CN111920759A - 一种兽用胃肠道联合给药凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

一种兽用胃肠道联合给药凝胶及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111920759A
CN111920759A CN202010690634.XA CN202010690634A CN111920759A CN 111920759 A CN111920759 A CN 111920759A CN 202010690634 A CN202010690634 A CN 202010690634A CN 111920759 A CN111920759 A CN 111920759A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
gel
water
carboxymethyl cellulose
room temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010690634.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN111920759B (zh
Inventor
李曾林
蒋刚彪
胡甜
胡汉剑
方旭鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
South China Agricultural University
Original Assignee
South China Agricultural University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by South China Agricultural University filed Critical South China Agricultural University
Priority to CN202010690634.XA priority Critical patent/CN111920759B/zh
Publication of CN111920759A publication Critical patent/CN111920759A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111920759B publication Critical patent/CN111920759B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种兽用胃肠道联合给药凝胶及其制备方法与应用。所述方法为：(1)将葡萄糖酸内脂水溶液加入到SA‑CaCO3溶胶中，经冷冻后制得海藻酸钙气凝胶；(2)将壳聚糖溶液加入到羧甲基纤维素溶液中并调节混合液的pH为4.2，再将海藻酸钙气凝胶在其中浸泡，取出干燥，得到给药凝胶。本发明采用海藻酸钙气凝胶为载药内层，可运输药物至肠道释药；壳聚糖、羧甲基纤维素为载药外层，可运输药物至胃部释药，具有定点释药性，生物利用度高，原料生物相容性好，减少了宠物药物饲喂次数，缓解了宠物医生、宠物主人的饲喂压力。

Description

一种兽用胃肠道联合给药凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种兽用胃肠道联合给药凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
随着人们生活水平的提高,猫犬等宠物饲养呈大众化趋势，饲养数量不断增加。在饲养过程中，宠物逐渐成为不可缺少的一员，人们对宠物健康的关注度也越来越高。宠物在生长的各个阶段中，不可避免会出现各种健康问题，如猫犬肠胃炎、呕吐症以及人畜共患性寄生虫病等，这些疾病不仅易患，而且还会反复出现，给宠物和人类身心健康带来了不少伤害。
目前大多宠物疾病的治疗以经口给药为主，药物口服后会在胃肠道被吸收而发挥疗效。但不同药物在胃肠道内最佳吸收部位不尽相同：胃主要对弱酸性的药物有较好的吸收效果，对其它药物吸收较差，有些药物在胃内还会被胃酸、消化酶破坏影响效果；小肠是弱碱性药物吸收的最佳部位，也是大部分口服药物的主要吸收部位；大肠虽对药物的吸收较差，但其是治疗某些疾病的定点释药部位，如结肠炎等。所以，为确保药物到达最佳吸收部位发挥疗效，通常会设计不同的载体剂型运输药物。
现有的胃肠道给药载体作用位点较单一，如胃滞留制剂、肠溶剂、结肠迟释制剂等，它们只促进药物在一个部位吸收；并且通常一个载体只负载一种药物。然而，大多数宠物疾病通常需要多种药物协同治疗，另外宠物也易同时患上不同疾病。此时需要对宠物饲喂多种不同的药物制剂，而宠物的药物饲喂过程相当困难。因此，为减少宠物喂药次数，又不影响治疗效果，很有必要研发一种既能在胃内释药、又能在肠道释药的胃肠道联合给药载体。
发明内容
为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法。所述方法采用海藻酸钙气凝胶为载药内层，可运输药物至肠道释药；壳聚糖、羧甲基纤维素为载药外层，可运输药物至胃部释药。
本发明的另一目的在于提供上述方法制得的一种兽用胃肠道联合给药凝胶。
本发明的再一目的在于提供上述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将海藻酸钠(SA)分散于水中，再加入CaCO3，搅拌均匀得到SA-CaCO3溶胶；
(2)将葡萄糖酸内脂(GDL)水溶液加入到SA-CaCO3溶胶中，搅拌均匀，倒入模具成型，冷冻，冷冻干燥，得到海藻酸钙气凝胶；
(3)将壳聚糖溶液加入到羧甲基纤维素溶液中，混合均匀，调节混合液pH为4.2，再将海藻酸钙气凝胶在该混合溶液中浸泡2～5min，取出干燥，得到胃肠道联合靶向给药凝胶。
优选的，步骤(1)所述海藻酸钠与碳酸钙的质量比为(1～8)：(0.2～3)。
优选的，步骤(1)所述SA-CaCO3溶胶中，海藻酸钠浓度为1～8g/100mL水，碳酸钙浓度为0.2～3g/100mL水。
优选的，步骤(1)所述海藻酸钠分散于水中是由海藻酸钠加入水后在室温下搅拌2～6h所得。
优选的，步骤(1)所述搅拌均匀的温度为室温，时间为1～3h。
优选的，步骤(2)所述葡萄糖酸内脂(GDL)水溶液的浓度为0.1～2g/10mL水。
优选的，步骤(2)所述葡萄糖酸内脂(GDL)水溶液中的GDL与SA-CaCO3溶胶中海藻酸钠的质量比为(0.1～2):(1～8)。
优选的，步骤(2)所述搅拌均匀的温度为室温，时间为0.5～1h。
优选的，步骤(2)所述模具为球形模具，更优选为直径为5mm的球形模具。
优选的，步骤(2)所述冷冻的温度为-5～-20℃，时间为6～12h。
优选的，步骤(2)所述冷冻干燥的温度为-75～-85℃，时间为8～14h。
优选的，步骤(3)所述壳聚糖溶液中的壳聚糖与羧甲基纤维素溶液中的羧甲基纤维素的质量比为1：(0.5～1.6)。
优选的，步骤(3)所述壳聚糖溶液中，壳聚糖浓度为1～3g/100mL水，乙酸的浓度为1.0～1.8mL/100mL水。
优选的，步骤(3)所述壳聚糖溶液由以下方法制得：将壳聚糖分散于水中，室温下搅拌0.5～2h后加入乙酸，继续搅拌2～6h得到壳聚糖溶液。
优选的，步骤(3)所述羧甲基纤维素溶液中，羧甲基纤维素浓度为1～3g/100mL水。
优选的，步骤(3)所述羧甲基纤维素溶液由以下方法制得：将羧甲基纤维素分散于水中，室温下搅拌3～6h后得到羧甲基纤维素溶液。
优选的，步骤(3)所述混合均匀的温度为室温，时间为2～4h。
优选的，步骤(3)所述调节溶液pH值所用的pH调节剂为1mol/L的HCl溶液和/或1mol/L的NaOH。
优选的，步骤(3)所述浸泡的温度为室温。
优选的，步骤(3)所述干燥的温度为40～60℃，时间为3～6h。
上述方法制得的一种兽用胃肠道联合给药凝胶。
上述一种兽用胃肠道联合给药凝胶在药物制备中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
(1)本发明首次提供了一种既能在胃部定点释药、又能在肠道定点释药的凝胶载体材料，该载体材料具备胃、肠道两种释药剂型特点，可同时负载两类药物分别在胃和肠道发挥作用。这种胃肠道联合给药凝胶的出现，减少了宠物药物饲喂次数，缓解了宠物医生、宠物主人的饲喂压力。
(2)本发明提供的给药凝胶载体具有定点释药性，生物利用度高，所用原料生物相容性好，能被宠物吸收、降解，无不良反应。
(3)本发明提供的给药凝胶投喂方便，可直接饲喂，也可混入食物中投喂来提高适口性。
附图说明
图1为实施例4制备的载药凝胶体外胃肠道模拟药物释放曲线图。
图2为实施例5制备的载药凝胶体外胃肠道模拟药物释放曲线图。
图3为对比例1制备的空白凝胶在PBS溶液中质量随时间变化曲线图。
图4为对比例2制备的空白凝胶在模拟胃液环境中凝胶质量随时间变化曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或者制造商建议的条件进行。所用未注明生产厂商者的原料、试剂等，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取1g海藻酸钠(SA)分散于100mL水中，室温下搅拌2h后，加入0.2g CaCO3粉末，室温下继续搅拌1h，即得到均匀的SA-CaCO3溶胶。
(2)称取0.1g葡萄糖酸内脂(GDL)溶于10mL水中，再加入步骤(1)的溶胶中，室温下继续搅拌0.5h，然后倒入直径5mm的球形模具中成型。之后把模具先放入-5℃冰箱冰冻6h，再取出样品置于-75℃冷冻干燥机中冷冻干燥8h，即得到海藻酸钙气凝胶。
(3)称取1g壳聚糖分散于100mL水中，室温下搅拌0.5h后加入1mL乙酸，继续搅拌2h后得到均匀的壳聚糖溶液。称取1g羧甲基纤维素分散于100mL水中，室温下搅拌3h后得到羧甲基纤维素溶液。将得到的100mL壳聚糖溶液加入50mL羧甲基纤维素溶液中，室温下搅拌2h后，用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH至4.2。
(4)将步骤(2)得到的气凝胶从模具中取出，加入步骤(3)制备的混合溶液中浸泡2min，然后取出40℃干燥3h，即得到胃肠道联合给药的凝胶材料。
实施例2
一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取8g海藻酸钠(SA)分散于100mL水中，室温下搅拌6h后，加入3g CaCO3粉末，室温下继续搅拌3h，即得到均匀的SA-CaCO3溶胶。
(5)称取2g葡萄糖酸内脂(GDL)溶于10mL水中，再加入步骤(1)的溶胶中，室温下继续搅拌1h，然后倒入直径5mm的球形模具中成型。之后把模具先放入-20℃冰箱冰冻12h，再取出样品置于-85℃冷冻干燥机中冷冻干燥14h，即得到海藻酸钙气凝胶。
(6)称取3g壳聚糖分散于100mL水中，室温下搅拌2h后加入1.8mL乙酸，继续搅拌6h后得到均匀的壳聚糖溶液。称取3g羧甲基纤维素分散于100mL水中，室温下搅拌6h后得到羧甲基纤维素溶液。将得到的62.5mL壳聚糖溶液加入100mL羧甲基纤维素溶液中，室温下搅拌4h后，用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH至4.2。
(7)将步骤(2)得到的气凝胶从模具中取出，加入步骤(3)制备的混合溶液中浸泡5min，然后取出60℃干燥6h，即得到胃肠道联合给药的凝胶材料。
实施例3
一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取4g海藻酸钠(SA)分散于100mL水中，室温下搅拌4h后，加入1.5g CaCO3粉末，室温下继续搅拌2h，即得到均匀的SA-CaCO3溶胶。
(8)称取1g葡萄糖酸内脂(GDL)溶于10mL水中，再加入步骤(1)的溶胶中，室温下继续搅拌0.8h，然后倒入直径5mm的球形模具中成型。之后把模具先放入-18℃冰箱冰冻9h，再取出样品置于-80℃冷冻干燥机中冷冻干燥12h，即得到海藻酸钙气凝胶。
(9)称取2g壳聚糖分散于100mL水中，室温下搅拌1.5h后加入1.4mL乙酸，继续搅拌4h后得到均匀的壳聚糖溶液。称取2g羧甲基纤维素分散于100mL水中，室温下搅拌5h后得到羧甲基纤维素溶液。将得到的100mL壳聚糖溶液加入100mL羧甲基纤维素溶液中，室温下搅拌3h后，用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH至4.2。
将步骤(2)得到的气凝胶从模具中取出，加入步骤(3)制备的混合溶液中浸泡4min，然后取出50℃干燥4h，即得到胃肠道联合给药的凝胶材料。
实施例4凝胶载药应用实例
寄生虫病是猫犬等宠物在成长的各个阶段都需要预防的疾病，呕吐症是猫犬常患症，宠物很容易同时患上这两类疾病。吡喹酮是广谱抗寄生虫药物，在小肠被吸收；枸橼酸马罗匹坦是常用呕吐症治疗药物，在胃内被吸收。
此实施例提供一种兽用胃肠道联合给药凝胶载体的制备方法及应用。选用吡喹酮和枸橼酸马罗匹坦为药物模型，制备以实施例1为例，具体方法如下：
(1)称取1g海藻酸钠(SA)分散于100mL水中，室温下搅拌2h后，加入0.2g CaCO3粉末，室温下继续搅拌1h，即得到均匀的SA-CaCO3溶胶。
(2)称取3g吡喹酮，加入到步骤(1)的溶胶中，室温下继续搅拌1.5h。
(3)再称取0.1g葡萄糖酸内脂(GDL)溶于10mL水中，再加入步骤(1)的溶胶中，室温下继续搅拌0.5h，然后倒入直径5mm的球形模具中成型。之后把模具先放入-5℃冰箱冰冻6h，再取出样品置于-75℃冷冻干燥机中冷冻干燥8h，即得到海藻酸钙载药气凝胶。
(4)称取1g壳聚糖分散于100mL水中，室温下搅拌0.5h后加入1mL乙酸，继续搅拌2h后得到均匀的壳聚糖溶液。称取1g羧甲基纤维素分散于100mL水中，室温下搅拌3h后得到羧甲基纤维素溶液。将得到的100mL壳聚糖溶液加入50mL羧甲基纤维素溶液中，室温下搅拌2h后，用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH至4.2。
(5)称取0.8g枸橼酸马罗匹坦，加入步骤(4)的混合溶液中，室温下继续搅拌2h。
(6)将步骤(3)得到的海藻酸钙载药气凝胶从模具中取出，加入步骤(5)制备的混合溶液中浸泡2min，然后取出40℃干燥3h，即得到载药凝胶材料(凝胶球)。
对得到的载药凝胶进行体外胃肠道模拟药物释放实验：
胃部释药模拟(枸橼酸马罗匹坦)：将制得的5颗凝胶球溶于10mL、pH 1.2的HCl溶液中，用于测量载药量。再取5颗凝胶球装入透析袋(MwCO 2KD)内，置于50mL pH 1.2的HCl溶液中，放入37℃、120rpm的恒温摇床。在指定时间点，每次取出1ml释放溶液，并补充等量pH 1.2的HCl溶液。采用高效液相色谱测量枸橼酸马罗匹坦含量，并计算每个时间点药物累积释放，平行三次实验，实验结果如图1所示。
肠道释药模拟(吡喹酮)：将制得的2颗凝胶球溶于10mL乙醇中，用于测量载药量。再取5颗凝胶球装入透析袋(MwCO 2KD)内，先置于50mL pH 1.2的HCl溶液中，放入37℃、120rpm的恒温摇床3h后；再置于50mL pH 6.8的PBS溶液中，放入37℃、120rpm的恒温摇床。在指定时间点，每次取出1ml释放溶液，并分别补充等量pH 1.2的HCl或pH 6.8的PBS溶液。采用高效液相色谱测量吡喹酮含量，并计算每个时间点药物累积释放，平行三次实验，实验结果如图1所示。
图1为本实施例制备的载药凝胶体外胃肠道模拟药物释放曲线图。模拟胃酸环境下，枸缘酸马罗匹坦释放速率较快，在3h内释放量达到82％；而吡喹酮在胃酸中几乎不释放，在小肠环境下4h内释放量达到79％。可见凝胶材料缓释行为满足胃、肠道药物制剂的要求。
实施例5凝胶载药应用实例
胃肠炎是猫犬等宠物常见疾病，除了需要消炎药物治疗外，一般还要益生菌调理肠道菌群。此实施例提供一种兽用胃肠道联合给药凝胶载体的制备方法及应用，选用阿莫西林和市售谷登益生菌为药物模型，制备以实施例1为例，具体方法如下：
(1)称取1g海藻酸钠(SA)分散于100mL水中，室温下搅拌2h后，加入0.2g CaCO3粉末，室温下继续搅拌1h，即得到均匀的SA-CaCO3溶胶。
(2)再称取0.1g葡萄糖酸内脂(GDL)溶于10mL水中，再加入步骤(1)的溶胶中，室温下继续搅拌0.5h，然后倒入直径5mm的球形模具中成型。之后把模具先放入-5℃冰箱冰冻6h，再取出样品置于-75℃冷冻干燥机中冷冻干燥8h，即得到海藻酸钙气凝胶。
(3)称取10g谷登益生菌溶于30ml、35℃水中，将步骤(2)制备的气凝胶放入其中浸泡5min，取出后40℃干燥0.5h即得载药气凝胶。
(4)称取1g壳聚糖分散于100mL水中，室温下搅拌0.5h后加入1mL乙酸，继续搅拌2h后得到均匀的壳聚糖溶液。称取1g羧甲基纤维素分散于100mL水中，室温下搅拌3h后得到羧甲基纤维素溶液。将得到的100mL壳聚糖溶液加入50mL羧甲基纤维素溶液中，室温下搅拌2h后，用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH至4.2。
(5)称取1.5g阿莫西林粉末，加入步骤(4)的混合溶液中，室温下继续搅拌2h。
(6)将步骤(3)得到的载药气凝胶从模具中取出，加入步骤(5)制备的混合溶液中浸泡2min，然后取出40℃干燥3h，即得到载药凝胶材料(凝胶球)。
对得到的载药凝胶进行体外胃肠道模拟药物释放实验：
首先，将制得的5颗凝胶球溶于10mL水中，用于测量阿莫西林负载量。再取5颗凝胶球装入透析袋(MwCO 2KD)内，置于50mL pH 1.2的HCl溶液中，放入37℃、120rpm的恒温摇床。在指定时间点，每次取出1ml释放溶液，并补充等量pH 1.2的HCl溶液。采用高效液相色谱测量阿莫西林含量，并计算每个时间点药物累积释放，平行三次实验，实验结果如图2所示。
图2为本实施例制备的载药凝胶体外胃肠道模拟药物释放曲线图。模拟胃酸环境下，阿莫西林释放速率较快，在3h内释放量达到85％。由于载药凝胶为气凝胶，质轻、可漂浮在胃中，所以材料从在胃内至少可滞留3h，故而本凝胶材料满足阿莫西林和益生菌吸收的时间间隔要求。
对比例1
本发明制备的海藻酸钙气凝胶浸泡于壳聚糖、羧甲基纤维素混合溶液中时，气凝胶中未反应完的碳酸钙会进一步提供Ca2+来提高气凝胶机械强度。需控制混合溶液的pH以及浸泡时间，使内层气凝胶表面结构更紧密又不影响内部药物性质，还要包上适量载药外层。
按实施例1制备4组凝胶材料：A组不作任何改变；B组：其它制备步骤不变，只修改步骤(3)，即不使用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH；C组：其它制备步骤不变，只修改步骤(3)，即用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH为3；D组：其它制备步骤不变，只修改步骤(3)，即用1mol/L的HCl溶液和1mol/L的NaOH调溶液pH为5；得到四组凝胶材料。在pH 7.4的PBS溶液中测试四组凝胶材料的稳定性，计算凝胶破裂后未分离部分质量与原凝胶质量比，结果如图3所示，并记录凝胶开始破裂的时间，结果如表1所示。平行三次实验。
表1记录了对比例制备的凝胶开始破裂的时间，图3为PBS溶液中凝胶质量随时间变化曲线图，可看出制备过程中浸泡凝胶的混合溶液的pH对凝胶稳定性影响极大。结合表1和图3易知，按实施例1制备的A组凝胶12h左右才开始破裂，破裂后凝胶并未继续破碎。而未调pH的B组凝胶2h就开始破裂，pH为5的D组凝胶5h开始破裂，破裂后会继续破碎分散成小颗粒，不能满足载体要求。pH过低的C组虽稳定性较好，但气凝胶除表面固化外，内部也受影响导致凝胶过硬，还会在载药时影响药物性质。
对比例2
按实施例1制备3组凝胶材料：E组不作任何改变；F组：其它制备步骤不变，只修改步骤(4)，即将气凝胶在混合溶液中浸泡1min；G组：其它制备步骤不变，只修改步骤(4)，即将气凝胶在混合溶液中浸泡7min。在pH 7.4的PBS溶液中测试F、G组凝胶稳定性，记录凝胶破裂时间，平行三次实验，结果如表1所示。在pH 1.2的HCl溶液中测试三组凝胶外层包裹量，平行三次实验，结果如图4所示。
表1记录了对比例制备的凝胶开始破裂的时间，图4为模拟胃液环境中凝胶质量随时间变化曲线图。浸泡1min的F组和浸泡7min的G组凝胶破裂时间和E组(A组)相差不大，但由图4可知E组载药外层约占凝胶总重的20％，而F组外层约占11％、G组约占40％。F组载药外层太少，在胃液环境中溶解速度过快，不仅会影响外层释放，还易导致内层药物提前释放。G组浸泡时间过长，会影响内层药物性质，此外外层凝胶过厚，还易使药物在胃部释放不完全。
表1对比例1～2所得凝胶材料在PBS溶液中开始破裂的时间
组别 A组 B组 C组 D组 F组 G组
开始破裂时间/h 12±2.1 2.1±0.3 19±2.6 5.2±0.1 10±1.9 14±2.1
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将海藻酸钠分散于水中，再加入CaCO3，搅拌均匀得到SA-CaCO3溶胶；
(2)将葡萄糖酸内脂水溶液加入到SA-CaCO3溶胶中，搅拌均匀，倒入模具成型，冷冻，冷冻干燥，得到海藻酸钙气凝胶；
(3)将壳聚糖溶液加入到羧甲基纤维素溶液中，混合均匀，调节混合液pH为4.2，再将海藻酸钙气凝胶在该混合溶液中浸泡2～5min，取出干燥，得到胃肠道联合靶向给药凝胶。
2.根据权利要求1所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述海藻酸钠与碳酸钙的质量比为(1～8)：(0.2～3)。
3.根据权利要求1所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述葡萄糖酸内脂水溶液中的GDL与SA-CaCO3溶胶中海藻酸钠的质量比为(0.1～2):(1～8)。
4.根据权利要求1所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述壳聚糖溶液中的壳聚糖与羧甲基纤维素溶液中的羧甲基纤维素的质量比为1:(0.5～1.6)。
5.根据权利要求1或2或3或4所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述SA-CaCO3溶胶中，海藻酸钠浓度为1～8g/100mL水，碳酸钙浓度为0.2～3g/100mL水；
步骤(2)所述葡萄糖酸内水溶液的浓度为0.1～2g/10mL水；
步骤(3)所述壳聚糖溶液中，壳聚糖浓度为1～3g/100mL水，乙酸的浓度为1.0～1.8mL/100mL水；所述羧甲基纤维素溶液中，羧甲基纤维素浓度为1～3g/100mL水。
6.根据权利要求5所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述搅拌均匀的温度为室温，时间为1～3h；步骤(2)所述搅拌均匀的温度为室温，时间为0.5～1h；步骤(2)所述冷冻的温度为-5～-20℃，时间为6～12h；步骤(3)所述混合均匀的温度为室温，时间为2～4h；步骤(3)所述浸泡的温度为室温。
7.根据权利要求5所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述海藻酸钠分散于水中是由海藻酸钠加入水后在室温下搅拌2～6h所得；
步骤(3)所述壳聚糖溶液由以下方法制得：将壳聚糖分散于水中，室温下搅拌0.5～2h后加入乙酸，继续搅拌2～6h得到壳聚糖溶液；
步骤(3)所述羧甲基纤维素溶液由以下方法制得：将羧甲基纤维素分散于水中，室温下搅拌3～6h后得到羧甲基纤维素溶液。
8.根据权利要求5所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述冷冻干燥的温度为-75～-85℃，时间为8～14h；
步骤(3)所述调节溶液pH值所用的pH调节剂为1mol/L的HCl溶液和/或1mol/L的NaOH；
步骤(3)所述干燥的温度为40～60℃，时间为3～6h。
9.权利要求1～8任一项所述方法制得的一种兽用胃肠道联合给药凝胶。
10.权利要求9所述一种兽用胃肠道联合给药凝胶在药物制备中的应用。
CN202010690634.XA 2020-07-17 2020-07-17 一种兽用胃肠道联合给药凝胶及其制备方法与应用 Active CN111920759B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010690634.XA CN111920759B (zh) 2020-07-17 2020-07-17 一种兽用胃肠道联合给药凝胶及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010690634.XA CN111920759B (zh) 2020-07-17 2020-07-17 一种兽用胃肠道联合给药凝胶及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111920759A true CN111920759A (zh) 2020-11-13
CN111920759B CN111920759B (zh) 2021-12-14

Family

ID=73313266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010690634.XA Active CN111920759B (zh) 2020-07-17 2020-07-17 一种兽用胃肠道联合给药凝胶及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111920759B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116059437A (zh) * 2023-02-27 2023-05-05 南通大学 一种抗收缩血液接触组织粘合材料的制备方法及应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1810867A (zh) * 2006-02-16 2006-08-02 武汉理工大学 一种海藻酸钠/壳聚糖共混凝胶粒的制备方法
CN103230362A (zh) * 2013-05-10 2013-08-07 南京农业大学 氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶及其制备方法
CN103467755A (zh) * 2013-09-18 2013-12-25 薛巍 一种药物缓释水凝胶及其制备方法与用途
CN106750398A (zh) * 2016-11-25 2017-05-31 暨南大学 载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶及其制法和应用
CN108160051A (zh) * 2018-01-18 2018-06-15 南京工业大学 一种海藻酸钙气凝胶材料的制备方法
CN109602897A (zh) * 2019-01-31 2019-04-12 重庆医药高等专科学校 一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶及其制备方法
CN110090198A (zh) * 2019-05-09 2019-08-06 哈尔滨乾佰纳生物药业有限公司 一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶及其制备方法
CN110229383A (zh) * 2019-06-19 2019-09-13 安徽农业大学 基于双胺肟纤维素/海藻酸钠的磁性气凝胶及其制备和应用
CN110384655A (zh) * 2019-08-30 2019-10-29 浙江理工大学 一种高生物相容性药物载体水凝胶的制备方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1810867A (zh) * 2006-02-16 2006-08-02 武汉理工大学 一种海藻酸钠/壳聚糖共混凝胶粒的制备方法
CN103230362A (zh) * 2013-05-10 2013-08-07 南京农业大学 氟尼辛葡甲胺注射用原位凝胶及其制备方法
CN103467755A (zh) * 2013-09-18 2013-12-25 薛巍 一种药物缓释水凝胶及其制备方法与用途
CN103467755B (zh) * 2013-09-18 2015-06-17 薛巍 一种药物缓释水凝胶及其制备方法与用途
CN106750398A (zh) * 2016-11-25 2017-05-31 暨南大学 载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶及其制法和应用
CN108160051A (zh) * 2018-01-18 2018-06-15 南京工业大学 一种海藻酸钙气凝胶材料的制备方法
CN109602897A (zh) * 2019-01-31 2019-04-12 重庆医药高等专科学校 一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶及其制备方法
CN110090198A (zh) * 2019-05-09 2019-08-06 哈尔滨乾佰纳生物药业有限公司 一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡凝胶及其制备方法
CN110229383A (zh) * 2019-06-19 2019-09-13 安徽农业大学 基于双胺肟纤维素/海藻酸钠的磁性气凝胶及其制备和应用
CN110384655A (zh) * 2019-08-30 2019-10-29 浙江理工大学 一种高生物相容性药物载体水凝胶的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIU HONGXIA, ET AL: ""Fabrication of novel core-shell hybrid alginate hydrogel bead"", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 *
赵名艳等: ""可注射海藻酸钙水凝胶的制备研究"", 《功能材料》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116059437A (zh) * 2023-02-27 2023-05-05 南通大学 一种抗收缩血液接触组织粘合材料的制备方法及应用
CN116059437B (zh) * 2023-02-27 2023-12-19 南通大学 一种抗收缩血液接触组织粘合材料的制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN111920759B (zh) 2021-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6306427B1 (en) Pellets containing active ingredients protected against degradation in the rumen of ruminants
JP6685407B2 (ja) 反芻動物における窒素利用を改善するための組成物
WO2008092396A1 (fr) Formulation de microcapsules de kitasamycine, son procédé de préparation et son utilisation
JPH06237702A (ja) 反芻動物におけるアミノ酸レベルを補充する方法
WO2020073800A1 (zh) 一种过瘤胃氯化胆碱微胶囊及其制备方法
CN111920759B (zh) 一种兽用胃肠道联合给药凝胶及其制备方法与应用
JPH0115303B2 (zh)
CN104814931B (zh) 一种喹乙醇缓释颗粒及其制备方法和应用
EP0336987A1 (en) Feed additive for ruminants
EP0335704B1 (en) Treatment of equine livestock
CN111714470B (zh) 一种兽用肠溶乙二胺四乙酸铁钠预混剂及其制备方法
WO2003024438A1 (en) Composition comprising cysteamine for improving lactation in dairy animals
AU2002333863A1 (en) Composition comprising cysteamine for improving lactation in dairy animals
CN108653243B (zh) 一种缓释替米考星微囊粉的制备方法
US3081225A (en) Enzyme treatment for "scours" in animals
CN109528685A (zh) 一种葫芦巴皂苷肠溶微胶囊制剂及其制备方法
CN112494460B (zh) 替米考星粉剂及其制备方法
CN108478588B (zh) 一种替米考星缓释肠溶剂及其制备方法
WO2022032804A1 (zh) 犬用复方氨基酸肠溶片及其制备方法
CN112641001A (zh) 一种替抗包衣复合酸化剂
KR101109036B1 (ko) 펜벤다졸 경구용 정제 복합 조성물
JP2002534970A (ja) 家禽類の死亡率を低下させる方法
CN118078929A (zh) 一种家畜中兽药添加剂及其制备方法
CN107823186A (zh) 一种恩诺沙星肠溶粉配方及制备方法
CN111346182B (zh) 一种治疗反刍动物瘤胃酸中毒的药物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant