CN102688227A - 一种含冰片的丹酚酸a组合物眼用制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种含冰片的丹酚酸A眼用药物组合物及其制备方法，该组合物主要由丹参丹酚酸A和冰片组成，由上述组合物和适量的渗透压与pH调节剂等辅料制备成滴眼剂和眼膏剂，用于抑制白内障的形成和发展。

Description

一种含冰片的丹酚酸A组合物眼用制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含冰片的丹酚酸A组合物眼用制剂及其制备方法。 

背景技术

丹酚酸A是从丹参中分离得到一种酚酸类成分，主要含有丹酚酸A及其它酚酸类成分，现代研究表明丹酚酸A是目前已知丹酚酸中活性最强的，具有极强的抗氧化活性[药学学报：1992，27(2)：96-100.]。有研究表明，丹酚酸A可能通过抑制醛糖还原酶活性，减轻过氧反应引起的晶状体损伤，从而延缓大鼠半乳糖性白内障的形成[药学学报：1995，30(8)：561-566.]。而大鼠半乳糖性白内障病理模型与人类糖尿病性白内障在发病机制上有着基本相同的特点，均与醛糖还原酶对糖的代谢途径增强、晶状体内多元醇生成量过多直接相关。在体外实验中，过氧化氢可使体外培养晶状体浑浊，诱导产生白内障状态，于培养液中加入10^-8～10^-5mol/L的丹酚酸A后，白内障的形成受到明显抑制[International symposium on Natural anti-oxidants；Molecularmechanism and health effects[C]Beijing：1995.]。 

因此，将丹酚酸A开发成一类用于预防或治疗白内障的眼用制剂，具有较高的临床价值。角膜吸收是大多数眼局部用药的主要吸收途径，因此，丹酚酸A眼用制剂要发挥药效时，首先要透过眼部角膜层，人体的眼角膜层与胃肠道粘膜一样，均为类脂膜结构，脂溶性药物容易吸收。但丹酚酸A的脂溶性较差，其解离常数为5.26，根据Henderson-Hassebalch缓冲方程得出f₁(离子型)/f_u(分子型)＝138/1，丹酸酸A眼部给药时，主要以离子形式存在，不易透过眼部角膜而难以吸收，影响其生物利用度而降低疗效。因而，研制丹酚酸A眼用制剂时，首先需要提高丹酚酸A在眼部角膜的吸收，提高其生物利用度。 

冰片亦称龙脑、龙脑香、梅花脑、梅花冰片等，广泛应用于眼科外用药中，《新修本草》谓其“明目，去目赤膨胀翳”，《海药本草》谓其“主内外障眼”，说明冰片本身也具有清热明目作用，用于目赤肿痛。统计中国现存最早的眼科专著《秘传眼科龙木论》七十二证外用方24个，有15个方用冰片，从《银海精微》、《审视瑶函》、《目经大成》等眼科专著的统计看，冰片在眼科外用方剂中的使用率为55.75％，在中国的《全国中药成药处方集》中，选眼科外用方76个，用冰片者占73.96％。现代中药眼用制剂中冰片使用率极高，如珍珠明目 滴眼液、八宝眼药、马应龙八宝眼膏等，是眼科的常用外用药。 

有研究表明，冰片可以促进多种药物的吸收，如川芎嗪、盐酸小檗碱等。在对丹酚酸提取物迷迭香酸、丹酚酸B和丹酚酸A的透过吸收试验表明，冰片对三种丹酚酸成分都具有吸收促进作用，其中又对丹酚酸A吸收促进作用最强。 

因此，研制出一种含有冰片的丹酚酸A组合物滴眼液，一方面可以通过冰片促进丹酚酸A吸收，提高丹酚酸A的生物利用度，充分发挥其抑制白内障的形成和发展作用；另一方面还能发挥冰片自身的明目去翳作用。 

发明内容

基于上述原因，我们公开了一种含有冰片的丹酚酸A组合物眼用制剂，可用于预防和治疗白内障。 

本发明提供一种含有冰片的丹参丹酚酸A或其盐的组合物，其中，丹参丹酚酸A或其盐的纯度大于或等于50％。丹参丹酚酸A或其盐与冰片的重量比为20∶0.1-400，并且在该组合物中添加适量的渗透压调节剂、pH调节剂、粘度调节剂、抗氧剂、防腐剂、表面活性剂等辅料，如氯化钠、硼酸、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、酒石酸、醋酸、卡波姆、羟丙甲纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、焦亚硫酸钠、硫代硫酸氢钠、维生素C、环糊精、尼泊金酯类、三氯叔丁醇、氨基酸、葡甲胺中的一种或几种，用于制备成单位剂量为1mg-1000mg的眼用制剂。临床上用于抑制白内障的形成和发展过程。 

下面结合具体试验来说明本发明药物组合物的效果。 

实验例一、本发明滴眼液对实验性半乳糖白内障的预防作用 

方法：滴眼液配置 

健康SD大鼠60只随机分成6组，分别为正常组，模型组，丹酚酸A-冰片(20∶10)组，丹酚酸A-冰片(20∶20)组，丹酚酸A-冰片(20∶50)组，白内停组(试验药物制备方法参见表1)。50％半乳糖腹腔注射(15g/(kg·d))诱发大鼠晶体白内障。实验开始第一天起，各组滴入相应的滴眼液，4次/天，连续6周。 

从实验开始起，各组大鼠每日用托吡卡胺散瞳，裂隙灯显微镜下检查晶状体混浊情况。记录I期白内障的发生时间。按文献的方法将晶状体混浊分成6期，具体分期见表2。 

表1试验用滴眼液制备方法 

表2晶状体混浊分期表 

结果：由表3可见丹酚酸A-冰片(20∶20)组，丹酚酸A-冰片(20∶50)组及白内停组均能显著延长大鼠晶体发生混浊时间，降低混浊程度；丹酚酸A-冰片(20∶10)组大鼠晶体混浊时间延长，但不显著。 

表3各组大鼠晶状体混浊程度统计( 

n＝20) 

与模型组比较：^*，p＜0.05 

实验例二、本发明滴眼液对实验性半乳糖白内障的治疗作用 

方法：50％半乳糖腹腔注射(15g/(kg·d))诱发大鼠晶体白内障，连续3周。裂隙灯显微镜下检查晶状体混浊，取发生双眼均混浊大鼠60只，随机分成6组，分别为正常组，模型组，丹酚酸A-冰片(20∶10)组，丹酚酸A-冰片(20∶20)组，丹酚酸A-冰片(20∶50)组，白内停组。4次/天，滴入相应滴眼液，连续3周。 

末次给药后24小时，观察晶体混浊状态；大鼠颈椎脱臼致死，摘眼球，分离晶体，制备均浆。取上清，测定可溶性蛋白，SOD，GSH和MDA。 

表4实验前后大鼠眼睛晶体混浊统计表 

表5大鼠晶体四项生化指标水平( 

n＝20) 

与模型组比较：^*，p＜0.05 

结果：由表4可见药物治疗后，各组大鼠晶体混浊情况改善，其中丹酚酸A-冰片(20∶50)组疗效最为显著，I级以下(包括I级)达到了60％；丹酚酸A-冰片(20∶20)组疗效也较为显著，I级以下(包括I级)达到了45％。根据表5，给药后各组大鼠晶体的可溶性蛋白水平上升，SOD活性增强，GSH水平达到正常，MDA含量显著下降。表明，丹酚酸A与冰片组合的滴眼液具有保持SOD活性，保持巯基化合物的还原态，防止水溶性蛋白变性的作用，并具有显著地抑制脂质过氧化的作用。表5结果提示本品改善大鼠白内障的功能，可能与其对晶体的抗氧化防护体系保护作用有关。 

实验例三、本发明滴眼液眼球药代动力学研究 

36只家兔随机分为9组。各组动物左眼结膜囊内滴入按丹酚酸A-冰片(20∶20)组滴眼液100μL，右眼滴入不含冰片(其余制备方法同丹酚酸A-冰片(20∶20)组)眼药水100μL。分别于滴眼后5min、15min、30min、1.0、2.0、4.0、8.0和12.0h用滤纸置于结膜囊下吸取泪液，计算泪液重量。随即采用空气栓塞法处死家兔，迅速摘取眼球，用生理盐水反复冲洗。抽取房水0.1ml、玻璃体0.5ml，然后刨开眼球，取出角膜、虹膜睫状体，晶状体。经滤纸吸 干后称重，制备匀浆，低温保存(-20℃)待测。 

采用高效液相色谱法检测泪液、角膜、房水、虹膜睫状体、玻璃体组织中各个时间点丹酚酸A含量。采用3p97计算机软件选择最佳药代动力学模型，计算药动学参数，结果以均数 

表示。 

表6丹酚酸A在家兔眼球各组织中的药代动力学参数表( 

n＝4) 

注：房水、玻璃体的Cmax单位为μg/g，AUC单位为μg/g·h。 

结果：由表6可见，家兔晶状体Cmax左眼为0.54±0.12mg/g，右眼仅为0.23±0.05mg/g；AUC左眼为1.33±0.23mg/g·h，右眼只有0.56±0.12mg/g·h。可见配方中加入冰片后，更利于丹酚酸A的吸收。 

通过以上实验，可以得出如下结论： 

1、以本发明滴眼液，4次/天滴眼给药，能预防大鼠糖性白内障的发生发展。 

2、以本发明滴眼液，4次/天滴眼给药，连续3周，能有效抑制大鼠晶体的氧化损伤；保护大鼠晶状体功能；改善大鼠白内障病症。 

3、冰片能促进丹酚酸A在家兔眼球的吸收，使丹酚酸A更易透过角膜、房水等进入晶状体，从而发挥对白内障的防治功能。 

具体实施方案

下述各实施例仅用于说明本发明而非对本发明的限制。 

实施例1 

处方(丹酚酸A与冰片重量比为20∶0.1)：丹酚酸A 20g，冰片0.1g，适量渗透压调节剂氯化钠、适量的pH调节剂氢氧化钠，蒸馏水加至1000ml。 

制备：取处方量50％的注射用水，加入处方量的丹酚酸A，搅拌溶解混匀，滤过，作为A溶液；取处方量冰片用适量乙醇溶解或环糊精包合后与其它水溶性辅料如渗透压调节剂氯化钠一并加入40％注射用水中，搅拌溶解混匀，作为B溶液，将上述A、B两种溶液合并，用pH调节剂氢氧化钠调节pH值至5.0～9.0，搅匀，检测半成品，加注射用水至全量，滤过，灭菌，分装，密封，即得。 

实施例2 

本实施例制备方法与实施例1相同，不同之处在于将渗透压调节剂换作硼酸。 

实施例3 

本实施例制备方法与实施例1相同，不同之处在于将渗透压调节剂换作葡萄糖。 

实施例4 

本实施例制备方法与实施例1相同，不同之处在于将pH调节剂换作磷酸二氢钠。 

实施例5 

本实施例制剂处方与制备方法与实施例1相同，不同之处在于将冰片投料量增至0.5g。 

实施例6 

本实施例制剂处方与制备方法与实施例1相同，不同之处在于将冰片投料量增至1g。 

实施例7 

本实施例制剂处方与制备方法与实施例1相同，不同之处在于将冰片投料量增至2g。 

实施例8 

本实施例制剂处方与制备方法与实施例1相同，不同之处在于将冰片投料量增至5g。 

实施例9 

本实施例制剂处方与制备方法与实施例1相同，不同之处在于将冰片投料量增至10g。 

实施例10 

本实施例制剂处方与制备方法与实施例1相同，不同之处在于将冰片投料量增至20g。 

实施例11 

本实施例制剂处方与制备方法与实施例1相同，不同之处在于将冰片投料量增至50g。 

实施例12 

本实施例制剂处方与制备方法与实施例1相同，不同之处在于将冰片投料量增至100g。 

实施例12 

本实施例制剂处方与制备方法与实施例1相同，不同之处在于将冰片投料量增至200g。 

实施例14 

本实施例制剂处方与制备方法与实施例1相同，不同之处在于将冰片投料量增至400g。 

实施例15 

处方(丹酚酸A与冰片重量比为20∶20)：丹酚酸A 20g，冰片20g，适量渗透压调节剂氯化钠、适量的pH调节剂氢氧化钠，适量凡士林、液状石蜡和羊毛脂混合基质。 

制备：首先用少量注射用水将处方量的丹酚酸A和冰片溶解，加入部分凡士林、液状石蜡和羊毛脂的混合基质，加入氯化钠溶液调节等渗，研磨成细腻糊状，再递加其余基质研匀，氢氧化钠调节pH值至5.0～9.0，研匀直至无颗粒感，灭菌，分装，密封，即得。 

Claims (10)

1.一种眼用药物组合物，其特征在于该药物组合物包括丹酚酸A和冰片。

2.权利要求1所述的组合物，丹酚酸A以药学可接受的盐的形式存在。

3.权利要求2所述的组合物，丹酚酸A优选钠盐、钾盐、镁盐或氨基酸盐。

4.权利要求1、2所述组合物，其中丹酚酸A或其盐的纯度大于或等于50％。

5.权利要求1、2所述的组合物，其特征在于丹酚酸A或其盐与冰片的重量比，以丹酚酸A计为20∶0.1-400。

6.权利要求5所述的组合物，其特征在于丹参丹酚酸A或其盐与冰片的重量比，以丹酚酸A计为20∶0.5-20。

7.权利要求1所述的眼用药物组合物，可制备成包括单位剂量的滴眼剂和眼膏剂。

8.权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于取处方量50％的注射用水，加入丹酚酸A，溶解滤过，作为A溶液；取冰片溶解或包合后与其它水溶性辅料一并加入40％注射用水中，溶解混匀，作为B溶液，将上述A、B两种溶液合并，加入pH调节剂，加注射用水至全量，滤过，灭菌，即得滴眼剂。

9.权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于将处方量的丹酚酸A和冰片溶解，加入部分基质研匀，加入渗透压调节剂至等渗，研磨成细腻糊状，再递加其余基质研匀，调节pH值，研匀直至无颗粒感，灭菌，即得眼膏剂。

10.权利要求1、2、7所述的组合物及其制剂，用于预防和治疗白内障。