CN109602897A - 一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体公开了一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶及其制备方法，包括磺胺嘧啶银、明胶、温敏凝胶基质、大黄素、壳聚糖、胶原蛋白、温度调节剂和保湿剂；其中，磺胺嘧啶银经微粉化处理后，以增大其粒子表面积增大，增强抗菌效果。本发明以磺胺嘧啶银和大黄素作为主药，以明胶为载体，然后采用温敏凝胶基质、温度调节剂、壳聚糖和胶原蛋白制作温敏型水凝胶基底，最后将磺胺嘧啶银和大黄素包封于水凝胶基底中，制成一种新的磺胺嘧啶银温敏型水凝胶，是一种可应用于烧烫伤创面感染的水性凝胶制剂，具有良好的抗菌效果，高效低毒，患者的顺应性高。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体公开了一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶及其制备方法。
背景技术
磺胺嘧啶银是一种磺胺类/银盐抗细菌药，为白色或类白色的结晶性粉末，用于治疗烧烫伤创面感染，除控制感染外，还可促使创面干燥、结痂和促进愈合。目前市售的磺胺嘧啶银多为软膏，使用时涂抹于患处，磺胺嘧啶银的浓度为1.0％，由于磺胺嘧啶银溶解度较低，且市售磺胺嘧啶银存在明显的突释效应，为了达到有效的血药浓度，需要增加给药次数(一天2～4次)，但是多次给药又会造成银离子的蓄积，从而带来血管毒性、角蛋白细胞以及成纤维细胞毒性等问题。与此同时，多次给药会造成病人伤口多次疼痛，导致患者顺应性差等问题。
发明内容
本发明的目的在提供一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶及其制备方法，以解决现有的磺胺嘧啶银软膏药效不好、患者顺应性差以及具有细胞毒性等的问题。
为了达到上述目的，本发明的基础方案为：一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶，包括以下质量份数份的原料：磺胺嘧啶银1-3份、明胶10-20份、温敏凝胶基质22-40份、大黄素2-6份、壳聚糖10-20份、胶原蛋白5-10份、温度调节剂1-5份和保湿剂10-20份。
本基础方案的工作原理和有益效果在于：
本方案以磺胺嘧啶银和大黄素作为主药，以明胶为载体，然后采用温敏凝胶基质、温度调节剂、壳聚糖和胶原蛋白制作温敏型水凝胶基底，最后将磺胺嘧啶银和大黄素包封于水凝胶基底中，制成一种新的磺胺嘧啶银温敏型水凝胶，是一种可应用于烧烫伤创面感染的水性凝胶制剂，具有良好的抗菌效果，高效低毒，患者的顺应性高。
其中，温敏凝胶基质是一类温度敏感型高分子材料，具有独特的反向热凝胶性质、良好的缓释作用、毒性小及生物利用度高等特点，以其作为基底制作制剂，在降低磺胺嘧啶银细胞毒性的同时，能够实现药物的缓慢释放，延长药物作用时间，且本制剂是一种水性凝胶制剂，常温状态下就可以轻易地去除残留药物凝胶，从而能减少患者的换药次数，降低换药疼痛，提高患者顺应性，也避免银离子蓄积而产生血管毒性和细胞毒性。
明胶是动物胶原蛋白部分水解的产物，是一种良好的天然聚合物材料，具有无毒、可生物降解、功能基特性、生物黏附性、靶向性等优点，以明胶作为磺胺嘧啶银和大黄素的载体，能提高药物的稳定性，控制药物释放和靶向给药，延长药物的作用时间，减少换药次数，从而降低换药疼痛，提高患者的顺应性。
大黄素具有抑菌抗炎、活血化瘀、去腐生肌等药理作用；壳聚糖促进细胞生长，减少疤痕生成的作用；胶原蛋白是一种生物高分子蛋白质，具有良好的纤维再成形性，易被人体吸收，能促进血小板凝结，促进细胞成活与生长，促进伤口愈合；大黄素、壳聚糖和胶原蛋白的加入，具有药效协同效应，能提高本制剂的抑菌抗炎效果，促进残存皮肤组织再生。
进一步，所述温敏凝胶基质为泊洛沙姆。泊洛沙姆属于生物相容性高分子材料，是研究和应用最为广泛的一类温度敏感凝胶材料，其结构为环氧乙烷和环氧丙烷组成的三嵌段共聚物，两端为亲水性环氧乙烷嵌段，中间为疏水性环氧丙烷嵌段；低温下，以液态形式存在，当温度上升时，环氧丙烷嵌段逐渐失水并聚集，组装成胶束结构的疏水内核，温度达到临界值时，胶束定向排列形成半固体凝胶，具有控制药物缓释的作用。
进一步，所述温敏凝胶基质为泊洛沙姆407，所述温度调节剂为泊洛沙姆188、海藻酸钠、羧甲基纤维素，聚丙烯酰胺、卡波普、聚卡波非、聚乙烯醇等高分子化合物中的一种或几种。
由于泊洛沙姆407形成的水凝胶有明显的浓度依赖性，其相转变温度随材料浓度增加而降低，当浓度低于一定值时，溶液将失去在生理温度下的胶凝能力。因此，在配方中加入温度调节剂，通过调节配方中泊洛沙姆407和温度调节剂的浓度和质量比例，可获得更为广泛的相转变温度范围，可以筛选得到具有适宜胶凝温度和适宜机械强度的温敏型水凝胶制剂。
进一步，所述磺胺嘧啶银经过微粉化处理为纳米级粉末，粒径为200-300nm。磺胺嘧啶银经微粉化，粒子的比表面积增大，可较好地与细菌接触发挥作用；但磺胺嘧啶银的粒径过小(小于200nm)，又不容易分散均匀。因此，将磺胺嘧啶银微粉化在粒径为上述范围内，比较容易制成较好的产品。
进一步，所述保湿剂为丙三醇和聚乙二醇中的一种或两种的组合。由于外用敷料面临着空气接触而水分丢失等问题，采用丙三醇和聚乙二醇作为保湿剂，可以在保证伤口湿润的同时防止细菌感染，且由此制得的水凝胶贮存性能较为稳定。
本发明还提供了一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶的制备方法，步骤如下：
(1)磺胺嘧啶银纳米明胶微球的制备：取磺胺嘧啶银纳米混悬液，预热至50-60℃，用10％明胶溶液稀释至10mg/ml，搅拌均匀后立即冷却至5℃以下，离心制得磺胺嘧啶银纳米明胶微球；
(2)大黄素明胶微球的制备：取大黄素溶于乙醇中，预热至60℃，取10％明胶溶液稀释至10mg/ml，搅拌均匀后立即冷却至5℃以下，离心制得大黄素明胶微球；
(3)水凝胶基底的制备：将12-44份温敏凝胶基质、0.5-5份温度调节剂以及保湿剂溶于水中，再加入壳聚糖和胶原蛋白，水浴超声20-30min，即制得水凝胶基底；
(4)将上述磺胺嘧啶银纳米晶体明胶微球和大黄素明胶微球加入到水凝胶基底中，搅拌均匀，即制得磺胺嘧啶银温敏型水凝胶。
本方案分别将磺胺嘧啶银和大黄素制成明胶微球，再加入到水凝胶基底中，能更好地控制磺胺嘧啶银和大黄素的释放速率，提高药物疗效，延长药物作用时间，减少给药次数，提高患者的顺应性。
进一步，步骤(1)中，所述磺胺嘧啶银纳米混悬液的制备方法为：称取磺胺嘧啶银加入到含有温敏凝胶基质和温度调节剂的水溶液中，使磺胺嘧啶银的终浓度为10mg/ml-100mg/ml，用球磨机研磨20-30min，即制得磺胺嘧啶银混悬液。
本方案采用球磨法将磺胺嘧啶银微粉化处理，使粒子的比表面积大大提高，从而提高磺胺嘧啶银的溶解速率；同时，先将温敏凝胶基质和温度调节剂加入到磺胺嘧啶银混悬液中，能更好地控制磺胺嘧啶银的释放速率，提高药物的疗效。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
实施例1：
一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶，包括以下质量份数份的原料：磺胺嘧啶银3份、大黄素6份、明胶20份、温敏凝胶基质40份、壳聚糖20份、胶原蛋白8份、温度调节剂5份和保湿剂10份。其中，温敏凝胶基质为泊洛沙姆407，温度调节剂为泊洛沙姆188，保湿剂为丙三醇。
上述磺胺嘧啶银温敏型水凝胶的制备方法包括如下步骤：
(1)磺胺嘧啶银纳米明胶微球的制备：称取10份温敏凝胶基质和1份温度调节剂加入蒸馏水中，制成2.5％水溶液，然后称取磺胺嘧啶银加入到含有温敏凝胶基质和温度调节剂的水溶液中，使磺胺嘧啶银的终浓度为100mg/ml，用球磨机研磨30min(即微粉化处理，经检测，研磨后的磺胺嘧啶银的粒径为200nm)，即制得磺胺纳米嘧啶银混悬液；将磺胺嘧啶银纳米混悬液预热至60℃，用10％明胶水溶液(将明胶溶于60℃的蒸馏水中，制得10％明胶溶液)稀释至10mg/ml，搅拌均匀后立即冷却至5℃以下(可以采用冰水冷却)，离心制得磺胺嘧啶银纳米明胶微球；
(2)大黄素明胶微球的制备：取大黄素溶于适量乙醇中，预热至60℃，取10％明胶溶液稀释至10mg/ml，搅拌均匀后立即冷却至5℃以下，离心制得大黄素明胶微球；
(3)水凝胶基底的制备：分别称取剩余的温敏凝胶基质和温度调节剂溶于水中，再加入保湿剂、壳聚糖和胶原蛋白，水浴超声30min，即制得水凝胶基底；
(4)将上述磺胺嘧啶银纳米晶体明胶微球和大黄素明胶微球加入到水凝胶基底中，搅拌均匀，即制得磺胺嘧啶银温敏型水凝胶。
实施例2：
一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶，包括以下质量份数份的原料：磺胺嘧啶银1份、大黄素2份、明胶10份、温敏凝胶基质22份、壳聚糖10份、胶原蛋白5份、温度调节剂1份和保湿剂20份。其中，温敏凝胶基质为泊洛沙姆407，温度调节剂为羧甲基纤维素，保湿剂为聚乙二醇。
上述磺胺嘧啶银温敏型水凝胶的制备方法包括如下步骤：
(1)磺胺嘧啶银纳米明胶微球的制备：称取5份温敏凝胶基质和0.5份温度调节剂加入蒸馏水中，制成2.5％水溶液，然后称取磺胺嘧啶银加入到含有温敏凝胶基质和温度调节剂的水溶液中，使磺胺嘧啶银的终浓度为10mg/ml，用球磨机研磨25min(即微粉化处理，经检测，研磨后的磺胺嘧啶银的粒径为250nm)，即制得磺胺嘧啶银纳米混悬液；将磺胺嘧啶银纳米混悬液预热至50℃，用10％明胶水溶液(将明胶溶于60℃的蒸馏水中，制得10％明胶溶液)稀释至10mg/ml，搅拌均匀后立即冷却至5℃以下(可以采用冰水冷却)，离心制得磺胺嘧啶银纳米明胶微球；
(2)大黄素明胶微球的制备：取大黄素溶于适量乙醇中，预热至55℃，取10％明胶溶液稀释至10mg/ml，搅拌均匀后立即冷却至5℃以下，离心制得大黄素明胶微球；
(3)水凝胶基底的制备：分别称取剩余的温敏凝胶基质和温度调节剂溶于水中，再加入保湿剂、壳聚糖和胶原蛋白，水浴超声20min，即制得水凝胶基底；
(4)将上述磺胺嘧啶银纳米晶体明胶微球和大黄素明胶微球加入到水凝胶基底中，搅拌均匀，即制得磺胺嘧啶银温敏型水凝胶。
实施例3：
一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶，包括以下质量份数份的原料：磺胺嘧啶银2份、大黄素5份、明胶16份、温敏凝胶基质30份、壳聚糖15份、胶原蛋白10份、温度调节剂3份和保湿剂15份。其中，温敏凝胶基质为泊洛沙姆407，温度调节剂为聚乙烯醇，保湿剂为10份丙三醇和5份聚乙二醇。
上述磺胺嘧啶银温敏型水凝胶的制备方法包括如下步骤：
(1)磺胺嘧啶银纳米明胶微球的制备：称取10份温敏凝胶基质和1份温度调节剂加入蒸馏水中，制成2.5％水溶液，然后称取磺胺嘧啶银加入到含有温敏凝胶基质和温度调节剂的水溶液中，使磺胺嘧啶银的终浓度为50mg/ml，用球磨机研磨30min(即微粉化处理，经检测，研磨后的磺胺嘧啶银的粒径为200nm)，即制得磺胺嘧啶银纳米混悬液；将磺胺嘧啶银纳米混悬液预热至60℃，用10％明胶水溶液(将明胶溶于60℃的蒸馏水中，制得10％明胶溶液)稀释至10mg/ml，搅拌均匀后立即冷却至5℃以下(可以采用冰水冷却)，离心制得磺胺嘧啶银纳米明胶微球；
(2)大黄素明胶微球的制备：取大黄素溶于适量乙醇中，预热至60℃，取10％明胶溶液稀释至10mg/ml，搅拌均匀后立即冷却至5℃以下，离心制得大黄素明胶微球；
(3)水凝胶基底的制备：分别称取剩余的温敏凝胶基质和温度调节剂溶于水中，再加入保湿剂、壳聚糖和胶原蛋白，水浴超声25min，即制得水凝胶基底；
(4)将上述磺胺嘧啶银纳米晶体明胶微球和大黄素明胶微球加入到水凝胶基底中，搅拌均匀，即制得磺胺嘧啶银温敏型水凝胶。
对比例1：
本对比例与实施例1的区别在于：本对比例中的磺胺嘧啶银为采用球磨机研磨，即未经过微粉化处理。
对比例2：
本对比例与实施例1的区别在于：本对比例中未加入大黄素。
对比例3：
本对比例与实施例1的区别在于：本对比例中不加入大黄素和磺胺嘧啶银。
1、体外实验：采用实施例1-3及对比例1-3中自制制剂进行抗菌活性实验测试。
取活化并稀释为1.5×108个/ml的金黄葡萄球菌100μL，加至固态LB琼脂培养基表面，轻推涂匀，以基本无残留菌液为标准。在琼脂培养皿上以一定距离排布打孔，成直径约3mm的空腔。分别加入实施例1-3及对比例1-3中的自制制剂，所有样品用LB培养基稀释至磺胺嘧啶银浓度30μg/ml。将培养皿盖，倒置放入37℃培养箱中，培养12h。12h后游标卡尺测量抑菌圈的大小并进行比较。
按上述方法接种大肠杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎链球菌，并采用同样的方法加入样品。每种菌液平行做3只培养皿。实验结果如表1所示。
表1磺胺嘧啶银温敏型水凝胶的抗菌活性
结论：
1、由表1的结果可知，实施例1-3中的抑菌圈直径均比对比例1-3中的抑菌圈直径大，说明实施例1-3中制得的磺胺嘧啶银温敏型水凝胶相较于对比例1-3中的磺胺嘧啶银温敏型水凝胶抗菌活性更强，这表明本发明的磺胺嘧啶银温敏型水凝胶具有良好的抗菌效果。
2、将实施例1与对比例1的数据进行比对，实施例1中的磺胺嘧啶银温敏型水凝胶的抗菌活性更好，由此可见，磺胺嘧啶银经过微粉化处理后，粒子的比表面积增大，可较好地与细菌接触发挥作用。
3、将实施例1与对比例2的数据进行比对，实施例1中的磺胺嘧啶银温敏型水凝胶的抗菌活性更好，由此可见大黄素的加入，提高了本凝胶的抗菌效果。
2、动物实验
采用实施例1中制得的磺胺嘧啶银温敏型水凝胶进行动物实验，考察其疗效。具体的实验方法如下：
取30只昆明种小鼠，雄性，25g左右，均分为第一组、第二组和第三组，每组10只。采用乙醚麻醉小鼠后，用专用剃毛器将小鼠背部的毛剃干净，使其皮肤裸露；将小鼠置于俯卧位，四肢伸展，用夹子将其四肢固定在操作板上，使其背部皮肤呈平坦状，以小鼠脊柱为中线，将常温的小铁块(面积为1㎝×1㎝)加热3min后，用小铁块烫伤小鼠肩胛骨后方的皮肤，左右对称位置各烫伤一个伤口，用力适中，时间为5s，制得带有烫伤的小鼠模型。
一天后，第一组小鼠的左边伤口涂抹自制的磺胺嘧啶银温敏型水凝胶(编号为A)，右边伤口涂抹京万红药膏(药店购买)(编号为B)；第二组小鼠左边伤口涂抹0.9％生理盐水(编号为C)，右边伤口涂抹自制的磺胺嘧啶银温敏型水凝胶(编号为A)；第三组小鼠左边伤口涂抹京万红药膏(药店购买)(编号为B)，右边伤口涂抹0.9％生理盐水(编号为C)。每天测量并记录小鼠的皮肤感染创面的面积，计算创面愈合率，创面愈合率的计算公式如下：
愈合率＝[(An-1﹣An)/An-1]×100％
式中An-1为烫伤后第n-1天的创面面积，An为烫伤后第n天的创面面积。
三组小鼠的创面愈合率结果如表2所示：
表2小鼠的创面愈合率(单位：％)
结论：由表2的结果可知，自制的磺胺嘧啶银温敏型水凝胶的愈合率明显优于市售的京万红药膏和生理盐水的愈合率。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的方法及特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明所记载的技术方案的前提下，还可以作出若干修改和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。
Claims (7)
1.一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶，其特征在于：包括以下质量份数的原料：磺胺嘧啶银1-3份、明胶10-20份、温敏凝胶基质22-40份、大黄素2-6份、壳聚糖10-20份、胶原蛋白5-10份、温度调节剂1-5份和保湿剂10-20份。
2.根据权利要求1所述的一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶，其特征在于：所述温敏凝胶基质为泊洛沙姆同系物。
3.根据权利要求2所述的一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶，其特征在于：所述温敏凝胶基质为泊洛沙姆407，所述温度调节剂为泊洛沙姆188、海藻酸钠、羧甲基纤维素，聚丙烯酰胺、卡波普、聚卡波非、聚乙烯醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶，其特征在于：所述磺胺嘧啶银经过微粉化处理为纳米级粉末，粒径为200-300nm。
5.根据权利要求1所述的一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶，其特征在于：所述保湿剂为丙三醇和聚乙二醇中的一种或两种的组合。
6.一种如权利要求1-5中任一项所述的磺胺嘧啶银温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)磺胺嘧啶银纳米明胶微球的制备：取磺胺嘧啶银纳米混悬液，预热至50-60℃，用10％明胶溶液稀释至10mg/ml，搅拌均匀后立即冷却至5℃以下，离心制得磺胺嘧啶银纳米明胶微球；
(2)大黄素明胶微球的制备：取大黄素溶于乙醇中，预热至60℃，取10％明胶溶液稀释至10mg/ml，搅拌均匀后立即冷却至5℃以下，离心制得大黄素明胶微球；
(3)水凝胶基底的制备：取12-44份温敏凝胶基质、0.5-5份温度调节剂以及保湿剂溶于水中，再加入壳聚糖和胶原蛋白，水浴超声20-30min，即制得水凝胶基底；
(4)将上述磺胺嘧啶银纳米晶体明胶微球和大黄素明胶微球加入到水凝胶基底中，搅拌均匀，即制得磺胺嘧啶银温敏型水凝胶。
7.根据权利要求6所述的一种磺胺嘧啶银温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述磺胺嘧啶银纳米混悬液的制备方法为：称取磺胺嘧啶银加入到含有0-10份温敏凝胶基质和0-1份温度调节剂的水溶液中，使磺胺嘧啶银的终浓度为10mg/ml-100mg/ml，用球磨机研磨20-30min，即制得磺胺嘧啶银混悬液。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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- 2019-01-31 CN CN201910095512.3A patent/CN109602897A/zh active Pending
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