CN110302389B - 一种抗血管生成的水凝胶缓释制剂及其应用 - Google Patents

一种抗血管生成的水凝胶缓释制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗血管生成的水凝胶缓释制剂及其应用，水凝胶缓释制剂包括HA‑Tyr偶联物溶液、抗血管生成药物溶液、HPR溶液和双氧水，并且HA‑Tyr偶联物溶液、抗血管生成药物溶液、HPR溶液和双氧水按1：1～5：0.02：0.02的体积比混合。水凝胶缓释制剂在应用时，将各组分按配比关系放入同一注射器中，并在50s内注射到肿瘤部位，药物在肿瘤部位缓慢释放，提高局部药物浓度的同时降低血药浓度，减少全身毒副反应；局部应用药载体系有助于改善肿瘤局部抑制性微环境，重编和平衡微环境细胞组分，为协同其他治疗手段提供增效途径。

Description

一种抗血管生成的水凝胶缓释制剂及其应用
技术领域
本发明属于水凝胶缓释制剂技术领域，具体涉及一种抗血管生成的水凝胶缓释制剂及其应用。
背景技术
近年来，恶性肿瘤发病率及死亡率升高，严重威胁人类健康。现有治疗方法主要包括手术、放化疗、靶向治疗，免疫治疗及抗血管生成治疗。大量研究证实肿瘤的生长转移依赖血管/淋巴管生成，血管内皮生长因子(VEGF)是诱导肿瘤血管新生的重要调节因子。抗血管生成药物，能够选择性抑制血管内皮细胞的增殖与迁移，达到抑制肿瘤新生血管形成、切断肿瘤细胞的营养供给途径、从而抑制肿瘤增殖或转移。因此，抗血管生成药物正逐步成为恶性肿瘤治疗的重要手段。
现有抗血管生成类药物采用静脉给药方式，抑制肿瘤血管生成的同时不可避免会波及正常心血管系统，若要提升局部血药浓度势必会放大其全身毒性。因此，探索更佳的用药模式和体系就显得尤为必要。瘤内局部注射水凝胶载药体系将药物原位注射到肿瘤，能够克服静脉注射或口服药物的生物利用率低，且血药浓度较高的弊端，增加药物在瘤内聚集，局部提高药浓度同时减少全身毒副反应，从而达到提效减毒之目的。
透明质酸及其衍生物已广泛应用于医学领域，具有无免疫原性、可降解、生物相容性好及高亲水等特质。其在生物体内溶酶体及透明质酸酶的作用下被分解成为葡萄糖及葡萄糖醛酸等，基本无毒残留；其短板在于降解速率快，因此，有待改进成缓释药载体系。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗血管生成的水凝胶缓释制剂，以及水凝胶缓释制剂在治疗恶性肿瘤中的应用。该水凝胶缓释制剂采用透明质酸-酪胺(HA-Tyr)负载抗血管生成药物，通过局部注射到肿瘤内，产生缓释、持续抗血管生成的作用；加之该制剂可提高局部药物浓度，降低血药浓度，减少全身毒副作用，从而达到更好的持续治疗效果。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：提供一种抗血管生成的水凝胶缓释制剂及其应用方法。其中，抗血管生成的水凝胶缓释制剂包括浓度为10mg/L～20mg/L的HA-Tyr偶联物溶液、浓度为0.05g/L～25g/L抗血管生成药物溶液、浓度为25U/mL的HPR溶液和浓度为800μM的双氧水，HA-Tyr偶联物溶液、抗血管生成药物溶液、HPR溶液和双氧水的体积比为1：1～5：0.02：0.02；其中，HA-Tyr偶联物经过以下方法制得：
将HA与Tyr按1:0.15～0.25的质量比均匀混合，并加入去离子水溶解，然后向溶液中加入乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDAC·HCl)和N-羟基硫代琥珀酰亚(NHS)，再缓慢搅拌反应20～24h，所加入的EDAC·HCl和NHS与HA的质量比分别为1.90～2.0:1和1.15～1.25:1；反应完毕后将溶液pH调为5～7，然后分别在100μmol/mL的NaCl溶液和3:1的去离子水-乙醇溶液中各透析一天，再对透析后的溶液进行冻干处理，得HA-Tyr偶联物。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，HA-Tyr偶联物溶液的浓度为15mg/mL，HA-Tyr偶联物溶液、抗血管生成药物溶液、HPR溶液和双氧水的体积比为1：4：0.02：0.02。
进一步，HA的数均分子量为38000～90000。
进一步，HA与Tyr的质量比为1:0.2。
进一步，EDAC·HCl与HA的质量比为1.95:1，NHS与HA的质量比为1.2:1。
本发明中的抗血管生成的水凝胶缓释制剂通过以下方式注射：
将HA-Tyr偶联物溶液、抗血管生成药物溶液、HPR溶液和双氧水按1：1～5：0.02：0.02的体积比混匀后放入同一注射器中，并在50s内注射到肿瘤部位。
本发明的有益效果是：
1.本发明中的透明质酸-酪胺(HA-Tyr)偶联物经过化学修饰，可局部注射到体内，在酶的催化下形成缓释水凝胶，所形成的水凝胶分解速度较慢，其装载药物后，可以使药物在肿瘤部位缓慢释放，不仅可以减少给药次数，提高病人的依从性，还能提高局部药物浓度，降低血药浓度，减少全身毒副反应。而且，本发明中的HA-Tyr偶联物采用数均分子量为38000～90000的透明质酸(HA)制得，结合其装载的抗血管生成药物，每1mL水凝胶药物可以在10～15天内对肿瘤细胞进行持续杀伤，提升肿瘤的治疗效率；另外，本发明在合成HA-Tyr偶联物时，所选用的缩合剂为乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDAC·HCl)和N-羟基硫代琥珀酰亚(NHS)，NSH易溶于水，无需DMSO助溶，进而可以避免DMSO所带来的毒性，所得到的产品更加安全。同时，控制HA与EDAC·HCl的质量比为1:1.90～2.0，在此比例下形成的HA-Tyr在酶和H2O2的催化下可以将水凝胶的形成时间控制在50s左右，药物装载量可以达到最大，低于此比例，形成凝胶的时间延长，不利于在体内对药物的装载固定，药物流失严重，高于此比例，凝胶形成时间过快，不利于药物的注射，同样也不利于药物的装载。
2.本发明中的抗血管生成的水凝胶缓释制剂是可局部注射的制剂，在注射前将配方量的双氧水吸入到含有配方量的抗血管生成药物溶液、HA-Tyr溶液和HPR溶液的注射器中，在50s内将药物注射到动物体内，不同于现有技术中需要将H2O2和抗血管药物、HA-Tyr、HPR混合物分成两只注射器装，操作更加简便，同时也可避免两只注射器注射时不能准确注射到同一部位的误差。
附图说明
图1为HA-Tyr偶联物的制备反应式；
图2为抗血管生成药物水凝胶缓释制剂的形成过程；
图3为抗血管生成药物水凝胶缓释制剂的体外药物释放速率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例一：制备HA-Tyr偶联物
称取1g数均分子量为38000～90000左右的HA(透明质酸)和210mg Tyr(酪氨酸)置于无菌玻璃瓶中，加入100mL去离子水，将烧杯置于磁力搅拌器上，以800r/min的速率搅拌溶解，待完全溶解后，继续加入1.2g NHS和1.95g EDAC·HCl，常温下继续搅拌反应24h，反应过程如图1所示。反应完毕后调节反应液的pH为5～7，并将反应液倒入截留分子量为3500Da的透析袋中，分别在100μmol/mL氯化钠溶液、3:1的去离子水-乙醇(体积比)中各透析1天，再对透析后的溶液进行冻干处理，得到白色絮状物，即HA-Tyr偶联物，将其消毒灭菌，再低温保存备用。除此之外，还采用不同数均分子量的HA和不同质量比的缩合剂制备不同种类的HA-Tyr偶联物，具体配比关系以及相应的凝胶形成时间和体外降解时间如表1所示。
表1 HA-Tyr偶联物配比关系以及凝胶形成时间和大鼠体内降解时间
Figure BDA0002097844640000041
Figure BDA0002097844640000051
从表1中可以看出，当HA与EDAC·HCl的质量比超出1:1.9～2.0的范围后，凝胶形成时间过快或过慢，均不利于凝胶对药物的装载，而且体内降解时间过长或缩短，达不到药物适当缓慢释放的目的。而当HA的分子量超过或低于90000时，同样存在上述问题，基于此，本发明中HA与EDAC·HCl的最优质量比为1:1.9～2.0，HA的数均分子量最好位于90000附近。
实施例二：配制抗血管生成的水凝胶缓释制剂
称取采用表1中1号配比关系制得的HA-Tyr偶联物，配成具有浓度梯度的多个溶液，这些溶液的浓度位于10mg/mL～20mg/mL的范围内，再将抗血管生成药物配成具有浓度梯度的多个溶液，这些溶液的浓度位于0.05mg/mL～25mg/mL的范围内，并取浓度为25U/mL的HPR溶液和浓度为800μM的双氧水备用。按表2中的配比配制水凝胶缓释制剂，缓释制剂的形成过程如图2所示。
表2水凝胶缓释制剂的配比关系
Figure BDA0002097844640000052
实施例三：水凝胶缓释制剂的体外药物释放
按表2中的配比关系将物料混合后，均会在50s左右形成水凝胶，考察了其中1号配比关系的的体外药物释放速率，同时考察了添加透明质酸酶的恩度水凝胶的体外药物释放速率，结果如图3所示。从中可以看出，本发明中的抗血管生成的水凝胶缓释制剂显示出持续缓慢释放的特征，其在第14天释放80％左右，而添加20～30U/mL透明质酸酶的抗血管生成水凝胶药物第3天释放了接近100％。按表2中2号和3号配比关系配制的水凝胶缓释制剂同样表现出持续缓慢释放的特征。
虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。

Claims (6)

1.一种抗血管生成的水凝胶缓释制剂，其特征在于：包括浓度为10mg/mL~20mg/mL的HA-Tyr偶联物溶液、浓度为0.05mg/mL~25mg/mL抗血管生成药物溶液、浓度为25U/mL的HPR溶液和浓度为800μM的双氧水，所述HA-Tyr偶联物溶液、抗血管生成药物溶液、HPR溶液和双氧水的体积比为1：1~5：0.02：0.02；其中，所述HA-Tyr偶联物经过以下方法制得：
将HA与Tyr按1:0.15~0.25的质量比均匀混合，并加入去离子水溶解，然后向溶液中加入EDAC·HCl和NHS，再缓慢搅拌反应20~24h，所加入的EDAC·HCl和NHS与HA的质量比分别为1.90~2.0:1和1.15~1.25:1，所述HA的数均分子量为90000；反应完毕后将溶液pH调为5~7，然后分别在100mmol/L的NaCl溶液和3:1的去离子水-乙醇溶液中各透析一天，再对透析后的溶液进行冻干处理，得HA-Tyr偶联物。
2.根据权利要求1所述的抗血管生成的水凝胶缓释制剂，其特征在于：所述HA-Tyr偶联物溶液的浓度为15mg/mL，所述HA-Tyr偶联物溶液、抗血管生成药物溶液、HPR溶液和双氧水的体积比为1：4：0.02：0.02。
3.根据权利要求1所述的抗血管生成的水凝胶缓释制剂，其特征在于：HA与Tyr的质量比为1:0.2。
4.根据权利要求1所述的抗血管生成的水凝胶缓释制剂，其特征在于：EDAC·HCl与HA的质量比为1.95:1，NHS与HA的质量比为1.2:1。
5.如权利要求1所述的抗血管生成的水凝胶缓释制剂在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：将HA-Tyr偶联物溶液、抗血管生成药物溶液、HPR溶液和双氧水按1：1~5：0.02：0.02的体积比混匀后放入同一注射器中，并在50s内注射到肿瘤部位。
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