CZ199297A3 - Plnící materiál pro měkkou želatinovou farmaceutickou dávkovou formu - Google Patents
Plnící materiál pro měkkou želatinovou farmaceutickou dávkovou formu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ199297A3 CZ199297A3 CZ971992A CZ199297A CZ199297A3 CZ 199297 A3 CZ199297 A3 CZ 199297A3 CZ 971992 A CZ971992 A CZ 971992A CZ 199297 A CZ199297 A CZ 199297A CZ 199297 A3 CZ199297 A3 CZ 199297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- molecular weight
- dosage form
- hydroxypropylcellulose
- average molecular
- pharmaceutical dosage
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 title abstract description 34
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 34
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 34
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 29
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 claims description 24
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 15
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- -1 chrolpheniramine Chemical compound 0.000 claims description 10
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 8
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 8
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 5
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 3
- KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N Doxylamine succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 claims description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005008 doxylamine succinate Drugs 0.000 claims description 3
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims description 3
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229920006063 Lamide® Polymers 0.000 claims 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 2
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims 2
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 claims 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 2
- KXVSBTJVTUVNPM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-oxidopiperidin-1-ium-1-yl]-n,n-dimethyl-2,2-diphenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CC[N+](CC1)([O-])CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KXVSBTJVTUVNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 20
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 47
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 229940017824 drixoral Drugs 0.000 description 1
- 239000003684 drug solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
V posledních letech se staly měkké želatinové kapsle nebo měkké elastické želatinové kapsle populární dávkovači formou pro orální podání terapeutických činidel, zejména pro celou řadu léčiv. Tyto kapsle se zpravidla plní kapalinou, která obsahuje účinnou složku. Vzhledem k měkkému a elastickému charakteru těchto kapslí někteří pacienti soudí o těchto kapslích, že jsou snadněji polykáte!né, než běžné tablety nebo kapsle. Protože dávková forma se zpravidla polyká, není nezbytné použít pro zamaskování nepříjemné chuti léčiva žádnou příchuť nebo jiné maskováni. Měkké želatinové kapsle jsou rovněž výhodné pro objemné kapaliny, protože se snadněji transportují a eliminují nutnost naměřil, před dávkováním přesné množství kapaliny, která se má aplikovat.
Plnící materiál použitý v měkké želatinové kapsli zpravidla obsahuje léčivo rozpuštěné nebo dispergované v nosiči, který je slučitelný se stěnou kapsle. Kromě kapalin navrhuje patent US 4,935,243 (L. Borkan a kol.), že plnivový materiál může mít. rovněž formu polotuhého, tuhého nebo gelového materiálu. Běžné tablety nebo pelety, které obsahují účinnou složku, jsou příkladem pevných plnívových materiálů, které lze zapouzdřit uvnitř měkké želatinové kapsle.
Polotuhý (disperzní) plnivový materiál je diskutován v patentu US 4,486,412 (D. Shah a kol.). Plmvnvý materiál obsahuje orálně podanou antacidní sůl, která jc dispergována v bezvodém kapalném nosiči, jehož podstatnou část tvoří jeden nebo několik polyalkylenglykolů a malou část poiyoly se 2 až 5 atomy uhlíku, např. propylenglykol nebo glycerin. Tento nosič tvoří stabilní disperzi antacidní soli a tvoří povlak na antacidních částicích, který zabraňuje reakci těchto částic se stěnou měkké želatinové kapsle.
Patent US 4,708,834 (Cohen a kol.) navrhuje dávkovou formu s regulovaně uvolňovanou léčivou složkou, která je tvořena měkkou želatinovou kapsli., obalující vodou rozpustnou, nebo dispergovatelnou zgelovatě.1 ou polymerní matrici. Plnivový materiál obsahuje vodný roztok nebo disperzí polysacharidové pryskyřice, farmaceuticky účinné složky a případně alkohol. Kapalné plnivo se zavede do měkké želatinové kapsle, která obsahuje kationtové želatinační činidlo, které způsobí, že kapalné plnivo po zabudování do obalu kapsle zgelovatí. Alkohol, který jc možné použít v plnivu zahrnuje kapalné polyethylenglykoly, nízké a.l kanoiy, poiyoly se 2 až 4 atomy uhlíku a jejich smě s i.
Patent US 5,071,643 (M, Yu a kol.) rovněž popisuje použiti polyethylenglykolů (PEG) jako plnivového maieriálu v měkkých želatinových dávkových formách. Pro kapalná plniva jsou výhodné polyethylenglykoly, mající průměrnou molekulovou hmotnost 400 až 600, pro polotuhá plniva jsou výhodné polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností 800 až 10 000 a pro tuhá plniva jsou výhodné polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností 10 000 až 100 000.
Remington's Pharmaceutical Sciences 18, vydán1, kap. 83, str. 1 539-1 540 (1990) uvádí, že želatinační činidla použitá pro výrobu gelů pro farmaceutické a kosmetické produkty zahrnují alginát sodný a triethanolamin.
Publikace PCT WO 91/07950 popisuje měkkou nebo dvoudílnou tvrdou želatínovou kapslovou skořápku obsahujíc! benzodiazepin rozpuštěný nebo suspendovaný v gelu. Tento gel obsahuje alespoň 63 hm. % polyethylenglykolů 600, alespoň 4 hm. % polyethylenglykolů 4 000 nebo 6 000 a alespoň 21 hm. % polyethylenglykolů 600 až 4 000. Toto geiové plnivo nemůže být aplikováno při pokojové teplotě pomocí injekční stříkačky, což znemožňuje osobám, které by chtěly zneužít kapsle naplněné kapalinou pro intravenozní aplikaci, tuto kapalnou náplň k tomuto účelu zneužily. Jak uvádí příklad 1 přihlášky vynálezu, gely obsahující tuto směs polyethylenglykolů mají neprůhledný vzhled.
Z výše uvedeného vyplývá, že je. třeba poskytnout v podstatě průhledný polotuhý plnivový materiál, který by mohl být vhodně použit pří zavádění do měkkých želatinových kapslí. Tento plnivový materiál by měl být dostatečně viskózní, aby se znemožnilo jejich odsáli z kapslové skořápky pomocí injekční stříkačky a minimalizovalo se tak možné zneužiti produktu.
Podstata vynálezu
Jak již bylo uvedeno, vynález poskytuje plnivový materiál pro měkkou želatinovou kapsli, která obsahuje polyalkylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 nebo nižší, zahušťovací činidlo v množství účinném pro zahuštění tohoto polyalkylenalykolu za vzniku polotuhého materiálu, a případně vodu. Terapeuticky účinné množství léčiva je rozpuštěného nebo suspendovaného v uvedeném polotuhém materiálu; přičemž tento polotuhý gel má turbiditu nižší přibližně než 1300 NTU (Nefelometrická Turbíditní jednotka).
Polotuhý materiál podle vynálezu má v podstatě průhledný vzhled a pokud se použije pro plnění měkké želatinové kapsle, která je rovněž průhledná, má výsledná dávková forma elegantní , v podstatě průhledný nebo čirý vzhled.
| U dalšího | proveden i | podle vynálezu je | polotuhý |
| materiál dostate | čně visko | zni na to, aby nemohl být př.i | |
| pokojové teplotě | odsát z | kapsle pomocí injekční | stři kačky |
| výhodně opatřené | jehlou č. | 16 nebo tenčí. | |
| Vynález se | týká v | podstatě průhledného | polotuhého |
| materiálu pro | plnění | měkké želatinové | kapslové |
farmaceutické dávkové formy. Polotuhý materiál lze rovněž použít pro plnění dvoudílné tvrdé želatinové kapsle. Viskozita tohoto polotuhého materiálu je rovněž regulována tak, aby nemohl být při pokojové teplotě snadno odstraněn z kapsle pomoci injekční stříkačky. Tento znak pomáhá chránit účinnou složku před možným intravenózním zneužitím.
Polotuhý materiál podle vynálezu obsahuje kapalný polyalkylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 nebo nižší. Polyalkylenglykol zde představuje rozpouštědlo léčiva. Vhodným polyalkylenglykolem je polyethylenglykol. Tyto polyethylenglykoly mají výhodně průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 200 až 600 a nejvýhodněji přibližně 300 až 400. Polotuhý materiál zpravidla obsahuje 35 až 99 hm. % rozpouštědla, výhodně i. Není-li stanoveno jinak, procenta hmotnostní procenta k celkové hmotnosti polotuhého plnivového materiálu, tj. jak hmotnosti polotuhého materiálu, tak účinné složky.
až 95 hm.
zde citovaná přibližně znamenaj í vztažená
Polotuhý materiál se připravil zahuštěním rozpouštědla
Vhodným éterem celulózy je Výhodným zahušťovacím činidlem je NF éthery celulózy, hydroxypropylcelulóza. hydroxypropylcelulóza přibližně 80 000 až mající molekulovou hmotnost 1 150 000. Hydroxypropylcelulózu NF dodává společnost Aqualon, lne., pod obchodními označeními KLUCEL a výhodnými typy jsou KLUCEL GF, MF a HF, mající molekulovou hmotnost v rozmezí přibližně od 370 000 do 1 150 000. Hydroxypropylce! υ 1 ózy s nižší molekulovou hmotností zahrnují KLUCEL EF, LF a UF, jejichž průměrná molekulová hmotnost se pohybuje v rozmezí přibližně od 80 000 do 140 000, lze rovněž použít, ale zpravidla ve vyšších koncentracích než typy s vyšší molekulovou hmotností.
U výhodného provedení se zahušťovací činidlo použije v množství účinném pro vytvoření polotuhého materiálu, který bude v podstatě průsvitný a natolik viskózní, aby nemohl být při pokojové teplotě odsán pomocí injekční stříkačky opatřené jehlou č. 16 nebo menší. Polotuhý materiál obsahuje zpravidla přibližně 0,10 až 10 hm.
výhodně přibližně 0,25 až 3,5 hm. celulózových etherů.
jednoho nebo několika
Kromě kapalného polyalkylenglykolu může polotuhý materiál rovněž obsahovat solubilizační činidla, která zvvšují rozpustnost nebo dipergovatelnost účinné složky v polotuhém materiálu. Mezi vhodná činidla lze zahrnout propylenglykol, glycerin, ethanol, N-methyl-2-pyrrolidon, dimethylisosorbid, povidon (PVP), poloxaner, další farmaceuticky přijatelná povrchově činná činidla a jejich směsi. Výhodným poloxanerem (póly(oxyethylen)póly(oxypropylen)kopolymerem) je dodává společnost BASF pod
PLURONIC L 44. Obsah solubilizačního činidla v průhledném polotuhém materiálu zpravidla dosahuje přibližně až 8 %, výhodně přibližně až 6 %. Kromě toho může polotuhý materiál obsahovat přibližně až 10 % vody.
Poloxamer 124, který obchodním označením
V případě, že se jako účinná složka použije acetaminophen, famotidine, ranitidme, cynetidine, nebo další snadno oxidovatelná látka, může být žádoucí zabudovat do polotuhého materiálu antíoxidační činidlo, které bude eliminovat degradaci nebo odbarvení, např. „zrůžověni acetaminophenonu.
Farmaceuticky účinná látka nebo látky jsou přítomny v dávkové formě v terapeuticky účinném množství. Léčiva, která jsou vhodná pro použití v dávkové formě zahrnují produkty zvolené ze skupiny acetaminophen, famotidine, pseudoephedrine, dextromet.horphan, brompheni rarnine, cl emastine, phenylpropanolamine, terfenadine, astenizole, loratardinc, loperarm.de, loperamide-N-ox i de, ranitidine, cimetidine, chrolphenirarnine, diphenhydramine, tramadol, cizapride, kyselinu acetylsalicylovou, doxylamine succinate, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich směsi. Léčivo zpravidla tvoři přibližně 0,1 % až 40 I, výhodně 1,2 % až 30 % hmotnosti celkové polotuhé kompozice.
Do polotuhého plnivového materiálu je možné přidat í 3 íTul-u. cc lií 2_ c Ry
V 4 -1 —u Ί— c—, 1 X. -L J CJ C- — -i.
O O Ί-'ο T T O, -7 6 lz 1 -ι γΊ \ T k 04. O- C íl. y f konzervační činidla, např. methylparaben nebo propylparaben, barviva, aromatizující činidla, maziva, činidla zlepšující tekutost, antioxidanty, povrchově aktivní činidla, plastifikačni činidla, plnivové prostředky a další sloučeniny, činidla a složky, které umožní vyrobit atraktivní konečný produkt.
U výhodného provedení je plnivo zahrnující přibližně 180 mg/m.l acetaminophenanu tvořeno přibližně 10 až 40 hm. % acetaminophenanu, přibližně 40 až 90 % polyethylenglykolu, majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400 (PEG 400), přibližně 0 až 8 i vody, přibližně 0 až 8 i propylenglykolu a přibližně 2 až 8 % hydroxypropylcelulózy.
ještě dalšího výhodného provedení je plnivo obsahující 10 až 40 mq/ml lamotídinu tvořeno přibližně 0,5 až 4 % famotidinu, přibližně 60 až 99 % PEGu 400, přibližně 0 až 8 % vody, přibližně 0 až 8 i propylenglykolu a přibližně 2 až 8 % hydroxypropylcelulózy.
U ještě dalšího výhodného provedení jo plnivo obsahující 17 mg/ml produktu loperamide HCl tvořeno přibližně 1 až 3 % produktu loperamide HCl, přibližně 92 až 99 % PEGu 400, přibližně 0 až 8 % vody, přibližně 0 až 8 % propylenglykolu a přibližně 0,5 až 3 % hydroxypropylcelulózy.
Polotuhý plnívový materiál podle vynálezu může být použit v komerčně dostupných měkkých želatinových kapslích, například kapslích komerčně dostupných od společnosti R.P. Scherer or Banner Pharmacaps. Pro zavedeních různých úrovní účinnýcli složek lze použít různé velikosti, tvary a barvy. Stěny kapslí mají v podstatě průsvitný čirý vzhled. Pokud se plnivový materiál zavede do kapsle a vytvoří polotuhou hmotu, bude mít výsledná dávková forma elegantní průhledný nebo čirý vzhled. Plnivový materiál ma zpravidla turbiditu nižší než 1300 NTU, výhodně nižší přibližně než 200 NTU.
Plnivový materiál se před zavedením do kapsle ohřejí, protože jeho viskozita při teplotě nižší než 40°C je příliš vysoká. Vzduchem naplněné měkké želatinové kapsle lze plnit ručně pomocí injekční stříkačky. Horké kapalné plnivo se natáhne do injekční stříkačky na kterou se nasadí jehla, jejímž úkolem je propíchnout jeden z konců měkké želatinové kapsle tak, aby bylo možné do této kapsle ručně injektovat pfíslušné množství plnivového materiálu. Kapsle naplněná plnívovými materiály se následně nechá vychladnout.
Plnivový materiál lze do měkké želatinové kapsle lze zavést rovněž pomocí zapouzdřovacích zařízení známého v daném oboru éi popsaného např. v patentu US 4, 028, 024 JMoreland), Jak již bylo uvedeno v souvislosti s ručním plněním kapsl ί , plnivo se musí udržovat v průběhu plnění při teplotě přibližně vyšší, než je 40°C, aby se umožnilo snadné prouděni materiálu do kapsle. Z tohoto důvodu se plnivo může skladovat v nádobě opatřené pláštěm a transportovat termostaticky regulovanou plnící trubicí do zapouzdřovacího zařízeni.
Specifická provedení vynálezu budou znázorněna na následujících ilustrativních příkladech, které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky. Není-li stanoveno jinak, znamenají níže uvedená procenta a poměry hmotnostní procenta a poměry vztažené k celkové hmotnosti kompozice polotuhého plniva.
Turbidita průhledných plnivových materiálů popsaná v následujících případech se měřila pomocí turbidimetru Hach Ratio/XR. USP definuje turbidanci jako vliv suspendovaných částic na rozptyl světla, přičemž turbidita je míra snížení intenzity dopadajícího paprsku na jednotku délky dané suspenze. Tento přístroj měří turbiditu v rozmezí od 0,00 do 2 000 NTU. Jako referenční bod je zvolena turbidita vody, která má hodnotu 0. Přibližně 8 ml vzorků plnivových materiálů se převedlo do Fisher-Brandových kultivačních kyvet (13 x 100 mm) bezprostředné po jejich vyrobení. Vzorky plnivových materiálů se skladovaly při pokojové teplotě, protože byly připraveny o několik dní dříve. Vnější povrch každé kultivační kyvety se bezprostředně před měřením turbidity ošetřil silikonovým olejem. Měřila se turbidita vždy dvou testovacích kyvet obsahujících stejný plnivový materiál a průměrná hodnota výsledků se zaznámena 1 a.
Viskoz.ita se v následujících příkladech měřila pomocí Rheometrického fluidního spektrometru 8 400 při teplotě 25°C, za použití 25 mm paralelní desky, konstantího napětí 10 % a za provádění frekvenčních výkyvů. Viskozita se zaznamenala při frekvenci 1,0 rad/s.
Zkouška rozpustnosti se v nás ledujících příkladech prováděla za použití košíkové sady USP typ I při 100 ot/min a jako médium se použil acetátový pufr (pH 4,7) spolu s pepsínem. Objem byl 500 ml a limitní hodnoty, stanovené USP jsou 80 % za 30 min.. Množství formulace odpovídající 4,0 mg dávce produktu loperamide HCl se testovalo na měkké želatinové kapsli rozříznuté na polovinu.
ókouškd plnitelnosti do injekční stříkačky se v následujících příkladech měřila jako schopnost jednotlivých formulací být natažena v průběhu regulované časové periody injekční stříkačkou. Tento test se použil jako míra odolností proti zneužití. Při testu se použily injekční stříkačky o obsahu 10 cm3 opatřené jehlami č. 16 o délce
3,75 cm. Po ponoření konce injekční stříkačky do příslušné formulace se píst injekční stříkačky vytáhl nahoru a v této poloze se ponechal 10 sekund. Množství plnivového materiálu nataženého do injekční stříkačky během této doby se zaznamenalo.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tento příklad poskytuje srovnání směsí polyethylenglykolu a podobných směsí popsaných v PCT publikaci WO 91/07950. Byly připraveny následující směsi:
| Složka | Množství | hm.%/hm |
| Vzorek A | Vzorek | |
| PEG 600 | 64,40 | 64,40 |
| PEG 1 450 | 26, 20 | 26,20 |
| PEG 3 500 | - | 4,20 |
| PEG 8 000 | 4,20 | - |
| Glycerol | 5,20 | 5,20 |
Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:
1) Navážení polyethylenglykolů a glycerolu.
2) Umístění směsi na předehřátou horkou plotýnku nastavenou na nejvysší teplotu. Míchání doprovázené ohříváním (přibližně na 75°C) trvající do okamžiku získání čirého roztoku.
3) Odstranění směsi z plotýnky a míchání. Zpracování směsi ultrazvukem doprovázené ohříváním, při nastavení teploty na 69°C. Následné ochlazení na pokojovou teplotu doprovázené vznikem gelu. Oba získané vzorky měly neprůhledný bílý vzhled a turbin]tu přesahující 2 000 NTU.
Příklad 2
| V tomto příkladu se připravil vynálezu, obsahující přibližně acetaminophen. Toto plnivo obsahuje | plnivový materiál podle 180 mg/ml produktu | |
| Složka | Množství hm.%/hm | |
| Acetaminofen | 20,0 | |
| PEG-400 (400 MH) | 75,7 | |
| Hydroxypropylcelulóza | 4,3 |
(KLUCEL GF; 300 000 MH)
Vzorky se připravily následujícím způsobem obsahujícím:
1) Ohřátí produktu PEG 400 na teplotu 110°C až 120°C a pozvolné přidání acetaminophenu doprovázené mícháním.
2) Po přechodu acetamínophenu do roztoku přidání hydroxypropylcelulózy doprovázené mícháním.
3) Potom, co se výsledná směs změní v čirý roztok, ochlazení této směsi na pokojovou teplotu.
Příklad 3
V tomto příkladu se připravil polotuhý materiál podle vynálezu, obsahující přibližně 10 mg/ml produktu famotidine. Toto plnivo obsahuje:
lil 1U Z. d L V 1
V. ~ o. / U 1 li Ll . '0 / l lili
Famotidin
1,6
PEG-400 (400 MH) 91,3
Hydroxypropylcelulóza 7,1 (KLUCEL GE; 300 000 MH)
Vzorky se připravily následujícím způsobem obsahujícím:
1) Ohřátí produktu PEG 400 na teplotu 110°C až 12Q°C a pozvolné přidání hydroxypropylcelulózy doprovázené mícháním.
2) Po přechodu do hydroxypropylcclulózy roztoku se formulace ochladila přibližně na 70°C.
3) Přidání famotidinu doprovázené mícháním,
4) Potom, co se výsledná směs změní v čirý roztok, ochlazení této směsi na pokojovou teplotu, které poskytne čirý polotuhý materiál.
Turbidita výsledného vzorku byl a 14,6 NTU.
Přiklad 4
V tomto přikladu se připravil polotuhý materiál podle vynálezu, obsahující přibližně 17 mg/ml produktu loperamíde HCl. Toto plnivo obsahuje:
Složka Množství hm.%/hm
Hydroxypropylcelulóza (KLUCEL HF; 1,5
150 000 MH)
PEG 400 (400 HM) 89
Produktu loperamíde HCl 1,5
Poloxamer (PLURONIC L-44) 8
Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:
1) Zahřátí PEGu 400, a polyxameru na 10Q°C a pozvolné přidáni hydroxypropylcelulózy prováděné při intenzívním míchání na horké plotýnce.
2) Snížení teploty na přibližně 70°C, po přechodu hydroxypropylcelulózy do roztoku.
3) Pozvolné přidání hydroxypropylcelulózy prováděné za stálého míchání.
4) Ochlazení získaného čirého roztoku na pokojovou teplotu, které vede k získání čirého polotuhého materiálu.
Získané formulace se nechaly ochladit na pokojovou teplotu a poskytly čirý polotuhý materiál.
Příklad 5
V tomto příkladu se připravil polotuhý plnivový materiál podle vynálezu, obsahující přibližně 17 mg/ml produktu loperamide HCl, Toto plnivo obsahuje:
| SiOžkd | Množství hm.%/hm | |
| A | B | |
| Hydroxypropylcelulóza (KLUCEL ME; 850 000 MH) | 3,0 | 3,0 |
| Propylenglykol | -- | 6,0 |
| PEG 400 | 95, 5 | 89,5 |
| Produktu loperamide HCl | 1,5 | 1,5 |
Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:
1) Odvážení do kádinky PEGu 400, propylenglykolu a hydroxypropylcelulózy do kádinky.
2) Vysokorychlostní míchání na horké plotýnce nastavené přibližně na 120°C až do úplného rozpuštění polymeru.
3) Snížení teploty na přibližně 70°C, následné přidání produktu loperamide HCl a míchání do okamžiku rozpuštění tohoto produktu.
Získané formulace se nechaly ochladit na pokojovou teplotu a poskytly čirý polotuhý materiál.
Příklad 6
V tomto přikladu se připravil polotuhý plnivový materiál podle vynálezu, obsahující přibližně 17 mg/ml produktu loperamide HCl. Toto plnivo obsahuje:
Složka Množství hrn.%/hm
Hydroxypropylcelulóza (KLUCEL HF’; 1,5
15G 000 MH)
Propylenglykol 5,5
PEG-400 91,5
Produktu loperamide HCl 1,5
Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:
1) Odvážení do kádinky PEGu 400, propylenglykolu a hydroxypropylcelulózy do kádinky.
2) Vysokorychlostní míchání na horké plotýnce nastavené přibližně na 120°C až do úplného rozpuštění polymeru.
3) Snížení teploty na přibližně 70°C., následné přidání produktu loperamide HCl a míchání do okamžiku rozpuštění tohoto produktu.
Získané formulace se nechaly ochladit nu pokojovou teplotu a poskytly čirý polotuhý materiál.
Příklad 7
V tomto příkladu se připravil polotuhý plnivový materiál podle vynálezu, obsahující přibližně 17 mg/ml produktu loperamide HCl. Toto plnivo obsahuje:
Složka Množství hm.ř/hm
Hydroxypropylcelulóza (KLUCEL MF;
2,7
Propylenglykol 5,5
PEG-400 90,3
Produktu loperamide HCl 1,5
Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:
1) Odvážení do kádinky PEGu 400, propylenglykolu a hydroxypropylcelulózy do kádinky.
2) Vysokorychlostní míchání na horké plotýnce nastavené přibližně na 120°C až do úplného rozpuštění polymeru.
3} Snížení teploty na přibližně 70°C, následné přidání produktu loperamide HCl a míchání do okamžiku rozpuštění tohoto produktu.
Získaná formulace se nechaly ochladit na pokojovou teplotu a poskytly čirý polotuhý materiál.
Následující tabulka sumarizuje výsledky získané testováním vzorků z příkladu 1 a 3 až 7.
| Příklad | Plnitelnost do inj. stříkačky | Čistota | Viskozita |
| g | (NTU) | (cP) | |
| ΙΑ | -- | > 2 000 | -- |
| 1B | -- | > 2 000 | -- |
| 3 | -- | 14,6 | -- |
| 4 | 0,06 | -- | 69 810 |
| 5A | 0,08 | 34 | 18 200 |
| 5B | 0,06 | 21 | 87 870 |
| 6 | 0,32 | 5, 5 | 7 8 07 0 |
| 7 | 0,23 | 10,2 | 156 900 |
| Robí tus sin' | 1, 6 | -- | -- |
| Liqui-Gels~ | |||
| Drixoral'' Cough | 3,2 | -- | -- |
| Ligu i | |||
| Voda | 11,5 | __ |
Příklad 8
Tento příklad se polotuhým plnivovým produktu loperamide. způsobem:
Složka týká měkké želatinové kapsle plněné materiálem obsahujícím 17 mg/ml Vzorek se připravil následujícím
Množství hm.%/hm hydroxypropyiceiuióza (HLUČEL MF; 850 000 MH)
2,7
Propylenglykol 5,5
PEG-400 90,3
Produktu loperamide HCl 1,5
Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:
1) Odvážení do kádinky PEGu 400, propylenglykolu a hydroxypropylcelulózy do kádinky.
2) Vysokorychlostní míchání na horké plotýnce nastavené přibližně na i20°C až do úplného rozpuštěni polymeru,
3) Sní.žení teploty na přibližně 70°C, následné přidání produktu loperamide HCl a míchání do okamžiku rozpuštěni tohoto produktu.
Výsledná formulace se nechala ochladit na pokojovou teplotu, čímž poskytla čirý polotuhý materiál mající turbiditu přibližně 7,0 NTU, rozpustnost produktu Loperamide HCl v průběhu 30 min přibližně 95 % a plnitelnost do injekční stříkačky přibližně 0,40 q.
Polotuhý materiál se ohřál tak, aby byl schopen proudit a následně se zavedl do hydrofobních a hydrofilních měkkých želatinových kapslí způsobem, který zahrnuje:
1) Naplnění válce injekční stříkačky bez jehly o obsahu 10 cm3 neprůhlednou formulaci produktu loperamide HCl.
2) Opatření injekční stříkačky jehlou č. 16 a zavedení této jehly do předvážené, vzduchem plněné měkké želatinové kapsle.
3) Opatrné vstřiknutí 2 mg dávky produktu loperamide HCl do vzduchem plněné kapsle.
7) Utěsnění vrcholu kapsle horkým železem.
Výsledná měkká želatinové kapsle měla v podstatě průhledný vzhled.
Claims (23)
1. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje:
polotuhý materiál obsahující polyalkylenqlykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 nebo nižší a ether celulózy v množství účinném pro zahuštění tohoto polyalkylenglykolu; a terapeuticky účinné množství léčiva rozpuštěného nebo suspendovaného v uvedeném polotuhém materiálu; přičemž uvedená kompozice má turbiditu nižší přibližně než 1300 NTU.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená t i. m , že poiyalkylenglykolem v uvedeném prvním polotuhém materiálu je polyethylenglykol.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku .1, v y z n a č e n á tím, že turbidita je nižší přibližně než 200 NTU.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyzná č e n á tím, že rovněž obsahuje propylenglykol.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje:
přibližně 35 až 99 hm.% polyalkylenglykolu;
0 až přibližně 10 % propylenglykolu;
0 až přibližně 10 % vody; a přibližně 0,01 až přibližně 10 % etherocelulózy.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, v y značená tím, že obsahuje polyethylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně od 200 do 600.
hydroxypropyiceluióza majíc! molekulovou hmotnost přibližně 80 000 až 1 150 000.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená t i m , že se uvedené první léčivo zvolí ze skupiny zahrnující acetaminophen, famotidíne, chrolpheniramine, pseudoephedřine, dextromethorphan, diphenhydramine, bromphem.ramine, clemastíne, phenylpropanolamine, terfenadine, astenizole, loratardine, loperamide, loperamide-N-oxide, ranitídine, címetidine, tramadol, cizapride, kyselinu acetylsa]icylovou, doxylamine succinate, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejích směsi.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená t í m , že obsahuje polyethylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně od 300 do 400 a hydroxypropylcelulózu.
a č
Farmaceutická kompozice podle e n á t i m , že obsahuje:
nároku
10, v y přibližně průměrnou
85 až 99 hm.% polyethylenglykolu majícího molekulovou hmotnost přibližně 300 až 400;
0 až 8 hm.% propylonglykolu; a přibližně 0,25 až 3,5 hm.% hydroxypropylcelulózy mající průměrnou molekulovou hmotnost 300 000 až 1 200 000.
přibližně 1 až 3 hm.% produktu loperamide HCl přibližně 92 až 99 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400;
0 až přibližně 8 hm.% vody;
0 až přibližně 8 hm.% propylenglvkolu; a přibližně 0,5 až 3 hm.%. hydroxypropylcelulózy.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyzná č e n á tím, že obsahuje:
přibližně 89 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400;
přibližně 8 hm.% polyoxyethylen)-póly {oxypropyleriového) kopolymerů;
přibližně 1,5 hm.% hydroxypropylcelulózy.
přibližně 1,5 hm.%; produktu loperamide HCl.
15. Farmaceutická dávková forma, vyznačená t 1 m, že obsahuje:
želatinovou kaps .lovou skořápku naplněnou polotuhým materiálem obsahujícím terapeuticky účinné množství léčiva rozpuštěného nebo suspendovaného v uvedeném polotuhém materiálu; přičemž uvedená kompozice má turbiditu nižší, přibližně než 1 300 MTU.
16. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená tím, že turbidita je nižší přibližně než 200 NTU.
17. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená t i m , že uvedený polotuhý materiál obsahuje rozpouštědlo a zahušťovaní činidlo.
18. Farmaceutická dávková forma podle nároku 17, v yznačená tím, že uvedeným rozpouštědlem je polyalkylenglykol, mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 nebo nižší, a zahušťovacím činidlem je ether celulózy v množství účinném pro zahuštění uvedeného rozpouštědla.
19. Farmaceutická dávková forma podle nároku 18, vyznačená t í m , že rovněž obsahuje propylenglykol.
20. Farmaceutická dávková forma podle nároku 18, vyznačená t í m , že uvedeným polyalkylenglykolem je polyethylenglykol.
21. Farmaceutická dávková forma podle nároku 18, vyznačen á tím, že obsahuje:
přibližně 35 až 99 hm.?, pol ya 1. kylenglykolu;
0 až přibližně 10 % propylenglykolu;
0 až přibližně 10 5 vody; a přibližně 0,01 až přibližně 10 % etherocelulózy.
22. Farmaceutická dávková forma podle nároku 21, vyznačená tím, že obsahuje polyethylenglykol· mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně od 200 do 600 .
hydroxypropylcelulóza mající molekulovou hmotnost přibližně 80 000 až 1 150 000.
25.Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená t í m , že se uvedené první léčivo zvolí ze skupiny zahrnující acetaminophcn, famotidinc, chrolpheniramine, pseudocphedrine, dextromethorphan, diphenhydramine, brompheniramíne, clemastine, phenylpropanolamme, Leríenadine, astenizole, .1 oratardine, loperamíde, loperamidc-N-oxide, ranitidine, cimetidine, tramadol, cizapridc, kyselinu acetylsalicylovou, doxylamine succinate, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich směsi.
26. Farmaceutická dávková forma podle nároku 18, vyznačená tím, že obsahuje polyethylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně od 300 do 400 a hydroxypropylcelulózu.
0 až 6 hm.% propylenglykolu; a přibližně 0,25 až 3,5 hm.% hydroxypropylcelulózy mající průměrnou molekulovou hmotnost 300 000 až 1 200 000.
28. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, vyznačená t í m , že má viskozitu alespoň 30 000 cP.
29. Farmaceutická dávková forma podle nároku 28, vyznačená tím, že obsahuje:
přibližně 1 až 3 hm.% produktu loperamíde IIC1 přibližně 92 až 99 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400;
0 až přibližně 8 hm.% vody;
0 až přibližně 8 hm.% propylenglykolu; a přibližně 0,5 až 3 hm.% hydroxypropylcelulózy.
b
30. Farmaceutická dávková forma podle nároku 15, v y i značená tím, že zmíněnou skořápkou je měkká želat i nová kapsle.
31. Farmaceutická dávková forma podle nároku 17, vyznačená tím, že obsahuje:
přibližně 89 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400;
přibližně 8 hm.% polyoxyethylen)-póly(oxypropylenového) kopolymerů;
přibližně 1,5 hm.% hydroxypropylcelulózy.
přibližně 1,5 hm.% produktu loperamide HCl,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/671,991 US5919481A (en) | 1996-06-28 | 1996-06-28 | Fill material for soft gelatin pharmaceutical dosage form |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ199297A3 true CZ199297A3 (cs) | 1998-01-14 |
Family
ID=24696706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971992A CZ199297A3 (cs) | 1996-06-28 | 1997-06-24 | Plnící materiál pro měkkou želatinovou farmaceutickou dávkovou formu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5919481A (cs) |
| EP (1) | EP0815854A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10182426A (cs) |
| KR (1) | KR980000437A (cs) |
| CN (1) | CN1172677A (cs) |
| AR (1) | AR007649A1 (cs) |
| AU (1) | AU2619997A (cs) |
| BR (1) | BR9703803A (cs) |
| CO (1) | CO4890840A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ199297A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9701111A2 (cs) |
| ID (1) | ID20454A (cs) |
| IL (1) | IL121143A0 (cs) |
| NO (1) | NO973014L (cs) |
| NZ (1) | NZ328181A (cs) |
| PE (1) | PE84798A1 (cs) |
| PL (1) | PL320814A1 (cs) |
| TN (1) | TNSN97113A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA975768B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6027746A (en) * | 1997-04-23 | 2000-02-22 | Warner-Lambert Company | Chewable soft gelatin-encapsulated pharmaceutical adsorbates |
| US6071523A (en) | 1998-06-03 | 2000-06-06 | Taro Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Spill resistant pharmaceutical compositions in semi-solid form |
| WO2000051570A1 (fr) * | 1999-02-26 | 2000-09-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Capsules molles a croquer presentant des proprietes d'administration ameliorees et leur procede de production |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6420358B1 (en) | 1999-09-27 | 2002-07-16 | American Cyanamid Company | Vasopressin antagonist and diuretic combination |
| US6437006B1 (en) | 1999-09-27 | 2002-08-20 | American Cyanamid Company | Pharmaceutical carrier formulation |
| US6831079B1 (en) | 1999-09-27 | 2004-12-14 | American Cyanamid Company | Vasopressin agonist formulation and process |
| US6352718B1 (en) | 1999-09-27 | 2002-03-05 | American Cyanamid Company | Vasopressin antagonist formulation and process |
| AU2002220248A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-15 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once a day antihistamine and decongestant formulation |
| US20030060422A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-27 | Balaji Venkataraman | Tannate compositions and methods of treatment |
| CA2764642A1 (en) * | 2001-10-22 | 2003-05-01 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Taste masking spill-resistant formulation |
| US8092831B2 (en) * | 2002-11-08 | 2012-01-10 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Antihistamine and decongestant system |
| US20050053648A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Chalmers Anne Marie | Medication delivery device |
| EP1706700A2 (en) * | 2003-11-12 | 2006-10-04 | National Paintball Supply, Inc. | Projectile, projectile core, and method of making |
| US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
| US20050249802A1 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-10 | The Procter & Gamble Company | Softgel encapsulated pharmaceutical compositions comprising concentrated active ingredients |
| EP3064064A1 (en) * | 2009-09-30 | 2016-09-07 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
| BR112012010895A2 (pt) | 2009-11-09 | 2019-09-24 | Capsugel Belgium Nv | "fornecimento de veículo". |
| WO2013038271A1 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Capsugel Belgium Nv | Fill formulations and capsules and method of use to avoid migration of fill into or through the shell |
| MX392839B (es) | 2012-11-30 | 2025-03-24 | Acura Pharmaceuticals Inc | Liberacion autorregulada de ingrediente farmaceutico activo. |
| US9795569B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-10-24 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Pharmaceutical soft gelatin capsule dosage form with modified guar gum |
| CN103622932B (zh) * | 2013-11-09 | 2016-04-27 | 安士制药（中山）有限公司 | 一种抗组胺和促进睡眠软胶囊的制备方法 |
| EP3082778B1 (en) | 2013-12-18 | 2019-04-03 | Capsugel Belgium NV | Stable liquid filled hard capsule comprising beta-hydroxy-beta-methylbutyric acid |
| US9616029B2 (en) | 2014-03-26 | 2017-04-11 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form |
| WO2017040607A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
| WO2024254056A1 (en) * | 2023-06-08 | 2024-12-12 | Catalent Ontario Limited | Modified release fill compositions for dosage forms and methods of preparation and use thereof |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4028024A (en) * | 1974-10-31 | 1977-06-07 | Moreland Stephen T | Manufacture of filled capsules or the like |
| US4486412A (en) * | 1983-03-15 | 1984-12-04 | Pharmacaps, Inc. | Encapsulated antacid dispersions |
| JPS61189230A (ja) * | 1985-02-19 | 1986-08-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシド製剤 |
| US4708834A (en) * | 1986-05-01 | 1987-11-24 | Pharmacaps, Inc. | Preparation of gelatin-encapsulated controlled release composition |
| US5071643A (en) * | 1986-10-17 | 1991-12-10 | R. P. Scherer Corporation | Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation |
| JPS63222121A (ja) * | 1987-03-10 | 1988-09-16 | Nippon Soda Co Ltd | 徐放性ゲル製剤 |
| US4936074A (en) * | 1988-11-17 | 1990-06-26 | D. M. Graham Laboratories, Inc. | Process for preparing solid encapsulated medicament |
| US4935243A (en) * | 1988-12-19 | 1990-06-19 | Pharmacaps, Inc. | Chewable, edible soft gelatin capsule |
| DD298351A5 (de) * | 1989-11-06 | 1992-02-20 | Jenapharm Gmbh,De | Verfahren zur herstellung einer carrierabhaengigen arzneiform |
| GB8926612D0 (en) * | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| JPH04235916A (ja) * | 1991-01-11 | 1992-08-25 | Tokai Capsule Kk | 塩酸ロペラミド軟カプセル剤 |
| GR1002332B (el) * | 1992-05-21 | 1996-05-16 | Mcneil-Ppc Inc. | Νεες φαρμακευτικες συνθεσεις που περιεχουν σιμεθεικονη. |
| US5330759A (en) * | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
| US5431916A (en) * | 1993-04-29 | 1995-07-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions and process of manufacture thereof |
| WO1995001166A1 (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Encapsulated medicine |
| US5458879A (en) * | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
-
1996
- 1996-06-28 US US08/671,991 patent/US5919481A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-23 AU AU26199/97A patent/AU2619997A/en not_active Abandoned
- 1997-06-23 IL IL12114397A patent/IL121143A0/xx unknown
- 1997-06-24 CZ CZ971992A patent/CZ199297A3/cs unknown
- 1997-06-25 NZ NZ328181A patent/NZ328181A/xx unknown
- 1997-06-26 PE PE1997000547A patent/PE84798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-06-26 TN TNTNSN97113A patent/TNSN97113A1/fr unknown
- 1997-06-27 EP EP97304603A patent/EP0815854A1/en not_active Withdrawn
- 1997-06-27 NO NO973014A patent/NO973014L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-06-27 KR KR1019970027926A patent/KR980000437A/ko not_active Withdrawn
- 1997-06-27 AR ARP970102859A patent/AR007649A1/es unknown
- 1997-06-27 CN CN97115537A patent/CN1172677A/zh active Pending
- 1997-06-27 PL PL97320814A patent/PL320814A1/xx unknown
- 1997-06-27 ZA ZA975768A patent/ZA975768B/xx unknown
- 1997-06-27 CO CO97036062A patent/CO4890840A1/es unknown
- 1997-06-27 JP JP9187431A patent/JPH10182426A/ja active Pending
- 1997-06-27 HU HU9701111A patent/HUP9701111A2/hu unknown
- 1997-06-30 ID IDP972261A patent/ID20454A/id unknown
- 1997-06-30 BR BR9703803A patent/BR9703803A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL121143A0 (en) | 1997-11-20 |
| EP0815854A1 (en) | 1998-01-07 |
| ID20454A (id) | 1998-12-24 |
| AR007649A1 (es) | 1999-11-10 |
| NO973014D0 (no) | 1997-06-27 |
| NO973014L (no) | 1997-12-29 |
| PE84798A1 (es) | 1998-11-27 |
| MX9704847A (es) | 1998-07-31 |
| CO4890840A1 (es) | 2000-02-28 |
| HUP9701111A2 (hu) | 1998-08-28 |
| CN1172677A (zh) | 1998-02-11 |
| KR980000437A (ko) | 1998-03-30 |
| BR9703803A (pt) | 1998-11-10 |
| US5919481A (en) | 1999-07-06 |
| JPH10182426A (ja) | 1998-07-07 |
| PL320814A1 (en) | 1998-01-05 |
| NZ328181A (en) | 1998-12-23 |
| TNSN97113A1 (fr) | 2005-03-15 |
| ZA975768B (en) | 1998-12-28 |
| AU2619997A (en) | 1998-01-15 |
| HU9701111D0 (en) | 1997-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ199297A3 (cs) | Plnící materiál pro měkkou želatinovou farmaceutickou dávkovou formu | |
| US5916590A (en) | Soft gelatin pharmaceutical dosage form | |
| US6024980A (en) | Multiphase soft gelatin dosage form | |
| AU701771B2 (en) | Gelatin capsules containing a high concentrated acetaminophen solution | |
| JP2564476B2 (ja) | ソフトゲル充填若しくはツーピースカプセル封入若しくは錠剤製造用の塩基性医薬品溶液 | |
| KR101792200B1 (ko) | 열감응성 겔 마취제 조성물 | |
| US20110020440A1 (en) | Stable solutions of sparingly soluble actives | |
| JPH08253412A (ja) | ポリエチレングリコールのためのゲル化剤 | |
| CA1206414A (en) | Waterless thixotropic composition | |
| JPH0717498B2 (ja) | 鎮咳去痰ソフトカプセル剤 | |
| US5908636A (en) | Fill material for soft gelatin pharmaceutical dosage form containing an antiflatulent | |
| WO2005123133A1 (en) | A process for preparing ibuprofen soft gelatin capsules | |
| HK1002751A (en) | Artificial hip joint acetabular cup having two shells and its manufacture | |
| JP2932086B2 (ja) | 新規なピコスルファートナトリウム液充填硬カプセル剤 | |
| JP2006089415A (ja) | カフェイン含有カプセル製剤 | |
| WO2024194781A1 (en) | Improved compositions | |
| HK1002850A (en) | Multiphase soft gelatin dosage form | |
| MXPA97004847A (en) | Filling material for the dosage form of gelatin bla | |
| WO2021229278A1 (es) | Solucion liquida concentrada de antiandrogenos no esteroideos y procedimiento para preparar la solución | |
| JP2006062999A (ja) | カフェイン含有カプセル製剤 | |
| CN111000800A (zh) | 一种温敏胶束阴道喷雾剂及其制备方法 | |
| MXPA97004846A (en) | Dosage form of soft gelatine, of phases multip | |
| HK1002849A (en) | Semi-solid composition containing an antiflatulent agent | |
| CN105943492A (zh) | 替米考星原位凝胶缓释注射液及其制备方法 | |
| MXPA97004849A (en) | Filling material for a phase of pharmaceutical dosage of soft gelatin, which contains an antiflatule |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |