CN112516081B - 一种双氯芬酸注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于动物用药物制剂技术领域，公开了一种新型双氯芬酸注射液及其制备方法，双氯芬酸注射液包括以分散形式存在的双氯芬酸、溶解于体系中的双氯芬酸钠、温敏型原位凝胶基质、聚乙二醇、海藻酸钠、高分子阻滞剂和注射用水，其中所述温敏型原位凝胶基质由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188组成，所述双氯芬酸注射液各组分的质量分数为：2‑18%双氯芬酸、0‑8%双氯芬酸钠、10‑25%泊洛沙姆407、0.1‑16%泊洛沙姆188、0.1‑7%聚乙二醇、0.02‑5%海藻酸钠、0.01～5%高分子阻滞剂、0.001‑2%抑菌剂，余量为注射用水。本发明双氯芬酸注射液，胶凝温度在31℃～35℃之间，胶凝时间在15秒以内，室温条件下以液体状态存在，肌注或皮下注射给药时，能在注射部位迅速形成凝胶贮库。

Description

一种双氯芬酸注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于动物用药物制剂技术领域，涉及一种双氯芬酸注射液及其制备方法。

背景技术

双氯芬酸属于芬那酸类的非甾体解热镇痛抗炎药，不溶于水，常用其钠盐。双氯芬酸钠为白色至类白色结晶性粉末，在水中和乙醇中溶解，在三氯甲烷中不溶。

双氯芬酸能有效缓解发热、疼痛和炎症症状，现已广泛用于控制感染或非感染性的炎症及疼痛。作用机理为抑制环氧化酶活性，从而阻断花生四烯酸向前列腺素的转化；同时也能促进花生四烯酸与甘油三脂结合，降低细胞内游离的花生四烯酸浓度，而间接抑制白三烯的合成。双氯芬酸用量小，效果好，解热镇痛抗炎效果是吲哚美辛的2倍以上，是阿司匹林的35倍左右，在兽医临床得到了广泛的应用。

我国已批准双氯芬酸用于兽医临床，主要用于牛和猪，已上市的制剂有：双氯芬酸钠注射液，规格为100ml：5g，10ml：0.5g，5ml：0.25g；对乙酰氨基酚双氯芬酸钠注射液，规格为100ml：对乙酰氨基酚15g与双氯芬酸钠2.5g，5ml：对乙酰氨基酚0.75g与双氯芬酸钠0.125g。用于防治或缓解各种感染和非感染引发的动物的发热、炎症和疼痛，如牛产后镇痛、去角、蹄病、关节炎、子宫炎、乳房炎、呼吸道疾病等；缓解猪病原菌感染性疾病、母猪乳房炎、子宫炎、关节炎、去势等猪的各种发热、疼痛等病症。

双氯芬酸钠能溶于水，且水溶液稳定，故已上市制剂均为常规溶液型注射剂。注射给药的消除半衰期短，一个疗程需要重复给药3-7次，频繁注射不仅费事费时，还会造成动物应激，不利疾病的转归。而且血药浓度的“波峰、波谷”现象，不利于双氯芬酸解热镇痛抗炎效果的发挥，还易致不良反应的增加。

温敏型原位凝胶是指以液体状态给药后，受贮存温度到用药部位生理温度变化刺激，高分子聚合物发生相转变，形成凝胶。目前主要使用的温敏聚合物有聚(N-异丙基丙烯酰胺)、泊洛沙姆等。N-异丙基丙烯酰胺的结构中存在酰氨基和异丙基，温度不同具有不同空间结构，从而表现温敏特性，胶凝温度接近动物生理温度，形成的凝胶强度大。泊洛沙姆中的P407(P407)水溶液具有特殊的反向热胶凝性质，即低温时为液体，升高到一定温度后成为凝胶，胶凝温度随体系中P407浓度增加而降低。

申请号为201910622377.3的专利公开了一种双氯芬酸钠注射用原位凝胶及其制备方法，其应用泊洛沙姆作为温敏凝胶基质，但是该专利提供的双氯芬酸钠注射用原位凝胶中，双氯芬酸钠溶解于原位凝胶体系中，获得的制剂胶凝温度为35～38℃，胶凝时间为18～24秒。存在不足之处：1)胶凝温度较高，当外界环境冷，体表温度低时，难以保证有效胶凝；2)胶凝时间长达18秒～24秒，不能在注射部位迅速实现相变，部分药物难免被快速吸收，且胶凝时间较长表明胶凝强度不足；3)双氯芬酸均以易溶钠盐形式存在于体系中，吸收较快；其药动学数据也显示，虽然血药峰浓度低于常规制剂，但是给药48小时后血液中即不能检测到药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种双氯芬酸注射液，其胶凝温度在31℃～35℃之间，胶凝时间在15秒以内，室温条件下以液体状态存在，肌注或皮下注射给药时，能在注射部位迅速形成凝胶贮库。

本发明的另一目的在于提供一种双氯芬酸注射液的制备方法，制备工艺简单，适宜于工业化大生产。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种双氯芬酸注射液，所述双氯芬酸注射液包括以分散形式存在的双氯芬酸、溶解于体系中的双氯芬酸钠、温敏型原位凝胶基质、聚乙二醇、海藻酸钠、高分子阻滞剂和注射用水，其中所述温敏型原位凝胶基质由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188组成，所述双氯芬酸注射液各组分的质量分数为：2-18％双氯芬酸、0-8％双氯芬酸钠、10-25％泊洛沙姆407、0.1-16％泊洛沙姆188、0.1-7％聚乙二醇、0.02-5％海藻酸钠、0.01～5％高分子阻滞剂、0.001-2％抑菌剂，余量为注射用水，所述高分子阻滞剂不包括聚乙二醇和海藻酸钠。

优选地，所述双氯芬酸注射液各组分的质量分数为：3-15％双氯芬酸、0-6％双氯芬酸钠、15-25％泊洛沙姆407、3-10％泊洛沙姆188、0.5-6％聚乙二醇、0.3-4％海藻酸钠、0.05-3％高分子阻滞剂、0.05-1％抑菌剂，余量为注射用水。

优选地，所述双氯芬酸注射液各组分的质量分数为：4-10％的双氯芬酸、0.5-5％的双氯芬酸钠，17-22.5％泊洛沙姆407、4-9％泊洛沙姆188、2-6％聚乙二醇、0.5-3％海藻酸钠、0.1-2％高分子阻滞剂、0.05-1％抑菌剂，余量为注射用水。

优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇12000或聚乙二醇20000中的任意一种或多种。

优选地，所述高分子阻滞剂选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠中的任意一种或多种。

优选地，所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酚、苯甲醇、苯乙醇、苯甲酸、桉叶油或麝香草酚中的任意一种或多种。

优选地，所述双氯芬酸注射液的成凝胶温度为31℃～35℃。

优选地，所述双氯芬酸和双氯芬酸钠的颗粒粒径均不大于15μm且90％颗粒粒径小于5μm。

本发明还提供上述一种双氯芬酸注射液的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：按照上述双氯芬酸注射液的处方量称取各组分；

步骤2：取抑菌剂、海藻酸钠、聚乙二醇、泊洛沙姆188和双氯芬酸钠加入于占处方量80％的水，搅拌至完全溶解得混合液；

步骤3：取双氯芬酸与泊洛沙姆407、高分子阻滞剂混合均匀后，加入步骤2的混合液中，搅拌直至得到无团块、分散均匀的药液，加水定容，即得。

相比现有技术，本发明的有益效果在于：

1、本发明双氯芬酸注射液所用高分子材料生物相容性好，刺激性小，安全性高；制备工艺简单，适宜于工业化大生产，给药方便，动物顺应性好，能更好的发挥药物作用。

2、本发明双氯芬酸注射液，胶凝温度在31℃～35℃之间，胶凝时间在15秒以内，室温条件下以液体状态存在，肌注或皮下注射给药时，能在注射部位迅速形成凝胶贮库。

3、本发明双氯芬酸注射液体系中，既包含有溶解于水中的双氯芬酸钠，又有以分散形式存在的双氯芬酸，保障双氯芬酸释放的持续、平稳，同时避免持效时间过长，避免休药期的延长。

3、本发明意外发现聚乙二醇能明显增强凝胶强度，减缓凝胶溶蚀；本发明还意外发现海藻酸钠能明显缩短成凝胶时间，在15秒内即可实现液态-半固体凝胶的相转变，避免突释发生。同时添加聚乙二醇和海藻酸钠的双氯芬酸注射用液的释药时间明显延长，血药浓度平稳，缓释效果优良。

附图说明

图1为本发明实施例1～5双氯芬酸钠注射液的体外释放度曲线。

图2为本发明实施例1、实施例6～8双氯芬酸钠注射液的体外释放度曲线。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限定本发明的保护范围。若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。下述实施例中的试验方法，如无特别说明，均为常规方法。

实施例1

处方如下：

制备方法：

步骤1：按照上述处方量称取各组分；

步骤2：取处方量的苯甲醇、海藻酸钠，聚乙二醇、泊洛沙姆188和双氯芬酸钠加入约占处方量80％的水中，搅拌至完全溶解得混合液；

步骤3：取处方量的双氯芬酸与泊洛沙姆407、羟丙基甲基纤维素混合均匀后，加入步骤2的混合液中，搅拌直至得到无团块、分散均匀的药液，加水定容，即得。

对双氯芬酸钠注射液进行体外性能评价，包括性状、通针性、胶凝温度、胶凝时间、热可逆性、释放度的测定。体外释放度曲线如图1所示。体外性能评价结果如表1所示。测定方法如下：

(1)通针性测定：用12号针头考察制剂的通针性，“+”代表通针性好，“+”越多代表通针性越好；“-”代表通针性差，“-”越多代表通针性越差。

(2)胶凝温度测定：采用试管倒转法。取4℃条件下冷藏的双氯芬酸钠注射液5ml，至于试管中，并插入用于测温的温度计。将试管置于水浴中，水浴液面需高出试管内容物液面，缓慢加热升温，升温速率保持在每分钟升高1℃。水温达到30℃以后，每分钟将试管取出倾斜90度，观试管内容物不流动时，记录温度，即为相变温度。每个处方样品按本方法测定3次，结果取平均值。

(3)胶凝时间测定：取药液，25℃放置0.5h后，置于已预热至37℃的试管中并保温，记录相变时间。

(4)热可逆性测定：将凝胶加热至特定温度(30，35，40，45，50，55，60，70℃)，然后缓慢冷却至室温，即算作一次加热循环，检验直至凝胶不再具备温敏性或者成分发生改变，若重复10次仍具有温敏性，记做循环次数>10。

(5)释放度测定：精密称取10g双氯芬酸钠注射液，置于预先已称重的平底具塞刻度试管中，再行称重。将该试管置于37.0±0.2℃的恒温水浴振荡器中平衡10min，使聚合物溶液完全形成凝胶。小心加入经37℃预热的PBS溶液作为释放介质，在50次/min恒温水浴振荡，分别在15、40min，1、2、3、5、8、12、24、36、48、60、66、72、84、96、108、120、144h立即倾出全部释放介质，将容器内外表面用滤纸吸干，迅速称量并纪录，然后重新放入恒温水浴振荡器中平衡10min，再补充释放介质5ml。如此反复操作，直至试验结束。

实施例2

处方如下：

制备方法：

步骤1：按照上述处方量称取各组分；

步骤2：取处方量的对羟基苯甲酸乙酯、海藻酸钠，聚乙二醇、泊洛沙姆188和双氯芬酸钠加入约占处方量80％的水中，搅拌至完全溶解得混合液；

步骤3：取处方量的双氯芬酸与泊洛沙姆407、聚维酮K30混合均匀后，加入(2)中，搅拌直至得到无团块、分散均匀的药液，加水定容，即得。

对其进行体外性能评价，包括性状、通针性、胶凝温度、胶凝时间、热可逆性、释放度的测定。体外性能评价方法同实施例。体外释放度曲线如图1所示。体外性能评价结果如表1所示。

实施例3

处方如下：

制备方法：

步骤1：按照上述处方量称取各组分；

步骤2：取处方量的苯甲酸、海藻酸钠，聚乙二醇、泊洛沙姆188和双氯芬酸钠加入约占处方量80％的水中，搅拌至完全溶解得混合液；

步骤3：取处方量的双氯芬酸与泊洛沙姆407、羧甲基纤维素钠混合均匀后，加入步骤2的混合液中，搅拌直至得到无团块、分散均匀的药液，加水定容，即得。

对其进行体外性能评价，包括性状、通针性、胶凝温度、胶凝时间、热可逆性、释放度的测定。体外性能评价方法同实施例1。体外释放度曲线如图1所示。体外性能评价结果如表1所示。

实施例4

处方如下：

制备方法：

步骤1：按照上述处方量称取各组分；

步骤2：取处方量的对羟基苯甲酸甲酯、海藻酸钠，聚乙二醇、泊洛沙姆188和双氯芬酸钠加入约占处方量80％的水中，搅拌至完全溶解得混合液；

步骤3：取处方量的双氯芬酸与泊洛沙姆407、甲基纤维素混合均匀后，加入步骤2的混合液中，搅拌直至得到无团块、分散均匀的药液，加水定容，即得。

对其进行体外性能评价，包括性状、通针性、胶凝温度、胶凝时间、热可逆性、释放度的测定。体外性能评价方法同实施例1。体外释放度曲线如图1所示。体外性能评价结果如表1所示。

实施例5

处方如下：

制备方法：

步骤1：按照上述处方量称取各组分；

步骤2：取处方量的对羟基苯甲酸甲酯、海藻酸钠，聚乙二醇、泊洛沙姆188和双氯芬酸钠加入约占处方量80％的水中，搅拌至完全溶解得混合液；

步骤3：取处方量的双氯芬酸与泊洛沙姆407、羟丙基甲基纤维素混合均匀后，加入步骤2的混合液中，搅拌直至得到无团块、分散均匀的药液，加水定容，即得。

对其进行体外性能评价，包括性状、通针性、胶凝温度、胶凝时间、热可逆性、释放度的测定。体外性能评价方法同实施例1。体外释放度曲线如图1所示。体外性能评价结果如表1所示。

实施例6(对照1：处方中不含聚乙二醇和海藻酸钠)

处方如下：

制备方法：

步骤1：按照上述处方量称取各组分；

步骤2：取处方量的苯甲醇、泊洛沙姆188和双氯芬酸钠加入约占处方量80％的水中，搅拌至完全溶解得混合液；

步骤3：取处方量的双氯芬酸与泊洛沙姆407、羟丙基甲基纤维素混合均匀后，加入步骤2的混合液中，搅拌直至得到无团块、分散均匀的药液，加水定容，即得。

对其进行体外性能评价，包括性状、通针性、胶凝温度、胶凝时间、热可逆性、释放度的测定。体外性能评价方法同实施例1。体外释放度曲线如图2所示。体外性能评价结果如表1所示。

实施例7(对照2：处方中不含海藻酸钠)

处方如下：

制备方法：

步骤1：按照上述处方量称取各组分；

步骤2：取处方量的苯甲醇、聚乙二醇、泊洛沙姆188和双氯芬酸钠加入占处方量约80％的水中，搅拌至完全溶解得混合液；

步骤3：取处方量的双氯芬酸与泊洛沙姆407、羟丙基甲基纤维素混合均匀后，加入步骤2的混合液中，搅拌直至得到无团块、分散均匀的药液，加水定容，即得。

对其进行体外性能评价，包括性状、通针性、胶凝温度、胶凝时间、热可逆性、释放度的测定。体外性能评价方法同实施例1。体外释放度曲线如图2所示。体外性能评价结果如表1所示。

实施例8(对照3：处方中不含聚乙二醇)

处方如下：

制备方法：

步骤1：按照上述处方量称取各组分；

步骤2：取处方量的苯甲酸、海藻酸钠，泊洛沙姆188和双氯芬酸钠加入约占处方量80％的水中，搅拌至完全溶解得混合液；

步骤2：取处方量的双氯芬酸与泊洛沙姆407、羟丙基甲基纤维素混合均匀后，加入步骤2的混合液中，搅拌直至得到无团块、分散均匀的药液，加水定容，即得。

对其进行体外性能评价，包括性状、通针性、胶凝温度、胶凝时间、热可逆性、释放度的测定。体外性能评价方法同实施例1。体外释放度曲线如图2所示。体外性能评价结果如表1所示。

表1体外性能评价结果

注：+代表通针性，+越少代表通针性越好。

由表1可见，不添加海藻酸钠，则双氯芬酸注射液的胶凝时间延长；不添加聚乙二醇则对释放时间影响较大；如果不添加海藻酸钠和聚乙二醇，双氯芬酸注射液的胶凝时间明显增加，释放时间缩短至60h，相变速度和缓释作用均明显减弱。

以上所述之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，仅仅用以解释本发明，并非限制本发明实施范围，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过置换或改变的方式轻易做出其它的实施方式，故凡在本发明的原理上所作的变化和改进等，均应包括于本发明申请专利范围内。

Claims (8)

1.一种双氯芬酸注射液，其特征在于，所述双氯芬酸注射液包括以分散形式存在的双氯芬酸、溶解于体系中的双氯芬酸钠、温敏型原位凝胶基质、聚乙二醇、海藻酸钠、高分子阻滞剂和注射用水，其中所述温敏型原位凝胶基质由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188组成，所述双氯芬酸注射液各组分的质量分数为：2-18%双氯芬酸、0-8%双氯芬酸钠、10-25%泊洛沙姆407、0.1-16%泊洛沙姆188、0.1-7%聚乙二醇、0.02-5%海藻酸钠、0.01～5%高分子阻滞剂、0.001-2%抑菌剂，余量为注射用水，所述双氯芬酸钠用量不为0，所述高分子阻滞剂不包括聚乙二醇和海藻酸钠，高分子阻滞剂选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠中的任意一种或多种。

2.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸注射液，其特征在于，所述双氯芬酸注射液各组分的质量分数为：3-15%双氯芬酸、0-6%双氯芬酸钠、15-25%泊洛沙姆407、3-10%泊洛沙姆188、0.5-6%聚乙二醇、0.3-4%海藻酸钠、0.05-3%高分子阻滞剂、0.05-1%抑菌剂，余量为注射用水，所述双氯芬酸钠用量不为0。

3.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸注射液，其特征在于，所述双氯芬酸注射液各组分的质量分数为：4-10%的双氯芬酸、0.5-5%的双氯芬酸钠，17-22.5%泊洛沙姆407、4-9%泊洛沙姆188、2-6%聚乙二醇、0.5-3%海藻酸钠、0.1-2%高分子阻滞剂、0.05-1%抑菌剂，余量为注射用水。

4.根据权利要求1~3任一项所述的一种双氯芬酸注射液，其特征在于，所述聚乙二醇选自聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇12000或聚乙二醇20000中的任意一种或多种。

5.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸注射液，其特征在于，所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酚、苯甲醇、苯乙醇、苯甲酸、桉叶油或麝香草酚中的任意一种或多种。

6.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸注射液，其特征在于，所述双氯芬酸注射液的成凝胶温度为31℃～35℃。

7.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸注射液，其特征在于，所述双氯芬酸和双氯芬酸钠的颗粒粒径均不大于15μm且90%颗粒粒径小于5μm。

8.权利要求1~7任一项所述的一种双氯芬酸注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：按照权利要求1所述的双氯芬酸注射液的处方量称取各组分；

步骤2：取抑菌剂、海藻酸钠、聚乙二醇、泊洛沙姆188和双氯芬酸钠加入于占处方量80%的水，搅拌至完全溶解得混合液；

步骤3：取双氯芬酸与泊洛沙姆407、高分子阻滞剂混合均匀后，加入步骤2的混合液中，搅拌直至得到无团块、分散均匀的药液，加水定容，即得。

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