CN103202802A - 氟苯尼考注射用原位凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属动物专用药物制剂领域，涉及一种氟苯尼考注射用原位凝胶制剂及其制备方法。本发明以水为溶媒，由动物专用抗菌药物氟苯尼考及本领域公认的原位凝胶基质及其他药剂学必要辅料制成，并阐明了制备方法。本发明制剂在室温下为自由流动的液体，肌肉注射或皮下注射给药后形成半固体凝胶，实现一个疗程仅给药一次。具有制备简单、性质稳定、给药方便、给药持效时间长，疗效确切，动物适应性强、无毒副作用和不良反应等优点。本发明具有广谱抗菌作用，适用于防治猪、羊、犬、猫、牛等动物各种敏感菌感染。

Description

氟苯尼考注射用原位凝胶及其制备方法

技术领域

本发明属动物专用药物制剂领域，涉及一种具有适宜相变温度的氟苯尼考注射用原位凝胶及其制备方法。

背景技术

原位凝胶(in situ gel)系利用高分子材料对外界环境刺激的响应，使聚合物发生分散状态或构象的可逆变化，由液体状态变成半固体或固体凝胶状态。由于原位凝胶系统在体内形成固体植入物，因此可用于医疗装置和药物传递系统。

注射型原位凝胶(injectable in situ gel)是将药物和聚合物溶解于适宜的溶剂中，局部皮下或肌肉注射，在给药部位生理条件下，聚合物凝固而形成半固体或固体药物贮库凝胶，并通过聚合物的不断降解，药物不断的释放出来，达到长效缓释作用。注射型原位凝胶具有良好的顺应性和缓控释能力，用于病变部位的局部给药，具有延长释药周期、减少给药次数、降低给药剂量和减小药物不良反应等优点，克服了普通乳剂、脂质体、微球和胶束的缺点，避免植入剂开刀植入时的痛苦，工艺相对简单，并可靶向给药于病变部位缓慢释放治疗药物，在病变组织痊愈后最终被降解排出等优点。原位凝胶制剂制备简单、使用方便、黏膜组织亲和力强、滞留时间长，在药物制剂中应用广泛，是近年来缓控释制剂领域的研究热点。

根据其作用机制可分为温度敏感凝胶、离子敏感凝胶、pH敏感凝胶和光敏感凝胶等。温度敏感原位凝胶(thermosensitive in situ gel)的优势在于：使用前(环境温度下)为低黏度液体，应用于人体后，在生理温度下吸热发生胶凝，形成柔软、润滑、透明的凝胶；同时，其水溶液利用环境温度与生理温度的差异而遇热形成凝胶(即反向胶凝)的性质克服了离子敏感型、pH敏感型和光敏感型凝胶需要特定的生理条件或外在因素触发胶凝的局限性，使其可以广泛应用于身体的众多组织、器官或腔道。温度敏感原位凝胶制备简单、使用方便、黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点使其特别适合作为动物给药系统的载体，不仅可解决常规注射液滞留时间短、生物利用度不高的问题，也有望克服传统缓控释制剂制备复杂、需要加大量有机溶剂等的问题，具有很好的应用和发展前景。

温敏型原位凝胶多以泊洛沙姆为基质材料。泊洛沙姆为非离子型表面活性剂，其为由聚氧乙烯(PEO)与聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型嵌段共聚物，其中PEO具有相对亲水性，PPO具有相对亲油性。在低温或低浓度时，在水溶液中以单体形式存在；当环境温度高于临界胶束温度(CMT)及泊洛沙姆浓度达到临界胶束浓度(CMC)时，泊洛沙姆分子在水溶液中形成以疏水性PPO为内核，亲水性PEO为外壳的球状、棒状或层状胶束；当温度升高至相转变温度时，胶束紧密堆积，形成半固体状的凝胶。且胶凝温度随体系中P407的浓度增加而降低，随P188的浓度增加而升高，调整体系中P407和P188的比例和浓度，可获得不同的胶凝温度。

氟苯尼考(Florfenicol)为甲砜霉素的单氟衍生物。化学名称：[R-(R*，R*)]-2，2-二氯-N-{1-氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]}乙基乙酰胺，在二甲基甲酰胺中极易溶解，甲醇中溶解，冰醋酸中略溶，水或氯仿中极微溶解。0.5％水溶液的pH值应为4.5～6.5。为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。

氟苯尼考为酰胺醇类动物专用广谱抑菌剂，对多种革兰氏阴性菌、阳性菌、支原体、衣原体等均有作用。作用机理系抑制细菌70S核糖体，与50S亚基受体结合，阻断肽酰基转移，抑制肽链延伸，干扰蛋白质合成而产生抗菌作用。其结构中α-甲基的-OH因被-F取代，不受乙酰转移酶破坏，故对同类药物甲砜霉素和氯霉素部分耐药菌株仍有效。

动物内服和肌注氟苯尼考后在体内吸收迅速，分布广泛，血药浓度高，能较长时间的维持血药浓度，主要经肝、肾代谢，半衰期长。动物种类及给药途径不同，其药代动力学略有差异。肉鸡、犊牛内服的生物利用分别为55.3％、88％；猪内服吸收完全。牛静注及肌注半衰期分为2.6h、18.3h；猪静注及肌注半衰期分为6.7h、17.2h；鸡静注半衰期为5.36h。大部分以原型(50％-60％)从尿中排出。

氟苯尼考最早由美国先灵-葆雅(Schering-Plough)公司在八十年代后期成功研制，先后在日本、挪威、法国、英国、奥地利、墨西哥和西班牙等国注册上市，我国于1999年引进并批准上市，主要用于敏感细菌所致的猪、牛、鸡及鱼细菌性疾病的防治。在猪病临床，主要用于防治猪胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、链球菌和支气管败血博得德特菌引起的细菌感染性疾病。防治仔猪人工感染的胸膜肺炎放线杆菌试验显示其能完全阻止胸膜肺炎放线杆菌的存活和繁殖，治愈率达98％，效果优于甲砜霉素，为防治猪胸膜肺炎放线杆菌感染的首选药。

氟苯尼考已批准的兽用产品剂型及规格有：(1)氟苯尼考注射液：50mg/mL；100mg/mL；150mg/mL；200mg/mL；300mg/mL。牛肌注休药期为28d，皮下注射为38d。禁用于20月龄或稍大的雌性奶牛。禁用于肉用小牛。猪、鸡肌内注射每1kg体重每次15-20mg，48小时一次，连用2次。休药期：猪14日，鸡28日。(2)氟苯尼考粉：①2％；②5％；③10％；④20％。内服：每100公斤体重，猪、鸡20-30mg。一天2次，连用3～5天。休药期：猪20日，鸡5日。(3)氟苯尼考预混剂：2％。混饲：每1000kg饲料，猪1000-2000g(以本品计)，连用7日。(4)氟苯尼考溶液：蛋鸡产蛋期禁用。未见氟苯尼考注射用原位凝胶批准文号。

氟苯尼考文献报道的剂型尚有：氟苯尼考颗粒剂、混悬剂、水性混悬注射剂、可溶性粉、固体分散体、环糊精包合物、微球、微乳等。未见氟苯尼考注射用原位凝胶报道。

氟苯尼考相关剂型专利申报已公开的有：复方氟苯尼考注射液、肠溶颗粒、水溶性氟苯尼考、油乳注射液、速溶氟苯尼考、微囊、脂质体、混悬注射液、微乳、可溶性粉、固体分散体、肺靶向微球、结肠靶向丸剂等。未见氟苯尼考注射用原位凝胶的报道及公开专利。

动物疾病防治，一个疗程往往需要数次给药，选择合适的给药方式，保证患畜能够摄入足够的药量，是达到预期防治效果的前提。由于大多数药物都有一定的味道，饮水或拌料(口服)给药受到一定限制，且由于生病，动物食欲、饮欲下降甚或拒食、拒饮，影响了口服摄药，继而影响了疗效；常规注射制剂，一个疗程往往需要重复数次给药，频繁注射和保定动物即费时费事，又易造成动物应激反而加重病情，甚或造成新的疾病，影响药物疗效和疾病转归。药物以原位凝胶植入剂给药，一次给药可维持较长时间的有效血液浓度，并能保持相对稳态的血液浓度，有利于更好的发挥药物作用，提高用药依从性，减少给药次数，减少药物不良反应，提高经济效益。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种氟苯尼考注射用原位凝胶。

本发明的另一目的是提供该氟苯尼考注射用原位凝胶的制备方法。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：

氟苯尼考注射用原位凝胶包含如下组分：氟苯尼考20-35重量份、泊洛沙姆40715.5-30.5重量份、泊洛沙姆1880.5-10.5重量份、水25-70重量份、高分子阻滞剂0.01-8.0重量份、增溶剂0.01-10重量份、pH调节剂0.01-0.2重量份、防腐剂0.01-3.0重量份。

所述的凝胶基质选自泊洛沙姆108、124、188、237、338、407的任意一种或多种；优选泊洛沙姆40715.5-30.5重量份，泊洛沙姆1880.5-10.5重量份。

所述的高分子阻滞剂选自聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、透明质酸、黄原胶、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠、磷脂的任意一种或多种。

所述的增溶剂选自吐温、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醇醚类、酒石酸及酒石酸钠、有机酸及其盐类、酰胺或胺类化合物、聚乙二醇类、多元醇中的任意一种或多种。

所述的pH调节剂选自酒石酸及其钠盐、乳酸、醋酸及其钠盐、枸橼酸及其钠盐、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、单乙醇胺等的任意一种或多种。

所述的防腐剂选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎溴铵、苯扎氯铵、苯甲醇、苯甲酸钠、山梨酸钾、硫柳汞以及季胺盐类化合物的任意一种或多种。

所述的氟苯尼考注射用原位凝胶的制备方法包含如下步骤：(a)将氟苯尼考原药于150℃干热处理2h，备用。(b)取注射用水适量，先将选用的增溶剂、pH调节剂和防腐剂溶解，再将处方量的凝胶基质和选用的高分子辅料撒在水面上，4℃左右冷藏过夜，得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，微孔滤过，备用。(c)将(a)处理后的氟苯尼考按处方量加入(b)中，搅拌均匀，既得。

附图说明

氟苯尼考注射用原位凝胶体外释放度曲线

具体实施方式

实施例1：

20％氟苯尼考注射用原位凝胶

处方

制备方法：(a)氟苯尼考原药于150℃干热处理1h，备用。(b)取注射用水适量，先将苯甲酸钠溶解后，将处方量的凝胶基质及羧甲基纤维素钠撒在水面上，4℃左右冷藏过夜，待其溶胀并溶解，得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，微孔滤膜滤过，备用。(c)将(a)处理后的氟苯尼考按处方量加入溶胀好的基质中，均匀搅拌，既得。

将所制备的原位凝胶进行体外性能评价，包括胶凝温度、胶凝时间、热可逆性、释放度、黏度、pH值的测定等。各项目测定方法如下，其测定结果见表1，体外释放结果见附图。

凝胶温度测定(采用试管倒转法)取储存于冰箱中的凝胶溶液3～4mL至试管，将温度计插入凝胶溶液中。将试管置于水浴中(水浴液面高出试管内容凝胶溶液3cm)，缓慢升温，升温速率约为每1min～2min升高1℃。将试管倾斜90°，观察内容物不流动时的温度即定义为胶凝温度。每个样品测定3次，结果取其平均值。

胶凝时间测定原位凝胶溶液，25℃放置0.5h，置于已预热至37℃的试管中并保温，记录相变时间。

热可逆性测定将凝胶加热至特定温度(30，35，40，45，50，55，60，70℃)，然后缓慢冷却至室温，即算作一次加热循环，检验直至凝胶不再具备温敏性或者成分发生改变，若重复10次仍具有温敏性，记做循环次数＞10。

释放度测定精密吸取10ml原位凝胶制剂，置于预先已称重的平底具塞刻度试管中，再行称重。将该试管置于37.3±0.2℃的恒温水浴振荡器中平衡10min，使聚合物溶液完全形成凝胶。小心加入经预热的37℃5mL缓冲液(pH7.4，含SDS0.5％)作为释放介质，在95次/min恒温水浴振荡，分别在15、40、60min，1.33、2、3、5、8、12、24、48、60、72、84、96h立即倾出全部释放介质，将容器内外表面用滤纸吸干，迅速称量并纪录，然后重新放入恒温水浴振荡器中平衡10min，再补充释放介质5mL。如此反复操作，直至实验结束。

黏度测定使用旋转式黏度计测定室温(25℃)下凝胶的黏度。

pH值测定用酸度计测定处方凝胶溶液室温下的pH值。

实施例2：

20％氟苯尼考注射用原位凝胶

处方

制备方法及体外性能评价方法同实施1。结果见表1，体外释放结果见附图。

实施例3：

20％氟苯尼考注射用原位凝胶

处方

先将卡波姆用适当注射用水浸润，用氢氧化钠水溶液致溶解，其他操作及体外性能评价方法同实施1。结果见表1，体外释放结果见附图。

实施例4：

20％氟苯尼考注射用原位凝胶

处方

先将壳聚糖用适当注射用水浸润，用醋酸水溶液致溶解，其他操作及体外性能评价方法同实施1。具体制备方法及体外评价方法同实施1。结果见表1，体外释放结果见附图。

实施例5：

20％氟苯尼考注射用原位凝胶

处方

具体制备方法及体外评价方法同实施1。结果见表1，体外释放结果见附图。

实施例6：

25％氟苯尼考注射用原位凝胶

处方

具体制备方法及体外评价方法同实施1。结果见表1，体外释放结果见附图。

实施例7：

30％氟苯尼考注射用原位凝胶

处方

具体制备方法及体外评价方法同实施1。结果见表1，体外释放结果见附图。

表1氟苯尼考注射用原位凝胶体外性能评价

Claims (8)

1.制备氟苯尼考注射用原位凝胶，其特征在于包含如下组分：氟苯尼考20-35重量份、泊洛沙姆40715.5-30.5重量份、泊洛沙姆1880.5-10.5重量份、水25-70重量份、高分子阻滞剂0.01-8.0重量份、增溶剂0.01-10重量份、pH调节剂0.01-2.0重量份、防腐剂0.01-3.0重量份。所述的氟苯尼考注射用原位凝胶的制备方法为：(a)将氟苯尼考原药于150℃干热处理2h，备用。(b)取注射用水适量，先将选用的增溶剂、pH调节剂和防腐剂溶解，再将处方量的凝胶基质和选用的高分子辅料撒在水面上，4℃左右冷藏过夜，得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，微孔滤过，备用。(c)将(a)处理后的氟苯尼考按处方量加入(b)中，搅拌均匀，既得。

2.一种具有适宜相变温度的氟苯尼考注射用原位凝胶，其特征在于：利用不同型号泊洛沙姆的组合，制备了含有药物及凝胶基质、高分子阻滞剂、增溶剂、pH调节剂、防腐剂的注射用原位凝胶。该凝胶具有适宜的相转化温度，能够在室温条件下以液体状态给药并在机体内凝固成凝胶。

3.根据权利要求1所述的一种具有适宜相变温度的氟苯尼考注射用原位凝胶，其特征在于所述的制剂中的温敏性凝胶基质选自泊洛沙姆中的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，其中泊洛沙姆407为15.5-30.5重量份，泊洛沙姆188占0.5-10.5重量份。调节不同型号泊洛沙姆之间用量及比例可控制该制剂的相变温度介于32℃-37℃之间。

4.根据权利要求1所述的一种具有适宜相变温度的氟苯尼考注射用原位凝胶，其特征在于所述的高分子阻滞剂选自聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、透明质酸、黄原胶、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠、磷脂的任意一种或多种。水溶性高分子阻滞剂浓度小于8％，目的是延长药物在机体内的滞留时间，调节药物的释放速度，平衡血药浓度，改善凝胶的流变学性质。

5.根据权利要求1所述的一种具有适宜相变温度的氟苯尼考注射用原位凝胶，其特征在于所述的增溶剂选自吐温、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醇醚类、酒石酸及酒石酸钠、有机酸及其盐类、酰胺或胺类化合物、聚乙二醇类、多元醇中的任意一种或多种。

6.根据权利要求1所述的一种具有适宜相变温度的氟苯尼考注射用原位凝胶，其特征在于所述的pH调节剂选自酒石酸及其钠盐、乳酸、醋酸及其钠盐、枸橼酸及其钠盐、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、单乙醇胺等的任意一种或多种。

7.根据权利要求1所述的一种具有适宜相变温度的氟苯尼考注射用原位凝胶，其特征在于所述的防腐剂选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎溴铵、苯扎氯铵、苯甲醇、苯甲酸钠、山梨酸钾、硫柳汞以及季胺盐类化合物的任意一种或多种。

8.根据权利要求1所述的一种具有适宜相变温度的氟苯尼考注射用原位凝胶的制备方法，其特征在于包含如下步骤：(a)将氟苯尼考原药于150℃干热处理2h，备用。(b)取注射用水适量，先将选用的增溶剂、pH调节剂和防腐剂溶解，再将处方量的凝胶基质和选用的高分子辅料撒在水面上，4℃左右冷藏过夜，得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，微孔滤过，备用。(c)将(a)处理后的氟苯尼考按处方量加入(b)中，搅拌均匀，既得。

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