CN103230362A - 氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属动物专用药物制剂领域,涉及一种氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶制剂及其制备方法。本发明以水为溶媒,由氟尼辛葡甲胺及本领域公认的原位凝胶基质及其他药剂学必要辅料制成,并阐明了制备方法。本发明制剂在室温下为自由流动的液体,肌肉注射或皮下注射给药后形成固体或半固体凝胶,延缓药物释放,持效时间长,实现一个疗程仅给药一次,具有制备简单、性质稳定、给药方便、动物适应性强等优点。本发明制剂具有解热、镇痛、消炎等作用,用于防治猪、羊、犬、猫、牛、禽等动物疾病。
Description
技术领域
本发明属动物专用药物制剂领域,涉及一种具有适宜相变温度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶及其制备方法。
背景技术
氟尼辛葡甲胺(Flunixin Meglumine,FM)系氟胺烟酸的葡甲胺盐,为动物专用的非甾体类解热镇痛抗炎药,最早由美国先灵葆雅公司制成注射液(商品名为Banamine)上市使用。该药具有较强的解热、镇痛与抗炎作用,镇痛作用与常规剂量吗啡相当,但无吗啡耐受性及依赖性现象;抗炎作用是保泰松的4倍、酮布芬的2倍;且可与抗菌药物共用,缓解疾病症状。
兽医临床上,氟尼辛葡甲胺主要用于防治或缓解各种动物的炎症、疼痛等,如缓解马的内脏绞痛、筋骨疼痛、疝痛、肌肉反常引起的炎症疼痛,治疗马驹腹泻、结肠炎、呼吸系统疾病等,与土霉素联用治疗马肺炎;防治牛各种疾病感染如蹄叶炎、关节炎等;缓解母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征症状;防治犬、猫腐败性腹膜炎、关节炎、发热、腹泻、眼部感染等。因其疗效好、毒性较低,已在美国、法国、瑞士、德国、英国等广泛使用,2007年农业部批准为三类新兽药。
氟尼辛葡甲胺在相关动物体内药动学研究较为全面。牛按1.1mg/kg单次静注氟尼辛葡甲胺,Vd为1.05L/kg,为8.12h;牛以2.2mg/kg单剂量口服氟尼辛葡甲胺,MRT为12.7h,MAT为6.3h,Cmax为0.9mg/ml,达峰时间Tmax为3.5h,F为60%。羊按1.0、2.0mg/kg静注氟尼辛葡甲胺,分布半衰期较快,分为2.3、2.7min,CL较慢,分为0.6、0.7ml/kg·min-1)和t1/2分为229、205min;当以1.1mg/kg肌注,吸收迅速,F约70%,Cmax大于5.9mg/mL。马按1.1mg/kg静注氟尼辛葡甲胺,分布及消除半衰期分为0.61和1.5h;以2.2mg/kg静注时,药动学适合三室模型,半衰期分为0.16、1.52和6.00h;以1.1mg/kg口服,F约为85.8%,Cmax为2.50±1.25mg/L,蛋白结合率高,排泄迅速。犬静注氟尼辛葡甲胺,t1/2为3.7h,Vd为0.35L/k;以0.55、1.10和1.65mg/kg口服氟尼辛葡甲胺,吸收迅速,血浆平均最大浓度分为2.40±0.70、4.57±1.12和7.42±2.07mg/ml。健康猪肌注氟尼辛葡甲胺2.2mg/kg、1.1mg/kg,t1/2α分为0.90±0.07、0.86±0.10h,t1/2β分为8.79±0.85、9.60±0.10h,V/F分为0.02±0.004、0.02±0.003L/kg;AUC分为174.63±45.84、112.42±31.19μg·h/ml,揭示其在猪体内药动学特征为吸收迅速,达峰时间短,生物利用度较高,半衰期较长。健康鸡按2.2mg/kg肌注,t1/2α为0.78±0.04h,t1/2β为6.76±0.24h,Vd为0.01±0.003L/kg,AUC为499.40±130.47μg·h/ml,F为73.12%。
国内已批准的氟尼辛葡甲胺产品剂型及规格为:氟尼辛葡甲胺注射液(1)2ml:0.01g;(2)10ml:0.5g;(3)50ml:0.25g;(4)50ml:2.5g;(5)100ml:0.5g;(6)100ml:5g(以氟尼辛计)。
国外已上市剂型有注射剂(50mg/ml,50ml、100ml和250ml瓶装)、口服颗粒(每袋10g含氟尼辛250mg;每袋20g含氟尼辛500mg)和口服糊剂(每管重30g含1500mg氟尼辛)。已报道的剂型尚有长效氟尼辛葡甲胺注射液及其复方注射液。
未见氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶的文章及专利申报。
注射型原位凝胶(injectable in situ gel)是将药物和聚合物溶解于适宜的溶剂中,局部皮下或肌肉注射,在给药部位生理条件下,聚合物凝固而形成半固体或固体药物贮库凝胶,并通过聚合物的不断降解,不断释放药物,达到长效缓释作用。注射型原位凝胶具有良好的顺应性和缓控释能力,具有延长释药周期、减少给药次数、降低给药剂量和减小药物不良反应等优点,克服了普通乳剂、脂质体、微球的不足,避免普通植入剂开刀植入时的痛苦,工艺相对简单,并可靶向给药于病变部位缓慢释放治疗药物,在病变组织痊愈后最终被降解排出等优点。原位凝胶制剂制备简单、使用方便、黏膜组织亲和力强、滞留时间长,在药物制剂中应用广泛,是近年来缓控释制剂领域的研究热点。
原位凝胶根据其胶凝机制可分温度敏感凝胶、离子敏感凝胶、pH敏感凝胶和光敏感凝胶等。温度敏感原位凝胶的优势在于:使用前(环境温度下)为低黏度液体,应用于机体后,在生理温度下吸热发生胶凝,形成柔软、润滑、透明的凝胶,克服了离子敏感型、pH敏感型和光敏感型凝胶需要特定的生理条件或外在因素触发胶凝的局限性,能广泛应用于身体的众多组织、器官或腔道。温度敏感原位凝胶制备简单、使用方便、黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点使其特别适合作为动物给药系统的载体,不仅可解决常规注射液滞留时间短、生物利用度不高的问题,也有望克服传统缓控释制剂制备复杂、需要加大量有机溶剂等的问题,具有很好的应用和发展前景。
温敏型原位凝胶多以泊洛沙姆为基质材料。泊洛沙姆为非离子型表面活性剂,是聚氧乙烯(PEO)与聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型嵌段共聚物,具有毒性低,刺激性小,生物相容性好,流变学特征良好的优点。其中泊洛沙姆407(P407)15%~40%水溶液具有特殊的反向热胶凝性质,即低温时为液体,升高一定温度时成为凝胶,且胶凝温度随体系P407浓度增加而降低,当在体系中加入泊洛沙姆188(P188),可提高溶液的胶凝温度。调整P407和P188的比例和浓度,可获得理想的胶凝温度,在生理温度下形成凝胶。研究显示,该体系配合使用适当的高分子阻滞剂,可以调整体系溶液的黏度、机械强度和溶蚀速度,较有效地解决该体系药物突释问题。
氟尼辛葡甲胺已上市注射液在兽医临床,一个疗程往往需要数次重复给药,频繁注射费事费时且易造成动物应激。氟尼辛葡甲胺制成原位凝胶,一次给药可维持较长的有效血药浓度,并保持浓度持续稳定,减少给药次数,大大提高用药的依从性,更好的发挥药物作用,提高经济效益。
发明内容
本发明的目的是针对现有制剂给药的不足,提供一种氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶。
本发明的另一目的是提供该氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶的制备方法。
本发明的目的可通过如下技术方案实现:
氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶包含如下组分:氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛计)1.0-17.0重量份、泊洛沙姆407 17.5-30.5重量份、泊洛沙姆188 0.5-5.5重量份、水30-80重量份、高分子阻滞剂0.01-9.0重量份、pH调节剂0.01-2.0重量份、防腐剂0.01-3.0重量份。
所述的凝胶基质选自泊洛沙姆108、124、188、237、338、407的任意一种或多种;优选泊洛沙姆407 17.5-30.5重量份,泊洛沙姆188 0.5-5.5重量份。
所述的高分子阻滞剂选自聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、透明质酸、黄原胶、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠、磷脂等的任意一种或多种;优选聚维酮0.5-1.5重量份、羟丙基甲基纤维素0.01-0.1重量份、羧甲基纤维素钠0.05-0.3重量份。
所述的pH调节剂选自酒石酸及其钠盐、醋酸及其钠盐、枸橼酸及其钠盐、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、单乙醇胺等的任意一种或多种;优选酒石酸钠0.01-0.2重量份、氢氧化钠0.01-0.05重量份。
所述的防腐剂选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎溴铵、苯扎氯铵、苯甲酸钠、山梨酸钾、硫柳汞等的任意一种或多种;优选苯甲醇0.5-1.2重量份、苯甲酸钠0.2-0.5重量份、苯扎溴铵0.01-0.5重量份。
所述的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶的制备方法包含如下步骤:取注射用水适量,加入处方量的氟尼辛葡甲胺,搅拌溶解;分别用少量注射用水溶解选用的pH调节剂和防腐剂,加入到上述氟尼辛葡甲胺溶液中;再将处方量的凝胶基质和选用的高分子阻滞剂撒在其液面上,4℃左右冷藏,直至得到澄清、无团块溶液,0.22μm微孔滤膜滤过;用注射用水定容后,搅拌均匀,即得。
本发明的优点在于:
本发明利用泊洛沙姆水溶液的温度敏感性质及不同型号泊洛沙姆的组合,制备了具有适宜相变温度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶,使其在室温条件下以液体状态存在,肌注或皮下注射给药时,在注射部位形成凝胶。所制的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶与常规氟尼辛葡甲胺注射液相比释药缓慢,血药浓度平稳,持效时间大大延长;所用高分子材料生理相容性好,刺激性低,并可较快排出体外,安全性高;制备工艺简单;给药方便,给药次数减少,动物给药顺应性好,能更好的发挥药物作用。
附图说明
氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶体外释放度曲线
具体实施方式
实施例1:
1%氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶(以氟尼辛计)
处方
制备方法:取注射用水适量,加入处方量的氟尼辛葡甲胺,搅拌溶解;分别用少量注射用水溶解酒石酸钠和苯甲酸钠,加入到上述氟尼辛葡甲胺溶液中;再将处方量的凝胶基质和羧甲基纤维素钠撒在其液面上,4℃左右冷藏,直至得到澄清、无团块溶液,0.22μm微孔滤膜滤过;用注射用水定容后,搅拌均匀,即得。
将所制备的原位凝胶进行体外性能评价,包括胶凝温度、胶凝时间、热可逆性、释放度、黏度、pH值的测定等。各项目测定方法如下,其测定结果见表1,体外释放结果见附图。
凝胶温度测定(采用试管倒转法)取储存于冰箱中的凝胶溶液3~4ml至试管,将温度计插入凝胶溶液中。将试管置于水浴中(水浴液面高出试管内容凝胶溶液3cm),缓慢升温,升温速率约为每1min~2min升高1℃。将试管倾斜90°,观察内容物不流动时的温度即定义为胶凝温度。每个样品测定3次,结果取其平均值。
胶凝时间测定原位凝胶溶液25℃放置0.5h,置于已预热至37℃的试管中并保温,记录相变时间。
热可逆性测定将凝胶加热至特定温度(30,35,40,45,50,55,60,70℃),然后缓慢冷却至室温,即算作一次加热循环,检验直至凝胶不再具备温敏性或者成分发生改变,若重复10次仍具有温敏性,记做循环次数>10。
释放度测定精密吸取10ml原位凝胶制剂,置于预先已称重的平底具塞刻度试管中,再行称重。将该试管置于37.3±0.2℃的恒温水浴振荡器中平衡10min,使聚合物溶液完全形成凝胶。小心加入经预热的37℃5ml缓冲液(pH7.4,含SDS0.5%作为释放介质)中,95次/min恒温水浴振荡,分别在15、40、60min,1.33、2、3、5、8、12、24、48、60、72、84、96、120h立即倾出全部释放介质,将容器内外表面用滤纸吸干,迅速称量并纪录,然后重新放入恒温水浴振荡器中平衡10min,再补充释放介质5ml。如此反复操作,直至试验结束。
黏度测定使用旋转式黏度计测定室温(25℃)下凝胶的黏度。
pH值测定用酸度计测定原位凝胶溶液室温下的pH值。
实施例2:
2%氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶(以氟尼辛计)
处方
制备方法:取注射用水适量,加入处方量的氟尼辛葡甲胺,搅拌溶解;用少量注射用水溶解苯甲酸钠,加入到上述氟尼辛葡甲胺溶液中;再将处方量的凝胶基质和聚维酮撒在其液面上,4℃左右冷藏,直至得到澄清、无团块溶液,0.22μm微孔滤膜滤过;用注射用水定容后,搅拌均匀,即得。体外性能评价方法同实施1,结果见表1,体外释放结果见附图。
实施例3:
5%氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶(以氟尼辛计)
处方
制备方法:取注射用水适量,加入处方量的氟尼辛葡甲胺,搅拌溶解;将卡波姆用适量注射用水浸润后,用苯扎溴铵及氢氧化钠水溶液调节致溶解,加入到上述氟尼辛葡甲胺溶液中;再将处方量的凝胶基质撒在其液面上,4℃左右冷藏,直至得到澄清、无团块溶液,0.22μm微孔滤膜滤过;用注射用水定容后,搅拌均匀,即得。先其他操作及体外性能评价方法同实施1。结果见表1,体外释放结果见附图。
实施例4:
7%氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶(以氟尼辛计)
处方
制备方法:取注射用水适量,加入处方量的氟尼辛葡甲胺,搅拌溶解;将壳聚糖用适量注射用水浸润、溶解后,加入到上述氟尼辛葡甲胺溶液中;再将处方量的凝胶基质撒在其液面上,4℃左右冷藏,直至得到澄清、无团块溶液,0.22μm微孔滤膜滤过;用注射用水定容后,搅拌均匀,即得。体外性能评价方法同实施1,结果见表1,体外释放结果见附图。
实施例5:
10%氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶(以氟尼辛计)
处方
制备方法:取注射用水适量,加入处方量的氟尼辛葡甲胺,搅拌溶解;将苯扎溴铵及注射用水溶解的酒石酸钠,加入到上述氟尼辛葡甲胺溶液中;再将处方量的凝胶基质和羟丙甲基纤维素撒在其液面上,4℃左右冷藏,直至得到澄清、无团块溶液,0.22μm微孔滤膜滤过;用注射用水定容后,搅拌均匀,即得。具体外评价方法同实施1,结果见表1,体外释放结果见附图。
表1氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶体外性能评价
Claims (7)
1.制备一种具有适宜相变温度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶,其特征在于包含如下组分:氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛计)1.0-17.0重量份、泊洛沙姆407 17.5-30.5重量份、泊洛沙姆188 0.5-5.5重量份、水30-80重量份、高分子阻滞剂0.01-9.0重量份、pH调节剂0.01-2.0重量份、防腐剂0.01-3.0重量份。
2.根据权利要求1所述的一种具有适宜相变温度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶,其特征在于:利用不同型号泊洛沙姆组合,制备了含有药物及凝胶基质、高分子阻滞剂、pH调节剂、防腐剂的注射用原位凝胶。该凝胶具有适宜的相转化温度,在室温条件下以液体状态存在,给药后在机体生理条件下形成固体或半固体凝胶。
3.根据权利要求1所述的一种具有适宜相变温度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶,其特征在于所述的制剂中温敏性凝胶基质选自泊洛沙姆中的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,其中泊洛沙姆407为17.5-30.5重量份,泊洛沙姆188为0.5-5.5重量份,调节两者用量可控制该制剂的相变温度介于32℃-37℃之间。
4.根据权利要求1所述的一种具有适宜相变温度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶,其特征在于所述的制剂中高分子阻滞剂选自聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、透明质酸、黄原胶、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠、磷脂等的任意一种或多种;优选聚维酮0.5-1.5重量份、羟丙基甲基纤维素0.01-0.1重量份、羧甲基纤维素钠0.05-0.3重量份。
5.根据权利要求1所述的一种具有适宜相变温度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶,其特征在于所述的制剂中pH调节剂选自盐酸、酒石酸及其钠盐、醋酸及其钠盐、枸橼酸及其钠盐、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、单乙醇胺等的任意一种或多种;优选酒石酸钠0.01-0.2重量份、氢氧化钠0.01-0.05重量份。
6.根据权利要求1所述的一种具有适宜相变温度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶,其特征在于所述的制剂中防腐剂选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎溴铵、苯扎氯铵、苯甲酸钠、山梨酸钾、硫柳汞等的任意一种或多种;优选苯甲醇0.5-1.2重量份、苯甲酸钠0.2-0.5重量份、苯扎溴铵0.01-0.5重量份。
7.根据权利要求1所述的一种具有适宜相变温度的氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶的制备方法,其特征在于包含如下步骤:取注射用水适量,加入处方量的氟尼辛葡甲胺,搅拌溶解;分别用少量注射用水溶解选用的pH调节剂和防腐剂,加入到上述氟尼辛葡甲胺溶液中;再将处方量的凝胶基质和选用的高分子阻滞剂撒在其液面上,4℃左右冷藏,直至得到澄清、无团块溶液,0.22μm微孔滤膜滤过;用注射用水定容后,搅拌均匀,即得。
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