně až 10 % vody.

Poloxamer 124, který obchodním označením

V případě, že se jako účinná složka použije acetaminophen, famotidine, ranitidme, cynetidine, nebo další snadno oxidovatelná látka, může být žádoucí zabudovat do polotuhého materiálu antíoxidační činidlo, které bude eliminovat degradaci nebo odbarvení, např. „zrůžověni acetaminophenonu.

Farmaceuticky účinná látka nebo látky jsou přítomny v dávkové formě v terapeuticky účinném množství. Léčiva, která jsou vhodná pro použití v dávkové formě zahrnují produkty zvolené ze skupiny acetaminophen, famotidine, pseudoephedrine, dextromet.horphan, brompheni rarnine, cl emastine, phenylpropanolamine, terfenadine, astenizole, loratardinc, loperarm.de, loperamide-N-ox i de, ranitidine, cimetidine, chrolphenirarnine, diphenhydramine, tramadol, cizapride, kyselinu acetylsalicylovou, doxylamine succinate, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich směsi. Léčivo zpravidla tvoři přibližně 0,1 % až 40 I, výhodně 1,2 % až 30 % hmotnosti celkové polotuhé kompozice.

Do polotuhého plnivového materiálu je možné přidat í 3 íTul-u. cc lií 2_ c Ry

V 4 -1 —u Ί— c—, 1 X. -L J CJ C- — -i.

O O Ί-'ο T T O, -7 6 lz 1 -ι γΊ \ T k 04. O- C íl. y f konzervační činidla, např. methylparaben nebo propylparaben, barviva, aromatizující činidla, maziva, činidla zlepšující tekutost, antioxidanty, povrchově aktivní činidla, plastifikačni činidla, plnivové prostředky a další sloučeniny, činidla a složky, které umožní vyrobit atraktivní konečný produkt.

U výhodného provedení je plnivo zahrnující přibližně 180 mg/m.l acetaminophenanu tvořeno přibližně 10 až 40 hm. % acetaminophenanu, přibližně 40 až 90 % polyethylenglykolu, majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400 (PEG 400), přibližně 0 až 8 i vody, přibližně 0 až 8 i propylenglykolu a přibližně 2 až 8 % hydroxypropylcelulózy.

ještě dalšího výhodného provedení je plnivo obsahující 10 až 40 mq/ml lamotídinu tvořeno přibližně 0,5 až 4 % famotidinu, přibližně 60 až 99 % PEGu 400, přibližně 0 až 8 % vody, přibližně 0 až 8 i propylenglykolu a přibližně 2 až 8 % hydroxypropylcelulózy.

U ještě dalšího výhodného provedení jo plnivo obsahující 17 mg/ml produktu loperamide HCl tvořeno přibližně 1 až 3 % produktu loperamide HCl, přibližně 92 až 99 % PEGu 400, přibližně 0 až 8 % vody, přibližně 0 až 8 % propylenglykolu a přibližně 0,5 až 3 % hydroxypropylcelulózy.

Polotuhý plnívový materiál podle vynálezu může být použit v komerčně dostupných měkkých želatinových kapslích, například kapslích komerčně dostupných od společnosti R.P. Scherer or Banner Pharmacaps. Pro zavedeních různých úrovní účinnýcli složek lze použít různé velikosti, tvary a barvy. Stěny kapslí mají v podstatě průsvitný čirý vzhled. Pokud se plnivový materiál zavede do kapsle a vytvoří polotuhou hmotu, bude mít výsledná dávková forma elegantní průhledný nebo čirý vzhled. Plnivový materiál ma zpravidla turbiditu nižší než 1300 NTU, výhodně nižší přibližně než 200 NTU.

Plnivový materiál se před zavedením do kapsle ohřejí, protože jeho viskozita při teplotě nižší než 40°C je příliš vysoká. Vzduchem naplněné měkké želatinové kapsle lze plnit ručně pomocí injekční stříkačky. Horké kapalné plnivo se natáhne do injekční stříkačky na kterou se nasadí jehla, jejímž úkolem je propíchnout jeden z konců měkké želatinové kapsle tak, aby bylo možné do této kapsle ručně injektovat pfíslušné množství plnivového materiálu. Kapsle naplněná plnívovými materiály se následně nechá vychladnout.

Plnivový materiál lze do měkké želatinové kapsle lze zavést rovněž pomocí zapouzdřovacích zařízení známého v daném oboru éi popsaného např. v patentu US 4, 028, 024 JMoreland), Jak již bylo uvedeno v souvislosti s ručním plněním kapsl ί , plnivo se musí udržovat v průběhu plnění při teplotě přibližně vyšší, než je 40°C, aby se umožnilo snadné prouděni materiálu do kapsle. Z tohoto důvodu se plnivo může skladovat v nádobě opatřené pláštěm a transportovat termostaticky regulovanou plnící trubicí do zapouzdřovacího zařízeni.

Specifická provedení vynálezu budou znázorněna na následujících ilustrativních příkladech, které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky. Není-li stanoveno jinak, znamenají níže uvedená procenta a poměry hmotnostní procenta a poměry vztažené k celkové hmotnosti kompozice polotuhého plniva.

Turbidita průhledných plnivových materiálů popsaná v následujících případech se měřila pomocí turbidimetru Hach Ratio/XR. USP definuje turbidanci jako vliv suspendovaných částic na rozptyl světla, přičemž turbidita je míra snížení intenzity dopadajícího paprsku na jednotku délky dané suspenze. Tento přístroj měří turbiditu v rozmezí od 0,00 do 2 000 NTU. Jako referenční bod je zvolena turbidita vody, která má hodnotu 0. Přibližně 8 ml vzorků plnivových materiálů se převedlo do Fisher-Brandových kultivačních kyvet (13 x 100 mm) bezprostředné po jejich vyrobení. Vzorky plnivových materiálů se skladovaly při pokojové teplotě, protože byly připraveny o několik dní dříve. Vnější povrch každé kultivační kyvety se bezprostředně před měřením turbidity ošetřil silikonovým olejem. Měřila se turbidita vždy dvou testovacích kyvet obsahujících stejný plnivový materiál a průměrná hodnota výsledků se zaznámena 1 a.

Viskoz.ita se v následujících příkladech měřila pomocí Rheometrického fluidního spektrometru 8 400 při teplotě 25°C, za použití 25 mm paralelní desky, konstantího napětí 10 % a za provádění frekvenčních výkyvů. Viskozita se zaznamenala při frekvenci 1,0 rad/s.

Zkouška rozpustnosti se v nás ledujících příkladech prováděla za použití košíkové sady USP typ I při 100 ot/min a jako médium se použil acetátový pufr (pH 4,7) spolu s pepsínem. Objem byl 500 ml a limitní hodnoty, stanovené USP jsou 80 % za 30 min.. Množství formulace odpovídající 4,0 mg dávce produktu loperamide HCl se testovalo na měkké želatinové kapsli rozříznuté na polovinu.

ókouškd plnitelnosti do injekční stříkačky se v následujících příkladech měřila jako schopnost jednotlivých formulací být natažena v průběhu regulované časové periody injekční stříkačkou. Tento test se použil jako míra odolností proti zneužití. Při testu se použily injekční stříkačky o obsahu 10 cm³ opatřené jehlami č. 16 o délce

3,75 cm. Po ponoření konce injekční stříkačky do příslušné formulace se píst injekční stříkačky vytáhl nahoru a v této poloze se ponechal 10 sekund. Množství plnivového materiálu nataženého do injekční stříkačky během této doby se zaznamenalo.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tento příklad poskytuje srovnání směsí polyethylenglykolu a podobných směsí popsaných v PCT publikaci WO 91/07950. Byly připraveny následující směsi:

Složka	Množství	hm.%/hm
	Vzorek A	Vzorek
PEG 600	64,40	64,40
PEG 1 450	26, 20	26,20
PEG 3 500	-	4,20
PEG 8 000	4,20	-
Glycerol	5,20	5,20

Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:

1) Navážení polyethylenglykolů a glycerolu.

2) Umístění směsi na předehřátou horkou plotýnku nastavenou na nejvysší teplotu. Míchání doprovázené ohříváním (přibližně na 75°C) trvající do okamžiku získání čirého roztoku.

3) Odstranění směsi z plotýnky a míchání. Zpracování směsi ultrazvukem doprovázené ohříváním, při nastavení teploty na 69°C. Následné ochlazení na pokojovou teplotu doprovázené vznikem gelu. Oba získané vzorky měly neprůhledný bílý vzhled a turbin]tu přesahující 2 000 NTU.

Příklad 2

V tomto příkladu se připravil vynálezu, obsahující přibližně acetaminophen. Toto plnivo obsahuje	plnivový materiál podle 180 mg/ml produktu
Složka		Množství hm.%/hm
Acetaminofen		20,0
PEG-400 (400 MH)		75,7
Hydroxypropylcelulóza		4,3

(KLUCEL GF; 300 000 MH)

Vzorky se připravily následujícím způsobem obsahujícím:

1) Ohřátí produktu PEG 400 na teplotu 110°C až 120°C a pozvolné přidání acetaminophenu doprovázené mícháním.

2) Po přechodu acetamínophenu do roztoku přidání hydroxypropylcelulózy doprovázené mícháním.

3) Potom, co se výsledná směs změní v čirý roztok, ochlazení této směsi na pokojovou teplotu.

Příklad 3

V tomto příkladu se připravil polotuhý materiál podle vynálezu, obsahující přibližně 10 mg/ml produktu famotidine. Toto plnivo obsahuje:

lil 1U Z. d L V 1

V. ~ o. / U 1 li Ll . '0 / l lili

Famotidin

1,6

PEG-400 (400 MH) 91,3

Hydroxypropylcelulóza 7,1 (KLUCEL GE; 300 000 MH)

Vzorky se připravily následujícím způsobem obsahujícím:

1) Ohřátí produktu PEG 400 na teplotu 110°C až 12Q°C a pozvolné přidání hydroxypropylcelulózy doprovázené mícháním.

2) Po přechodu do hydroxypropylcclulózy roztoku se formulace ochladila přibližně na 70°C.

3) Přidání famotidinu doprovázené mícháním,

4) Potom, co se výsledná směs změní v čirý roztok, ochlazení této směsi na pokojovou teplotu, které poskytne čirý polotuhý materiál.

Turbidita výsledného vzorku byl a 14,6 NTU.

Přiklad 4

V tomto přikladu se připravil polotuhý materiál podle vynálezu, obsahující přibližně 17 mg/ml produktu loperamíde HCl. Toto plnivo obsahuje:

Složka Množství hm.%/hm

Hydroxypropylcelulóza (KLUCEL HF; 1,5

150 000 MH)

PEG 400 (400 HM) 89

Produktu loperamíde HCl 1,5

Poloxamer (PLURONIC L-44) 8

Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:

1) Zahřátí PEGu 400, a polyxameru na 10Q°C a pozvolné přidáni hydroxypropylcelulózy prováděné při intenzívním míchání na horké plotýnce.

2) Snížení teploty na přibližně 70°C, po přechodu hydroxypropylcelulózy do roztoku.

3) Pozvolné přidání hydroxypropylcelulózy prováděné za stálého míchání.

4) Ochlazení získaného čirého roztoku na pokojovou teplotu, které vede k získání čirého polotuhého materiálu.

Získané formulace se nechaly ochladit na pokojovou teplotu a poskytly čirý polotuhý materiál.

Příklad 5

V tomto příkladu se připravil polotuhý plnivový materiál podle vynálezu, obsahující přibližně 17 mg/ml produktu loperamide HCl, Toto plnivo obsahuje:

SiOžkd	Množství hm.%/hm
	A	B
Hydroxypropylcelulóza (KLUCEL ME; 850 000 MH)	3,0	3,0
Propylenglykol	--	6,0
PEG 400	95, 5	89,5
Produktu loperamide HCl	1,5	1,5

Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:

1) Odvážení do kádinky PEGu 400, propylenglykolu a hydroxypropylcelulózy do kádinky.

2) Vysokorychlostní míchání na horké plotýnce nastavené přibližně na 120°C až do úplného rozpuštění polymeru.

3) Snížení teploty na přibližně 70°C, následné přidání produktu loperamide HCl a míchání do okamžiku rozpuštění tohoto produktu.

Příklad 6

V tomto přikladu se připravil polotuhý plnivový materiál podle vynálezu, obsahující přibližně 17 mg/ml produktu loperamide HCl. Toto plnivo obsahuje:

Složka Množství hrn.%/hm

Hydroxypropylcelulóza (KLUCEL HF’; 1,5

15G 000 MH)

Propylenglykol 5,5

PEG-400 91,5

Produktu loperamide HCl 1,5

Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:

3) Snížení teploty na přibližně 70°C., následné přidání produktu loperamide HCl a míchání do okamžiku rozpuštění tohoto produktu.

Získané formulace se nechaly ochladit nu pokojovou teplotu a poskytly čirý polotuhý materiál.

Příklad 7

V tomto příkladu se připravil polotuhý plnivový materiál podle vynálezu, obsahující přibližně 17 mg/ml produktu loperamide HCl. Toto plnivo obsahuje:

Složka Množství hm.ř/hm

Hydroxypropylcelulóza (KLUCEL MF;

2,7

Propylenglykol 5,5

PEG-400 90,3

Produktu loperamide HCl 1,5

Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:

3} Snížení teploty na přibližně 70°C, následné přidání produktu loperamide HCl a míchání do okamžiku rozpuštění tohoto produktu.

Získaná formulace se nechaly ochladit na pokojovou teplotu a poskytly čirý polotuhý materiál.

Následující tabulka sumarizuje výsledky získané testováním vzorků z příkladu 1 a 3 až 7.

Příklad	Plnitelnost do inj. stříkačky	Čistota	Viskozita
	g	(NTU)	(cP)
ΙΑ	--	> 2 000	--
1B	--	> 2 000	--
3	--	14,6	--
4	0,06	--	69 810
5A	0,08	34	18 200
5B	0,06	21	87 870
6	0,32	5, 5	7 8 07 0
7	0,23	10,2	156 900
Robí tus sin'	1, 6	--	--
Liqui-Gels~
Drixoral'' Cough	3,2	--	--
Ligu i
Voda	11,5	__

Příklad 8

Tento příklad se polotuhým plnivovým produktu loperamide. způsobem:

Složka týká měkké želatinové kapsle plněné materiálem obsahujícím 17 mg/ml Vzorek se připravil následujícím

Množství hm.%/hm hydroxypropyiceiuióza (HLUČEL MF; 850 000 MH)

2,7

Propylenglykol 5,5

PEG-400 90,3

Produktu loperamide HCl 1,5

Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:

2) Vysokorychlostní míchání na horké plotýnce nastavené přibližně na i20°C až do úplného rozpuštěni polymeru,

3) Sní.žení teploty na přibližně 70°C, následné přidání produktu loperamide HCl a míchání do okamžiku rozpuštěni tohoto produktu.

Výsledná formulace se nechala ochladit na pokojovou teplotu, čímž poskytla čirý polotuhý materiál mající turbiditu přibližně 7,0 NTU, rozpustnost produktu Loperamide HCl v průběhu 30 min přibližně 95 % a plnitelnost do injekční stříkačky přibližně 0,40 q.

Polotuhý materiál se ohřál tak, aby byl schopen proudit a následně se zavedl do hydrofobních a hydrofilních měkkých želatinových kapslí způsobem, který zahrnuje:

1) Naplnění válce injekční stříkačky bez jehly o obsahu 10 cm³ neprůhlednou formulaci produktu loperamide HCl.

2) Opatření injekční stříkačky jehlou č. 16 a zavedení této jehly do předvážené, vzduchem plněné měkké želatinové kapsle.

3) Opatrné vstřiknutí 2 mg dávky produktu loperamide HCl do vzduchem plněné kapsle.

7) Utěsnění vrcholu kapsle horkým železem.

Výsledná měkká želatinové kapsle měla v podstatě průhledný vzhled.

Claims

1. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje:

polotuhý materiál obsahující polyalkylenqlykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 nebo nižší a ether celulózy v množství účinném pro zahuštění tohoto polyalkylenglykolu; a terapeuticky účinné množství léčiva rozpuštěného nebo suspendovaného v uvedeném polotuhém materiálu; přičemž uvedená kompozice má turbiditu nižší přibližně než 1300 NTU.

2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená t i. m , že poiyalkylenglykolem v uvedeném prvním polotuhém materiálu je polyethylenglykol.

3. Farmaceutická kompozice podle nároku .1, v y z n a č e n á tím, že turbidita je nižší přibližně než 200 NTU.

4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyzná č e n á tím, že rovněž obsahuje propylenglykol.

5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje:

přibližně 35 až 99 hm.% polyalkylenglykolu;

0 až přibližně 10 % propylenglykolu;

0 až přibližně 10 % vody; a přibližně 0,01 až přibližně 10 % etherocelulózy.

6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, v y značená tím, že obsahuje polyethylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně od 200 do 600.

7 . Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y - z n a č e n á t í m , že étherem celulózy je hydroxypropylcelulóza. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, v y - z n a č e n á t í m , že étherem celulózy je

hydroxypropyiceluióza majíc! molekulovou hmotnost přibližně 80 000 až 1 150 000.

9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená t i m , že se uvedené první léčivo zvolí ze skupiny zahrnující acetaminophen, famotidíne, chrolpheniramine, pseudoephedřine, dextromethorphan, diphenhydramine, bromphem.ramine, clemastíne, phenylpropanolamine, terfenadine, astenizole, loratardine, loperamide, loperamide-N-oxide, ranitídine, címetidine, tramadol, cizapride, kyselinu acetylsa]icylovou, doxylamine succinate, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejích směsi.

10. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená t í m , že obsahuje polyethylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně od 300 do 400 a hydroxypropylcelulózu.

a č

Farmaceutická kompozice podle e n á t i m , že obsahuje:

nároku

10, v y přibližně průměrnou

85 až 99 hm.% polyethylenglykolu majícího molekulovou hmotnost přibližně 300 až 400;

0 až 8 hm.% propylonglykolu; a přibližně 0,25 až 3,5 hm.% hydroxypropylcelulózy mající průměrnou molekulovou hmotnost 300 000 až 1 200 000.

12. Farmaceufická kompozice podle nároku 1 , v y - z n a č e n á f í m , že má viskozitu alespoň 3 0 00 0 c.P při 25°C.

13. Farma ce uf i.cká kompozice podle nároku 12, v y - znače ? n á tím, , že obsahuje:

přibližně 1 až 3 hm.% produktu loperamide HCl přibližně 92 až 99 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400;

0 až přibližně 8 hm.% vody;

0 až přibližně 8 hm.% propylenglvkolu; a přibližně 0,5 až 3 hm.%. hydroxypropylcelulózy.

14. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyzná č e n á tím, že obsahuje:

přibližně 89 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400;

přibližně 8 hm.% polyoxyethylen)-póly {oxypropyleriového) kopolymerů;

přibližně 1,5 hm.% hydroxypropylcelulózy.

přibližně 1,5 hm.%; produktu loperamide HCl.

15. Farmaceutická dávková forma, vyznačená t 1 m, že obsahuje:

želatinovou kaps .lovou skořápku naplněnou polotuhým materiálem obsahujícím terapeuticky účinné množství léčiva rozpuštěného nebo suspendovaného v uvedeném polotuhém materiálu; přičemž uvedená kompozice má turbiditu nižší, přibližně než 1 300 MTU.

16. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená tím, že turbidita je nižší přibližně než 200 NTU.

17. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená t i m , že uvedený polotuhý materiál obsahuje rozpouštědlo a zahušťovaní činidlo.

18. Farmaceutická dávková forma podle nároku 17, v yznačená tím, že uvedeným rozpouštědlem je polyalkylenglykol, mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 nebo nižší, a zahušťovacím činidlem je ether celulózy v množství účinném pro zahuštění uvedeného rozpouštědla.

19. Farmaceutická dávková forma podle nároku 18, vyznačená t í m , že rovněž obsahuje propylenglykol.

20. Farmaceutická dávková forma podle nároku 18, vyznačená t í m , že uvedeným polyalkylenglykolem je polyethylenglykol.

21. Farmaceutická dávková forma podle nároku 18, vyznačen á tím, že obsahuje:

přibližně 35 až 99 hm.?, pol ya 1. kylenglykolu;

0 až přibližně 10 % propylenglykolu;

0 až přibližně 10 5 vody; a přibližně 0,01 až přibližně 10 % etherocelulózy.

22. Farmaceutická dávková forma podle nároku 21, vyznačená tím, že obsahuje polyethylenglykol· mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně od 200 do 600 .

23. Farmaceutická dávková forma podle nároku 18, v y - značená tím , že etherem celulózy je hydroxypropylcelulóza. 24. Farmaceutická dávková forma podle nároku 23, v y - značená tím , že etherem celulózy ie

hydroxypropylcelulóza mající molekulovou hmotnost přibližně 80 000 až 1 150 000.

25.Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená t í m , že se uvedené první léčivo zvolí ze skupiny zahrnující acetaminophcn, famotidinc, chrolpheniramine, pseudocphedrine, dextromethorphan, diphenhydramine, brompheniramíne, clemastine, phenylpropanolamme, Leríenadine, astenizole, .1 oratardine, loperamíde, loperamidc-N-oxide, ranitidine, cimetidine, tramadol, cizapridc, kyselinu acetylsalicylovou, doxylamine succinate, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich směsi.

26. Farmaceutická dávková forma podle nároku 18, vyznačená tím, že obsahuje polyethylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně od 300 do 400 a hydroxypropylcelulózu.

27. Farmaceutická dávková forma podle nároku 2 6, v y - n a č e n á tím , že obsahuje: přibližně 85 až 99 hm.% polyethylenglykolu maj ícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 300 až 400;

0 až 6 hm.% propylenglykolu; a přibližně 0,25 až 3,5 hm.% hydroxypropylcelulózy mající průměrnou molekulovou hmotnost 300 000 až 1 200 000.

28. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená t í m , že má viskozitu alespoň 30 000 cP.

29. Farmaceutická dávková forma podle nároku 28, vyznačená tím, že obsahuje:

přibližně 1 až 3 hm.% produktu loperamíde IIC1 přibližně 92 až 99 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400;

0 až přibližně 8 hm.% vody;

0 až přibližně 8 hm.% propylenglykolu; a přibližně 0,5 až 3 hm.% hydroxypropylcelulózy.

b

30. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, v y i značená tím, že zmíněnou skořápkou je měkká želat i nová kapsle.

31. Farmaceutická dávková forma podle nároku 17, vyznačená tím, že obsahuje:

přibližně 8 hm.% polyoxyethylen)-póly(oxypropylenového) kopolymerů;

přibližně 1,5 hm.% hydroxypropylcelulózy.

přibližně 1,5 hm.% produktu loperamide HCl,