CN105943492A - 替米考星原位凝胶缓释注射液及其制备方法 - Google Patents
替米考星原位凝胶缓释注射液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105943492A CN105943492A CN201610422609.7A CN201610422609A CN105943492A CN 105943492 A CN105943492 A CN 105943492A CN 201610422609 A CN201610422609 A CN 201610422609A CN 105943492 A CN105943492 A CN 105943492A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- tilmicosin
- poloxamer
- release
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种替米考星原位凝胶缓释注射液及其制备方法,属于兽用抗生素制剂领域。该替米考星原位凝胶缓释注射液由替米考星、复方泊洛沙姆、金属离子络合剂、抗氧化剂及复合溶媒组成。将醇剂与一定量的注射用水混合均匀,得到溶媒,将溶媒调温至1‑5℃,向溶媒中加入配方量的泊洛沙姆,静置一定时间后搅拌至均匀溶解,再加入配方量的替米考星、金属离子络合剂和抗氧化剂,搅拌至溶解,以注射用水定容,过滤除菌后既得。与市售替米考星注射液相比,本发明的替米考星原位凝胶缓释注射液具有流动性好、滞留时间长、释药性能好、生物利用度高、不良反应小等特点,具有很好的推广应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及兽用抗生素制剂领域,具体地说是替米考星原位凝胶缓释注射液及其制备方法。
背景技术
替米考星是一种水解产物半合成的畜禽专用抗生素,在pH为0.5、13等强酸强碱条件下不稳定,易分解。同时替米考星有副作用,禁止静注,牛一次静注5mg/kg即可致死,对猪、马和灵长类也易致死,其毒作用的靶器官是心脏,可引起负性心力效应。
替米考星的常用剂型为可溶性粉、预混剂和注射液。但是分散剂存在口服首过效应、生物利用度低、给药次数多等缺点。因此注射液也是替米考星常用剂型,替米考星注射液的生物利用度得到提高,但是由于替米考星溶液粘度较大,且有一定副作用,使得替米考星普通注射液存在一定的缺点,如有机溶剂的不良反应、药物突释效应下的副作用。开发提高药物生物利用度、减少给药次数的替米考星缓释制剂尤其是注射型缓释制剂是兽医临床用药的迫切需求。
泊洛沙姆原位凝胶形成机制主要是外界温度在相变温度以下时是液体,当温度达到相变温度时,会发生分散状态或构象的可逆变化,呈现凝胶状态。即泊洛沙姆原位凝胶在储藏条件下是自由流动的液体,注射进入动物体后可填充于组织间隙,在体内可迅速发生相转变,在注射部位形成半固体状态凝胶,达到局部给药或延缓药物释放的目的。
周浩在《替米考星长效注射液的研制中》(周浩,河南大学硕士论文,2014.5.1)中报道了一种替米考星长效注射液,该注射液由主药20%(替米考星:磷酸替米考星=9:1)、非水溶媒65%(丙二醇:聚乙二醇:乙醇=7:2:1)、PVP-k307.5%、亚硫酸钠0.15%、EDTA-2Na 0.05%组成。该组合物存在以下缺点:非水溶媒的用量大,粘度较大,存在有机溶剂带来的不良反应和安全事故的可能,同时高粘度导致流动性低,给药不方便。
专利申请《一种替米考星长效注射液及其制备方法》(公开号为:CN101249069 B)公开了一种替米考星长效注射液的制备方法,每100ml注射液分别含10g替米考星、10ml无水乙醇和90ml蓖麻油。该组合物为注射油剂,存在载药量低、粘度大等缺点,进而给药不方便,给药体积大,动物刺激性强。
专利申请《乳酸环丙沙星温敏原位凝胶组合物及其制备方法》(公开号为CN103156805 B)公开了一种温敏凝胶组合物的制备方法,该组合物由乳酸环丙沙星5-10%,泊洛沙姆40720-26%,泊洛沙姆1880.5-10%,乙二胺四乙酸二钠0.01-0.04%,抑菌剂0.009-0.03%,抗氧化剂0.1-0.2%和醋酸-醋酸钠缓冲液为溶剂组成。该组方中泊洛沙姆用量高,注射液的粘度大,泊洛沙姆复方较简单,载药量和凝胶强度小,在体内受组织液的影响可能会失去凝胶能力。
单一泊洛沙姆自组装形成的胶束面临稳定性差、CMC值高以及载药量低等诸多问题。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术的不足,提供一种流动性好、生物利用度高、滞留时间长、释药性能好、胶凝温度接近动物体温、胶凝时间短的替米考星原位凝胶缓释注射液。
本发明进一步目的是提供上述制剂的制备方法。
为了实现本发明目的,本发明提供了替米考星原位凝胶缓释注射液及其制备方法。
本发明首先提供了替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于,所述替米考星原位凝胶缓释注射液包含替米考星、复方泊洛沙姆、金属离子络合剂、抗氧化剂及复合溶媒。
本发明还提供了替米考星原位凝胶缓释注射液的制备方法,所述方法包括以下步骤:
(2)向溶媒中加入配方量的复方泊洛沙姆,静置一定时间后搅拌至均匀溶解;静置时间优选为10-30min;
(3)再加入配方量的替米考星、金属离子络合剂和抗氧化剂,搅拌至溶解;
(4)以注射用水定容。
本发明还提供了替米考星原位凝胶缓释注射液的制备方法,所述方法包括以下步骤:
(1a)将配方量的醇剂与一定量的注射用水混合均匀,得到复合溶媒;
(2)向所述复合溶媒中加入配方量的复方泊洛沙姆,静置10-30min后搅拌至均匀溶解;
(3)再加入配方量的替米考星、金属离子络合剂和抗氧化剂,搅拌至溶解;
(4)以注射用水定容;
步骤(1a)中所述一定量的注射用水为注射用水配方量的80-100%。
进一步地,该方法还包括以下步骤:
(1b)将所述复合溶媒调温至1-5℃。
进一步地,所述步骤(4)后还包括以下步骤:
(5)以0.22μm滤膜过滤。
本发明还包括以下方面:
1、替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述替米考星原位凝胶缓释注射液包含替米考星、复方泊洛沙姆、金属离子络合剂、抗氧化剂及复合溶媒。
2、根据方面1所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述复方泊洛沙姆为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆215、泊洛沙姆124、泊洛沙姆237和泊洛沙姆338中的两种以上的混合物。
3、根据方面2所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述复方泊洛沙姆为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和泊洛沙姆215的混合物。
4、根据方面3所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和泊洛沙姆215的体积比分别为10%-20%、0.5%-5%、0.1%-1%。
5、根据方面1所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述复合溶媒为醇剂与注射用水的混合物。
6、根据方面5所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于,基于所述注射液的体积,每10L注射液中包含替米考星1-3Kg、醇剂1.5-4.5L、金属离子络合剂0.001-0.01Kg、抗氧化剂0.01-0.05Kg、泊洛沙姆4071-2Kg、泊洛沙姆1880.05-0.5Kg、泊洛沙姆2150.01-0.1Kg、余量的注射用水。
7、根据方面5所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于,基于所述注射液的体积,每10L注射液中包含替米考星1-3Kg、醇剂1.8-3L、金属离子络合剂0.002-0.004Kg、抗氧化剂0.01-0.02Kg、泊洛沙姆4071.2-1.6Kg、泊洛沙姆1880.1-0.2Kg、泊洛沙姆2150.01-0.05Kg、余量的注射用水。
8、根据方面5所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于,基于所述注射液的体积,每10L注射液中包含替米考星1-3Kg、醇剂1.8-2L、金属离子络合剂0.002-0.003Kg、抗氧化剂0.01-0.015Kg、泊洛沙姆4071.45-1.55Kg、泊洛沙姆1880.13-0.17Kg、泊洛沙姆215 0.02-0.04Kg,余量的注射用水。
9、根据方面1-5任一项所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述注射液中包含10%-30%(M/V)的替米考星。
10、根据方面1-5中任一项所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述金属离子络合剂为柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠和葡萄糖酸钠中的一种或两种以上的混合物。
11、根据方面10所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸二钠。
12、根据方面11所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于,基于所述注射液的体积,所述乙二胺四乙酸二钠的体积比为0.01%-0.1%。
13、根据方面6-8中任一项所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述金属离子络合剂为柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠和葡萄糖酸钠中的一种或两种以上的混合物。
14、根据方面13所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸二钠。
15、根据方面1-5中任一项所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述抗氧化剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫代甘油中的一种或两种以上的混合物。
16、根据权利有求15所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述抗氧化剂为亚硫酸钠。
17、根据方面16所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于,基于所述注射液的体积,所述亚硫酸钠的体积比为0.1%-0.5%。
18、根据方面6-8中任一项所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述抗氧化剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫代甘油中的一种或两种以上的混合物。
19、根据方面18所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述抗氧化剂为亚硫酸钠。
20、根据方面5所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述醇剂为乙醇、1,2丙二醇、甘油和聚乙二醇中的一种或两种以上混合物。
21、根据方面20所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于,所述醇剂为乙醇与丙二醇的混合物。
22、根据方面21所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于,所述乙醇和丙二醇的体积比为5%-15%:10%-30%。
23、根据方面22所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于,所述乙醇和丙二醇的体积比为8%-10%:10%-20%。
24、制备方面1至4中任一项所述的替米考星原位凝胶缓释注射液的方法,包括:
(2)向所述复合溶媒中加入配方量的复方泊洛沙姆,静置10-30min后搅拌至均匀溶解;
(3)再加入配方量的替米考星、金属离子络合剂和抗氧化剂,搅拌至溶解;
(4)以注射用水定容。
25、制备方面5至19中任一项所述的替米考星原位凝胶缓释注射液的方法,包括:
(1a)将配方量的醇剂与一定量的注射用水混合均匀,得到复合溶媒;
(2)向所述复合溶媒中加入配方量的复方泊洛沙姆,静置10-30min后搅拌至均匀溶解;
(3)再加入配方量的替米考星、金属离子络合剂和抗氧化剂,搅拌至溶解;
(4)以注射用水定容;
步骤(1a)中所述一定量的注射用水为注射用水配方量的80-100%。
26、根据方面24或25所述的制备方法,其特征在于,该方法还包括以下步骤:
(1b)将复合溶媒调温至1-5℃。
27、根据方面24或25所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)后还包括以下步骤:(5)以0.22μm滤膜过滤。
28、根据方面26所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)后还包括以下步骤:(5)以0.22μm滤膜过滤。
本发明的替米考星原位凝胶缓释注射液及其制备方法与现有技术相比具有以下突出的有益效果:
(一)两种或两种以上不同疏水/亲水比的泊洛沙姆,利用更多疏水基团,能够提高胶束的稳定性,从而有利于提高包载药物的生物利用度。因此采用复方泊洛沙姆进行替米考星原位凝胶缓释注射液的制备;
所述泊洛沙姆能够起到增溶、缓释作用,不仅可以增加主药替米考星的浓度,还可以减少有机试剂丙二醇的用量,减轻注射液粘度和刺激性;
(二)药物含量高,使用体积小,降低了动物疼痛感和刺激性,减少了由于有机溶剂带来的不良反应和安全事故;
(三)与现有技术中其它温敏凝胶相比,本发明注射液使用复方凝胶,不仅降低了泊洛沙姆的用量,降低粘度,同时增强了形成凝胶时的强度,而且所筛选的优选比例下胶凝温度在30-35℃,胶凝温度适宜,凝胶形成过程快,即胶凝时间短,避免了初始突释效应,减轻了药物毒副作用;
(四)与其它替米考星注射液相比,本发明注射液以其独特的溶液-凝胶相变性质使原位凝胶兼有制备简单、使用方便、流动性好、滞留时间长、释药性能好、生物利用度高、可起到药物储库等优点。例如同样给药剂量下,给药次数减少,减少药物使用量,减轻环境污染,减少给药耗费的人力和物力,同时减轻动物应激。
附图说明
附图1是实验例一药物浓度-时间曲线图;
附图2是实验例一药物浓度-时间曲线半对数图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是,此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明,并不用于限制本发明。
本发明提供了替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于,所述替米考星原位凝胶缓释注射液包含替米考星、复方泊洛沙姆、金属离子络合剂、抗氧化剂及复合溶媒。
所述复方泊洛沙姆为但不限于泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆215、泊洛沙姆124、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338中的两种以上的混合物。优选地,所述复方泊洛沙姆为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆215的混合物。优选地,所述泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和泊洛沙姆215的体积比优选分别为10%-20%、0.5%-5%、0.1%-1%。
所述复合溶媒为醇剂与注射用水的混合物。
优选地,基于所述注射液的体积,每10L注射液中包含替米考星1-3Kg、醇剂1.5-4.5L、金属离子络合剂0.001-0.01Kg、抗氧化剂0.01-0.05Kg、泊洛沙姆4071-2Kg、泊洛沙姆1880.05-0.5Kg、泊洛沙姆2150.01-0.1Kg,余量的注射用水。
优选地,基于所述注射液的体积,每10L注射液中包含替米考星1-3Kg、醇剂1.8-3L、金属离子络合剂0.002-0.004Kg、抗氧化剂0.01-0.02Kg、泊洛沙姆4071.2-1.6Kg、泊洛沙姆1880.1-0.2Kg、泊洛沙姆2150.01-0.05Kg,余量的注射用水。
最佳地,基于所述注射液的体积,每10L注射液中包含替米考星1-3Kg、醇剂1.8-2L、金属离子络合剂0.002-0.003Kg、抗氧化剂0.01-0.015Kg、泊洛沙姆4071.45-1.55Kg、泊洛沙姆1880.13-0.17Kg、泊洛沙姆2150.02-0.04Kg,余量的注射用水。
优选地,所述替米考星原位凝胶缓释注射液中包含10%-30%(M/V)的替米考星。
所述醇剂可以是但不限于现有技术中任意一种能够溶解本发明所涉及物料的醇类溶剂或两种以上醇类溶剂的混合物,如:乙醇、1,2丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种或两种以上物质的混合物,优选为乙醇、1,2丙二醇的混合物。优选地,乙醇与1,2丙二醇的体积比为5%-15%:10%-30%,优选为8%-10%:10%-20%。
所述金属离子络合剂可以是但不限于柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠、葡萄糖酸钠中的一种或两种以上物质的混合物。优选地,所述金属离子络合剂乙二胺四乙酸二钠。优选地,基于所述注射液的体积,所述乙二胺四乙酸二钠的比例为0.01%-0.1%。
所述抗氧化剂可以是但不限于亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油中的一种或两种以上物质的混合物。优选地,所述抗氧化剂为亚硫酸钠。优选地,基于所述注射液的体积,所述亚硫酸钠的比例为0.1%-0.5%。
本发明还提供了替米考星原位凝胶缓释注射液的制备方法,所述方法包括以下步骤:
(1a)将醇剂与一定量的注射用水混合均匀,得到溶媒;
(2)向溶媒中加入配方量的复方泊洛沙姆,静置一定时间后搅拌至均匀溶解;静置时间优选为10-30min;
(3)再加入配方量的替米考星、金属离子络合剂和抗氧化剂,搅拌至溶解;
(4)以注射用水定容。
本发明还提供了替米考星原位凝胶缓释注射液的制备方法,所述方法包括以下步骤:
(1a)将配方量的醇剂与一定量的注射用水混合均匀,得到复合溶媒;
(2)向所述复合溶媒中加入配方量的复方泊洛沙姆,静置10-30min后搅拌至均匀溶解;
(3)再加入配方量的替米考星、金属离子络合剂和抗氧化剂,搅拌至溶解;
(4)以注射用水定容;
步骤(1)中所述一定量的注射用水为注射用水配方量的80-100%。
进一步地,该方法还包括以下步骤:
(1b)将所述复合溶媒调温至1-5℃。
进一步地,所述步骤(4)后还包括以下步骤:
(5)以0.22μm滤膜过滤。
实施例
参照说明书以具体实施例对本发明的替米考星原位凝胶缓释注射液及其制备方法作以下详细地说明,但不对本发明保护范围构成限制。如无特别说明,下述所用各成分的比例均为重量比。
【实施例一】30%替米考星缓释注射液10L
取1L1,2-丙二醇、1L乙醇和4L注射液用水搅拌均匀,把温度调为4℃,加入1.5kg泊洛沙姆407、150g泊洛沙姆188和30g泊洛沙姆215,静置30min后搅拌均匀溶解,再称取3kg替米考星、3g EDTA-2Na和15g亚硫酸钠加入溶媒中,搅拌溶解,加入剩余的注射用水定容至10L,用0.22μm滤膜过滤,检验、分装。
【实施例二】20%替米考星缓释注射液10L
取1L1,2-丙二醇、1L乙醇和4L注射液用水搅拌均匀,把温度调为4℃,加入1.5kg泊洛沙姆407、150g泊洛沙姆188和30g泊洛沙姆215,静置30min后搅拌均匀溶解,再称取2.0kg替米考星、3g EDTA-2Na和15g亚硫酸钠加入溶媒中,搅拌溶解,加入剩余的注射用水定容至10L,用0.22μm滤膜过滤,检验、分装。
【实施例三】10%替米考星缓释注射液10L
取1L1,2-丙二醇、1L乙醇和5L注射液用水搅拌均匀,把温度调为4℃,加入1.5kg泊洛沙姆407、150g泊洛沙姆188和30g泊洛沙姆215,静置30min后搅拌均匀溶解,再称取1.0kg替米考星、3g EDTA-2Na和15g亚硫酸钠加入溶媒中,搅拌溶解,加入剩余的注射用水定容至10L,用0.22μm滤膜过滤,检验、分装。
【实施例四】30%替米考星缓释注射液10L
取1L1,2-丙二醇、1L乙醇和4L注射液用水搅拌均匀,把温度调为4℃,加入1.5kg泊洛沙姆407、130g泊洛沙姆188和40g泊洛沙姆215,静置30min后搅拌均匀溶解,再称取3kg替米考星、3g EDTA-2Na和15g亚硫酸钠加入溶媒中,搅拌溶解,加入剩余的注射用水定容至10L,用0.22μm滤膜过滤,检验、分装。
【实施例五】30%替米考星缓释注射液10L
取1L1,2-丙二醇、1L乙醇和4L注射液用水搅拌均匀,把温度调为4℃,加入1.5kg泊洛沙姆407、170g泊洛沙姆188和20g泊洛沙姆215,静置30min后搅拌均匀溶解,再称取3kg替米考星、3g EDTA-2Na和15g亚硫酸钠加入溶媒中,搅拌溶解,加入剩余的注射用水定容至10L,用0.22μm滤膜过滤,检验、分装。
【实施例六】30%替米考星缓释注射液10L
取2L1,2-丙二醇、0.8L乙醇和3L注射液用水搅拌均匀,把温度调为4℃,加入1.5kg泊洛沙姆407、150g泊洛沙姆188和30g泊洛沙姆215,静置20min后搅拌均匀溶解,再称取3kg替米考星、2g EDTA-2Na和16g亚硫酸钠加入溶媒中,搅拌溶解,加入剩余的注射用水定容至10L,用0.22μm滤膜过滤,检验、分装。
【实施例七】30%替米考星缓释注射液10L
取1L1,2-丙二醇、1.5L乙醇和3.5L注射液用水搅拌均匀,把温度调为4℃,加入1.5kg泊洛沙姆407、150g泊洛沙姆188和30g泊洛沙姆215,静置20min后搅拌均匀溶解,再称取3kg替米考星、4g EDTA-2Na和12g亚硫酸钠加入溶媒中,搅拌溶解,加入剩余的注射用水定容至10L,用0.22μm滤膜过滤,检验、分装。
【对比例一】20%替米考星长效注射液1L
该注射液由替米考星20%、非水溶媒65%(丙二醇:聚乙二醇:乙醇=7:2:1)、PVP-k307.5%、亚硫酸钠0.15%、EDTA-2Na 0.05%和注射用水组成。
室温下,取490mL丙二醇、140mL聚乙二醇和70mL乙醇混合作为复合溶媒,然后将200g替米考星碱溶解到复合溶媒中,得到溶液A;再将PVP k-30、亚硫酸钠、EDTA-2Na溶解到适量水中得到溶液B;将溶液A与溶液B混合,注射用水补至全量,搅拌均匀后,过滤分装,灭菌即得。
实验例一:
样品:实施例一所述替米考星缓释注射液、市售普通替米考星注射液。
方法:10头健康猪,体质量约(25±2)kg,雌雄各半,自由饮水,试验开始前及试验过程中饲喂不含任何抗生素的全价饲料。试验前先给猪打耳标,逐头称重并记录,连续饲喂1周以适应养殖环境。试验分为2组,每组5头猪,第1组为实施例一替米考星缓释注射液组,第2组为替米考星普通注射液组,两组各按5mg·kg-1颈部肌肉注射给药,注射给药后分别在0.17、0.33、0.5、0.75、1、2、4、8、12、24、36、48和72h于前腔静脉采血5mL,置于含有肝素的聚丙烯离心管中,3500r·min-1离心10min,吸取上层血浆置于聚丙烯离心管中,密封,避光,-20℃保存。所有血浆经过处理后用HPLC方法检测,得到各时间点下血浆中药物浓度,绘制药时曲线图和半对数图。
药物浓度-时间曲线如附图1所示,药物浓度-时间曲线半对数图如附图2所示:
从图中可以看出缓释长效注射液,避免了药物突释效应,降低了毒副作用的发生,同时起到了缓释长效的作用,药物有效时间从8h增加到48h,减少了给药次数,减少动物应激,很好地起到了缓释长效的作用。与普通注射液相比,缓释注射液药物浓度-时间曲线下面积大,生物利用度高,且替米考星为时间依赖性抗生素,缓释注射液能更好的发挥替米考星的药效。
实验例二(胶凝温度、胶凝时间、粘度及释放药物周期测定):
1.方法
1.1胶凝温度:取储存于低温中的实施例一到实施例七所得缓释注射液各4mL于玻璃试管中,插入精密度为0.1℃的温度计,使温度计的水银球完全浸没在缓释注射液中,将试管置于25℃水浴中,同时保证水浴液面高出试管中的缓释注射液至少2cm,缓慢升温,升温速率约为每1min升高1℃。将试管倾斜90℃,观察内容物不流动时的温度即为胶凝温度。
1.2胶凝时间:采用试管倒置法测定缓释注射液的胶凝时间,分别取储存于低温中的实施例一到实施例七所得缓释注射液4mL于10mL玻璃试管中,插入精密度为0.1℃的温度计,使温度计的水银球完全浸没在缓释注射液中,然后将其置于41℃的水浴中加热,待试管内容物温度为25℃时开始计时。经过一段时间后,将试管倾斜适当角度,当试管中液面不发生流动时定义为体系发生了胶凝,此段时间定义为胶凝时间。
1.3黏度:分别取储存于低温中的实施例一到实施例七和对比例一所得缓释注射液及市售普通注射液4mL于玻璃试管中,将试管置于室温平衡10min,然后用1mL吸管吸取各注射液1mL,使其垂直自然流出,记录流出0.4mL注射液所需的时间。
1.4溶液状态释放药物周期:分别取储存于低温中的实施例一到实施例七和对比例一所得缓释注射液和普通注射液4mL于玻璃试管中,再向试管中加入4mL注射用生理盐水,将试管置于室温条件下,每隔30min从试管中取样100μL用于HPLC检测,待药物浓度稳定的时间为溶液状态释放药物周期。
1.5凝胶状态释放药物周期:分别取储存于低温中的实施例一到实施例七所得缓释注射液和普通注射液4mL于玻璃试管中,将试管置于37℃的水浴中加热,待凝胶凝固后再向试管中加入4mL注射用生理盐水。每隔2h从试管中取样100μL用于HPLC检测,待药物浓度稳定的时间为凝胶状态释放药物周期。
2.结论
如上表所示,实施例一到实施例七所得缓释注射液胶凝温度接近动物体温,胶凝时间短,凝胶状态释放药物周期长,可以很好的避免药物突释效应,起到长效缓释的作用,同时黏度较低,流动性好,方便量取注射给药。
Claims (10)
1.替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述替米考星原位凝胶缓释注射液包含替米考星、复方泊洛沙姆、金属离子络合剂、抗氧化剂及复合溶媒。
2.根据权利要求1所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述复方泊洛沙姆为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆215、泊洛沙姆124、泊洛沙姆237和泊洛沙姆338中的两种以上的混合物;所述复方泊洛沙姆优选为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和泊洛沙姆215的混合物,所述泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和泊洛沙姆215的体积比分别为10%-20%、0.5%-5%、0.1%-1%。
3.根据权利要求1所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述复合溶媒为醇剂与注射用水的混合物。
4.根据权利要求3所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于,基于所述注射液的体积,每10L注射液中包含替米考星1-3Kg、醇剂1.5-4.5L、金属离子络合剂0.001-0.01Kg、抗氧化剂0.01-0.05Kg、泊洛沙姆4071-2Kg、泊洛沙姆1880.05-0.5Kg、泊洛沙姆2150.01-0.1Kg、余量的注射用水。
5.根据权利要求3所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于,基于所述注射液的体积,每10L注射液中包含替米考星1-3Kg、醇剂1.8-3L、金属离子络合剂0.002-0.004Kg、抗氧化剂0.01-0.02Kg、泊洛沙姆407 1.2-1.6Kg、泊洛沙姆188 0.1-0.2Kg、泊洛沙姆215 0.01-0.05Kg、余量的注射用水。
6.根据权利要求3所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于,基于所述注射液的体积,每10L注射液中包含替米考星1-3Kg、醇剂1.8-2L、金属离子络合剂0.002-0.003Kg、抗氧化剂0.01-0.015Kg、泊洛沙姆407 1.45-1.55Kg、泊洛沙姆188 0.13-0.17Kg、泊洛沙姆215 0.02-0.04Kg,余量的注射用水。
7.根据权利要求1-3任一项所述的替米考星原位凝胶缓释注射液,其特征在于所述注射液中包含10%-30%(M/V)的替米考星。
8.制备权利要求1至2中任一项所述的替米考星原位凝胶缓释注射液的方法,包括:
(2)向所述复合溶媒中加入配方量的复方泊洛沙姆,静置10-30min后搅拌至均匀溶解;
(3)再加入配方量的替米考星、金属离子络合剂和抗氧化剂,搅拌至溶解;
(4)以注射用水定容
(5)以0.22μm滤膜过滤。
9.制备权利要求3至7中任一项所述的替米考星原位凝胶缓释注射液的方法,包括:
(1a)将配方量的醇剂与一定量的注射用水混合均匀,得到复合溶媒;
(2)向所述复合溶媒中加入配方量的复方泊洛沙姆,静置10-30min后搅拌至均匀溶解;
(3)再加入配方量的替米考星、金属离子络合剂和抗氧化剂,搅拌至溶解;
(4)以注射用水定容;
(5)以0.22μm滤膜过滤
步骤(1a)中所述一定量的注射用水为注射用水配方量的80-100%。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法,其特征在于,该方法还包括以下步骤:
(1b)将复合溶媒调温至1-5℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610422609.7A CN105943492A (zh) | 2016-06-14 | 2016-06-14 | 替米考星原位凝胶缓释注射液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610422609.7A CN105943492A (zh) | 2016-06-14 | 2016-06-14 | 替米考星原位凝胶缓释注射液及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105943492A true CN105943492A (zh) | 2016-09-21 |
Family
ID=56906697
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610422609.7A Pending CN105943492A (zh) | 2016-06-14 | 2016-06-14 | 替米考星原位凝胶缓释注射液及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105943492A (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103156805A (zh) * | 2011-12-19 | 2013-06-19 | 南京农业大学 | 乳酸环丙沙星温敏型原位凝胶组合物及其制备方法 |
CN103705443A (zh) * | 2013-12-23 | 2014-04-09 | 佟丽 | 兽用泰乐菌素原位凝胶药物组合物及其制备方法 |
-
2016
- 2016-06-14 CN CN201610422609.7A patent/CN105943492A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103156805A (zh) * | 2011-12-19 | 2013-06-19 | 南京农业大学 | 乳酸环丙沙星温敏型原位凝胶组合物及其制备方法 |
CN103705443A (zh) * | 2013-12-23 | 2014-04-09 | 佟丽 | 兽用泰乐菌素原位凝胶药物组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
LILIA GUTIÉRREZ ET AL.: ""Pharmacokinetics of a New Parenteral Formulation of Tilmicosin-La in Cows"", 《PAKISTAN VETERINARY JOURNAL》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ345295A3 (en) | Soft gelatin pharmaceutical dosing form | |
CN102133171A (zh) | 延缓释放阿立哌唑的可注射组合物 | |
CN101401787B (zh) | 一种头孢噻呋长效注射液及其制备方法 | |
CN104382918B (zh) | 一种用于肿瘤局部注射的阿霉素脂质体温敏凝胶 | |
JPH08253412A (ja) | ポリエチレングリコールのためのゲル化剤 | |
CN100375621C (zh) | 长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法 | |
CN107714642A (zh) | 一种ev71病毒和cva16病毒抑制剂的口服溶液剂及其制备方法 | |
CN108578356B (zh) | 一种蒿甲醚口服微乳原位凝胶剂及其制备方法 | |
CA1206414A (en) | Waterless thixotropic composition | |
CN101623255B (zh) | 一种青蒿琥酯纳米乳药物组合物及其制备方法 | |
JPH0840880A (ja) | 軟ゼラチンカプセル剤中のケトプロフエン溶液に基づく医薬製剤およびその調製法 | |
CN103550150B (zh) | 改进的含二甲基硅油的注射剂 | |
CN102397282A (zh) | 一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂及其制备方法 | |
CN102552137A (zh) | 雷公藤内酯醇脂肪乳注射剂及其制备方法 | |
CN114028324B (zh) | 钩藤碱温敏凝胶鼻腔给药制剂及制备方法 | |
CN105943492A (zh) | 替米考星原位凝胶缓释注射液及其制备方法 | |
CN112121006B (zh) | 一种注射型兽用维生素ade组合物及其制备方法 | |
CN112516081B (zh) | 一种双氯芬酸注射液及其制备方法 | |
CN110302389B (zh) | 一种抗血管生成的水凝胶缓释制剂及其应用 | |
CN103705459A (zh) | 一种结晶性头孢噻呋游离酸纳米乳注射剂及其制备方法 | |
CN111603439A (zh) | 一种长效依匹哌唑原位相变凝胶注射剂及其制备方法 | |
CN109646392A (zh) | 一种含克林霉素磷酸酯的凝胶剂及其制备工艺 | |
CN102258479B (zh) | 一种骨钙素的注射用缓释微球制剂 | |
CN104666244B (zh) | 含巴西蜡的兽用抗寄生虫制剂 | |
CN115518039B (zh) | 一种兽用托芬那酸固体脂质纳米混悬液及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160921 |