CN102836211A

CN102836211A - 一种丹葛明目即型凝胶

Info

Publication number: CN102836211A
Application number: CN2011101703195A
Authority: CN
Inventors: 李慧; 臧琛; 张保献; 王志钢
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date: 2011-06-23
Filing date: 2011-06-23
Publication date: 2012-12-26

Abstract

本发明公开了一种丹葛明目即型凝胶及其制备方法，本发明的1000毫升丹葛明目即型凝胶中含有：丹参100-160克，葛根100-160克，防腐剂0.05-0.1克，助溶剂1-20克，凝胶基质100-250克，余量为pH调节剂和注射用水。本发明通过辅料的优选和工艺的改进，丰富了中药复方丹参葛根的药物剂型，所得到的丹葛明目即型凝胶剂在常温下呈可流动的液体，滴入眼内后形成凝胶，大大延长了药物在眼部滞留时间，提高了药物的生物利用度，并且没有不良刺激反应。

Description

一种丹葛明目即型凝胶

技术领域

本发明涉及一种中药复方眼用即型凝胶剂，尤其是一种以丹参和葛根、或者以丹参总酮、丹参总酚酸和葛根素为有效成分，以泊洛沙姆为主要凝胶基质的眼用即型凝胶剂，属于中药领域。

背景技术

药对葛根丹参源于《施今墨药对》，治疗冠心病心绞痛。属于益胃止渴健脾降糖类。配伍功能：葛根轻扬升发，能解肌退热，生津止渴，滋润筋脉，扩张脑、心血管，改善血液循环，降低血糖；丹参活血祛瘀，化瘀生新，凉血消痈，镇静安神，降低血糖。二药参合，相互促进，活血化瘀，去瘀生新，降低血糖的力量增强。近年来人们越来越多地将二者联合应用治疗眼部疾病如糖尿病视网膜病变、视网膜动静脉阻塞等，起到了较好的临床效果。药理研究表明葛根素和丹参酮类、丹酚酸类分别是葛根和丹参中起治疗作用的主要有效成分。

但传统给药形式主要为口服，而眼部给药比全身给药对进入眼内达到靶区更具优势与可行性，因此为了更好地体现与发挥中医药防治眼病的优势，促进现有药物更加合理有效的应用，有必要将其制成适宜的眼用制剂。

眼用温度敏感型凝胶是指一类粘性液体，其在环境温度下以溶液剂的形式存在，当滴入眼部后，能在生理环境温度下发生相转变，成为半固体的凝胶状态。与黏膜具有良好的偶合和水合效果，有较好的生物相容性，无油腻感。可较长时间与作用部位紧密粘附，从而延长药物在机体给药部位的滞留时间，有利于药物充分吸收，从而提高药物的生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种丹葛明目即型凝胶。

本发明的另一个目的在于提供一种丹葛明目即型凝胶的制备方法。

结合已有的研究成果，本发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种丹葛明目即型凝胶，是以丹参和葛根为有效成分，并配合凝胶基质和眼用制剂常规辅料制成，其凝胶基质主要选用温敏型材料泊洛沙姆，并且，其中的葛根可以用葛根素代替，丹参可以用丹参总酮和总酚酸代替。

具体地说，本发明所述1000毫升丹葛明目即型凝胶的处方为：丹参100-160克，葛根100-160克，防腐剂0.05-0.1克，助溶剂1-20克，凝胶基质100-250克，余量为pH调节剂和注射用水。

上述1000毫升凝胶的处方为：丹参120-150克，葛根120-150克，防腐剂0.05-0.1克，助溶剂10-20克，凝胶基质100-250克，余量为pH调节剂和注射用水。

上述pH调节剂将所述丹葛明目即型凝胶的pH值控制在5.5-7.0之间。

上述防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一种或多种；所述助溶剂选自聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-65、聚山梨酯-80、聚山梨酯-85中的一种或多种；所述凝胶基质选自泊洛沙姆、壳聚糖、卡波姆、海藻酸钠、透明质酸钠中的一种或多种。

上述防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵或硫柳汞，浓度为0.005％-0.01％。

上述助溶剂选自聚山梨酯-20或聚山梨酯-80，浓度为1％-2％。

上述凝胶基质选自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，二者的重量比为18∶1-22∶6。

本发明中丹参和葛根提取物的制备方法为：

首先，取丹参，95％乙醇加热回流提取2次(8、6倍量)，每次约1小时，合并滤液，减压蒸发浓缩至相对密度约0.6-0.8，在浓缩液中加入3倍量的水，搅拌，静置过夜，离心分离，沉淀物在低于50℃下真空干燥得丹参总酮提取物；取醇提后的丹参药材，以50％乙醇回流提取1.5小时，滤过，药渣再加水回流2小时，滤过，合并两次滤液，减压浓缩，浓缩液加95％乙醇使含醇量达80％，冷藏10小时，离心，上清液减压回收乙醇，加1％盐酸调pH 2，离心，上清液用乙酸乙酯萃取4次，每次用量分别为2、1、1、1倍。合并萃取液，回收乙酸乙酯至成流浸膏，加适量氢氧化钠调节pH值至6-7左右，减压干燥，即得丹参总酚酸提取物。

其次，取葛根，以70％乙醇回流提取3次(7倍量)，每次1-2小时，滤液减压回收乙醇，并浓缩至约1g/ml(相当于原生药)，大孔树脂上样，20％的乙醇进行洗脱，洗脱液浓缩后真空干燥，再用甲醇-冰醋酸(1∶1)结晶2次，得葛根素结晶。

如果将丹参和葛根混合提取后将提取液直接制备眼用即型凝胶也属于本发明的内容。

本发明所制备的丹葛明目即型凝胶为温度敏感型，其制备方法为：

1.称取处方量的丹参总酮，加入吐温-20，搅拌使其分散均匀后，再加入丹参总酚酸及葛根素，然后添加处方量50％的注射用水，搅拌至溶解。

2.将泊洛沙姆407与泊洛沙姆188分散于剩余的处方量50％的注射用水中，在低温4℃下放置使其充分溶胀，形成透明的溶液。

3.将1与2所得溶液混合，搅拌形成均一的溶液，滴加1％的苯扎氯铵使其浓度为0.01％，5％氢氧化钠调节凝胶pH值至6.0～6.5左右，补加注射用水至处方量，灌装，灭菌，即得。

本发明通过辅料的优选和工艺的改进，丰富了中药复方丹参葛根的药物剂型，所得到的丹葛明目即型凝胶剂对温度敏感，在常温下呈可流动的液体，剂量易于控制且使用方便，滴入眼内后，被泪液稀释在34.5℃能形成凝胶，受到眨眼切稀作用后均匀铺展在眼球表面，从而大大延长了药物在眼部滞留时间，提高了药物的生物利用度，并且没有不良刺激反应。

具体实施方式

下面结合具体实例对本发明做进一步的说明。

实施例1

处方：丹参120克葛根120克吐温-20 15克泊洛沙姆407 190克

泊洛沙姆188 10克苯扎氯铵0.1克氢氧化钠(5％)3毫升

注射用水适量

制法：按说明书所述制备方法制得丹参总酮、总酚酸及葛根素，取丹参总酮，加入吐温-20，搅拌使其分散均匀后，再加入丹参总酚酸及葛根素，然后添加适量注射用水，搅拌至溶解后加入泊洛沙姆407与泊洛沙姆188，分散均匀，在低温4℃下放置使其充分溶胀，形成可自由流动的半透明溶液。滴加1％的苯扎氯铵使其浓度为0.01％，5％氢氧化钠调节凝胶pH值至6.0-6.5左右，补加注射用水至1000ml，灌装，灭菌，即得。

实施例2

处方：丹参120克葛根120克吐温-20 15克泊洛沙姆407 200克

泊洛沙姆188 20克苯扎氯铵0.1克氢氧化钠(5％)3毫升

注射用水适量

实施例3

处方：丹参120克葛根120克吐温-20 15克泊洛沙姆407 200克

泊洛沙姆188 20克硫柳汞0.1克氢氧化钠(5％)3毫升

注射用水适量

制法：按说明书所述制备方法制得丹参总酮、总酚酸及葛根素，取丹参总酮，加入吐温-20，搅拌使其分散均匀后，再加入丹参总酚酸及葛根素，然后添加适量注射用水，搅拌至溶解后加入泊洛沙姆407与泊洛沙姆188，分散均匀，在低温4℃下放置使其充分溶胀，形成可自由流动的半透明溶液。加入硫柳汞，5％氢氧化钠调节凝胶pH值至6.0-6.5左右，补加注射用水至1000ml，灌装，灭菌，即得。

实施例4

处方：丹参120克葛根120克吐温-20 15克泊洛沙姆407 190克

泊洛沙姆188 15克苯扎溴铵0.1克氢氧化钠(5％)3毫升

注射用水适量

制法：按说明书所述制备方法制得丹参总酮、总酚酸及葛根素，取丹参总酮，加入吐温-20，搅拌使其分散均匀后，再加入丹参总酚酸及葛根素，然后添加适量注射用水，加入苯扎溴铵，搅拌至溶解后加入泊洛沙姆407与泊洛沙姆188，分散均匀，在低温4℃下放置使其充分溶胀，形成可自由流动的半透明溶液。5％氢氧化钠调节凝胶pH值至6.0-6.5左右，补加注射用水至1000ml，灌装，灭菌，即得。

实施例5

处方：丹参120克葛根120克吐温-20 20克泊洛沙姆407 200克

泊洛沙姆188 10克苯扎氯铵0.1克氢氧化钠(5％)3毫升

注射用水适量

实施例6

处方：丹参120克葛根120克吐温-20 30克泊洛沙姆407 190克

泊洛沙姆188 15克硫柳汞0.1克氢氧化钠(5％)3毫升

注射用水适量

实施例7

处方：丹参120克葛根120克吐温-20 20克泊洛沙姆407 190克

泊洛沙姆188 25克苯扎溴铵0.1克氢氧化钠(5％)3毫升

注射用水适量

实施例8

处方：丹参120克葛根120克吐温-20 15克泊洛沙姆407 210克

泊洛沙姆188 30克苯扎溴铵0.1克氢氧化钠(5％)3毫升

注射用水适量

制法：按说明书所述制备方法制得丹参总酮、总酚酸及葛根素，取丹参总酮，加入吐温-20，搅拌使其分散均匀后，再加入丹参总酚酸及葛根素，然后添加适量注射用水，搅拌至溶解后加入泊洛沙姆407与泊洛沙姆188，分散均匀，在低温4℃下放置使其充分溶胀，形成可自由流动的半透明溶液。滴加1％的苯扎溴铵使其浓度为0.01％，5％氢氧化钠调节凝胶pH值至6.0-6.5左右，补加注射用水至1000ml，灌装，灭菌，即得。

为了说明本发明的应用效果，体现丹葛明目即型凝胶的优势所在，发明人进行了如下实验：

实验例一：胶凝温度的测定

采用试管倒置法，取相同量的储存于冰箱中的不同浓度含药凝胶液于试管中，将试管放入放入水浴中，缓慢升温，温度每升高0.2℃，迅速将试管倾斜90°，观察试管内液体的流动情况，以凝胶溶液不再流动时的温度视为胶凝温度，平行测定3次。与模拟泪液(STF)按40∶7比例稀释混合后同上法测定胶凝温度。结果见表1。

表1 本发明凝胶的胶凝温度

实验例二：丹葛明目即型凝胶粘度的考察

试验目的：考察丹葛明目即型凝胶经模拟泪液稀释前后在不同温度下的粘度，说明丹葛明目即型凝胶的黏度随温度变化的情况，验证胶凝温度的测定结果。

试验材料：丹葛明目即型凝胶(实施例1)；Brookfield HB DV-Ⅱ+Pro型旋转粘度计；模拟泪液(1000ml溶液中含NaCl 6.78g，NaHCO₃ 2.18g，KCl 1.38g，CaCl₂·H₂O 0.084g)

试验方法：采用Brookfield旋转粘度计按照使用说明，联接好水浴装置，调零后，取丹葛明目即型凝胶约10ml加入旋转粘度计的测定容器中，调节水浴的温度，测定温度范围为20～37℃，以一定的剪切速率测定凝胶的粘度，重复测定三次，取其平均值。

试验结果：丹葛明目即型凝胶经模拟泪液稀释前后黏度随温度的变化曲线见附图1。

结果表明，丹葛明目即型凝胶在26～28℃左右黏度开始增加，经模拟泪液稀释后，在接近34℃时，已具有较大黏度。符合温度敏感型眼用即型凝胶的要求。

实验例三：丹葛明目即型凝胶体外溶蚀与释放度考察

试验目的：考察丹葛明目即型凝胶的体外释药特性，分析其释放机理。

试验材料：丹葛明目即型凝胶(同实验一)；SKY-100C恒温空气浴振荡器；岛津高效液相色谱仪；模拟泪液(同实验一)。

试验方法：在2～5℃时，将丹葛明目即型凝胶加入到圆柱形的容器中，保持液面平整，将该容器置于34.5℃的空气浴振荡器中预热30min，使溶液完全形成凝胶。加入提前在34.5℃条件下预热的模拟人工泪液2mL作为释放介质，在一定频率下恒温振荡20min，立即倒出全部释放介质，将容器内外表面用滤纸吸干，迅速称量并记录，重新放入振荡器内平衡15min，再补充模拟人工泪液并继续振荡20min。相邻时间点间质量差异即为凝胶溶蚀量。

考察凝胶的溶蚀动力学的同时考察凝胶中药物的释放。凝胶溶蚀后每次取出的释放介质用流动相稀释定容，用HPLC测定其中葛根素和丹酚酸B的含量。

试验结果：丹葛明目即型凝胶时间-累积释药百分率曲线图及药物释放与凝胶溶蚀相关性分析见附图2与附图3。

将药物累积释放百分率对凝胶累积溶蚀百分率进行回归，得：葛根素y＝1.0007x+0.0068，r＝0.9999；丹酚酸B y＝0.8993x-0.0194，r＝0.9996。斜率均接近1，这表明凝胶中的药物释放与凝胶溶蚀呈正相关，二者是以相同速率进行的，凝胶溶蚀是决定药物释放的主要因素。

实验例四：丹葛明目即型凝胶的眼部刺激性考察

试验目的：对丹葛明目即型凝胶的安全性作初步了解。

试验材料：丹葛明目即型凝胶(同实验一)；空白凝胶；白色家兔。

试验方法：选择健康家兔4只，将丹葛明目即型凝胶0.1ml，滴入右侧眼结膜囊内，左侧滴入赋形剂0.1ml作为对照，给受试物后使眼睛被动闭合8秒，观察给受试物后6、24、72小时至7天，眼的局部反应情况。另外选择4只，将丹葛明目即型凝胶0.1ml滴入右侧眼结膜囊内，左侧滴入赋形剂0.1ml作为对照，给受试物后使眼睛被动闭合8秒，每天3次，连续给药7天，停药后继续观察7天，眼的局部反应情况。

试验结果：各组动物结膜、虹膜、及角膜组织，均未见充血、水肿、分泌物粘连等反应。表明本发明眼用即型凝胶是安全的，对眼组织无刺激。

Claims

1.一种丹葛明目即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶中的处方为：丹参100-160克，葛根100-160克，防腐剂0.05-0.1克，助溶剂1-20克，凝胶基质100-250克，余量为pH调节剂和注射用水。

2.根据权利要求1所述丹葛明目即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶中的处方为：丹参120-150克，葛根120-150克，防腐剂0.05-0.1克，助溶剂10-20克，凝胶基质100-250克，余量为pH调节剂和注射用水。

3.根据权利要求2所述丹葛明目即型凝胶，其特征在于，所述pH调节剂将所述丹葛明目即型凝胶的pH值控制在5.5-7.0之间。

4.根据权利要求1-3任一所述丹葛明目即型凝胶，其特征在于，所述防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一种或多种；所述助溶剂选自聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-65、聚山梨酯-80、聚山梨酯-85中的一种或多种；所述凝胶基质选自泊洛沙姆、壳聚糖、卡波姆、海藻酸钠、透明质酸钠中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述丹葛明目即型凝胶，其特征在于所述pH调节剂选自盐酸和氢氧化钠，浓度为3％-5％。

6.根据权利要求4所述丹葛明目即型凝胶，其特征在于所述防腐剂选自苯扎氯铵或苯扎溴铵，浓度为0.005％-0.01％。

7.根据权利要求4所述丹葛明目即型凝胶，其特征在于所述助溶剂选自聚山梨酯-20或聚山梨酯-80，浓度为1％-2％。

8.根据权利要求4所述丹葛明目即型凝胶，其特征在于所述凝胶基质选自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，二者的重量比为18∶1-22∶6。