CN113412109A - 缓释可注射抗生素配制品 - Google Patents

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Abstract

本文提供了兽用可注射抗生素组合物。所述组合物的特征在于在动物生理温度下形成凝胶，所述凝胶的特征在于所述抗生素的稳定且可重复的释放概况。所述组合物包含在泊洛沙姆溶液中的高负载量的药物，所述泊洛沙姆溶液添加有助溶剂，并且优选地添加有至少部分溶于有机溶剂的纤维素衍生物。还提供了兽感染的治疗方法。

Description

缓释可注射抗生素配制品
技术领域与背景技术
本发明涉及一种缓释配制品，并且更具体地涉及一种适用于难溶性抗生素的兽用缓释配制品。
被认为是医学上的首选途径的口服施用药物由于明显的原因在兽医学中常常是不可行的，尤其是当涉及大型家畜时。由于类似的原因，需要多次给药的药物施用常常被证明是困难的，或者甚至是不切实际的。
在兽医学中，肠胃外施用后药物的缓释通常比口服施用更可取，并且允许治疗大型家畜(如牛)以及宠物和其他动物。已知降低给药频率可提高患者的安全性，降低注射部位并发症的发生率，并提高对药物方案的依从性。缓释配制品减轻了注射时的团注效应，因此对药物副作用具有有益的影响。对于某些预防性使用和治疗，一次性施用或不经常施用已成为标准程序。例如，在大多数心丝虫预防物(如
Figure BDA0003048053450000011
和Interceptor药物)中，都可以每月施用。控释肠胃外配制品可以呈液体、原位形成固体和固体的形式[Medlicott等人,Advanced Drug Delivery Reviews 2004,56:1345-1365]。最畅销的肠胃外控释产品包括
Figure BDA0003048053450000012
乳汁增强剂(一种液体悬浮液)、
Figure BDA0003048053450000013
抗生素(一种液体溶液)、
Figure BDA0003048053450000014
抗生素(一种液体溶液)和
Figure BDA0003048053450000015
生长增强剂(一种固体植入物)。
近年来，已报道了涉及在缓释配制品中使用泊洛沙姆的研究。泊洛沙姆是非离子型三嵌段共聚物，其由以A-B-A三嵌段结构排列的相对亲水的聚(环氧乙烷)(PEO)和相对疏水的聚(环氧丙烷)(PPO)组成：PEO-PPO-PEO。泊洛沙姆水性凝胶例如在美国专利号3,740,421中有描述。泊洛沙姆被用作静脉内脂肪乳剂的乳化剂，被用作在酏剂和糖浆剂中维持透明度的增溶剂，以及被用作抗菌药的润湿剂。它们也可以用于软膏或栓剂基质中，以及被作为片剂粘合剂或包衣剂[Sweetman(编辑),Martindale:The Complete Drug Reference,London:Pharmaceutical Press]。泊洛沙姆的疏水-亲油平衡(HLB)可以通过共聚物中环氧乙烷和环氧丙烷单元的数目来表征。由于泊洛沙姆共聚物的两亲性，它们显示出表面活性剂特性，包括与疏水表面和生物膜相互作用的能力。在浓度高于临界胶束浓度(CMC)的水性溶液中，这些共聚物自组装成胶束。泊洛沙姆胶束的直径通常从大约10nm到100nm变化。胶束的核心由疏水PPO嵌段组成，所述嵌段被水合的PEO嵌段壳与水性外部分开。核心能够掺入各种治疗试剂或诊断试剂[Bartrakova&Kabanov,Journal of Controlled Release2008,130:98-106]。泊洛沙姆通常用字母P(代表“泊洛沙姆”)后跟三位数字表示。前两位数字乘以100给出PPO核的近似分子质量，并且最后一位数字乘以10给出PEO的百分比。例如，P407是PPO分子质量为4,000Da且PEO含量为70％的泊洛沙姆。根据另外的命名系统(例如与
Figure BDA0003048053450000021
和
Figure BDA0003048053450000022
商标相关联使用)，共聚物用限定其在室温下的物理形式的字母(L代表液体，P代表糊，F代表薄片(固体))后跟两位或三位数字表示。第一位数字(或三位数字中的前两位数字)乘以300指示疏水嵌段的近似分子量，并且最后一位数字乘以10给出聚环氧乙烷(PEO)的百分比。例如，L61是PPO分子质量为1,800Da且PEO含量为10％的液体泊洛沙姆，根据上述命名系统，其将被表示为P181。
美国专利申请号20090214685描述了包含肉毒杆菌毒素和生物相容性泊洛沙姆的热塑性药物组合物。所述药物组合物可以作为液体来施用，并且在施用后凝胶化为缓释药物递送系统，肉毒杆菌毒素经多天的时间从所述缓释药物递送系统中释放出来。美国专利号7,008,628描述了包含线性嵌段共聚物(如泊洛沙姆)的药物组合物，所述线性嵌段共聚物被生物粘附聚合物(如聚丙烯酸)末端修饰。所述聚合物能够响应于温度的升高而聚集。美国专利号7,250,177描述了用可交联基团(如丙烯酸酯)改性的凝胶形成型泊洛沙姆，其可以交联以形成可用于药物递送或组织包衣的具热敏性和亲油性的凝胶。另外的背景技术包括美国专利号5,035,891和US 2004/0247672。属于诸位发明人中的一些人的国际专利申请WO 2012131678涉及包含悬浮形式的泊洛沙姆或其他形式的未溶解活性剂的缓释配制品，使得所公开的配制品能够在单次施用内使用更大量的活性剂，同时维持所施用剂量的可接受体积。
氟苯尼考是一种常用的广谱抗生素，用于治疗猪呼吸道疾病(SRD)以及其他用途。经批准的氟苯尼考兽用产品包括通常含有300mg/ml的可注射配制品。将所述兽用可注射配制品的此类经批准产品中的一种溶解于有机溶剂N-甲基吡咯烷酮(NMP)中。先前公开了一些用于氟苯尼考缓释的配制品，包括针对包含泊洛沙姆和多糖的缓释配制品的中国专利申请CN103202802。所述公开内容涉及所述配制品中的几种不同多糖和活性剂氟苯尼考的不同负载量。Geng等人[J.vet.Pharmacol.Therap.38,596-600]公开了原位形成型凝胶用以控制氟苯尼考在猪中的递送的药代动力学研究，并且证明在施用基于泊洛沙姆和纤维素基多糖的20％负载量凝胶后，氟苯尼考在动物血浆中的半衰期增加。
本领域需要提供可以在延长的时间间隔内以受控的方式释放药物的抗生素可注射配制品。本领域还需要提供这样的配制品，其将成功地维持对多种兽病原体而言的最小抑制浓度水平。本领域仍然还需要提供具有高载药量(例如高于25％至约50％)但仍然可经由常规注射器注射的抗生素配制品。
发明内容
缓释配制品的稳定性以及所述稳定性对目标生物体中活性剂随时间的释放概况的影响是一个关键因素，其在许多情况下被证明是配制品中不同组分之间的微妙平衡。出人意料地发现，在抗微生物剂的缓释配制品中利用泊洛沙姆、有机溶剂和任选的至少部分溶于有机溶剂的纤维素衍生物的组合产生稳定的可注射分散配制品，其在体外和体内都具有一致且可重现的释放概况。因此，在一个方面，本发明提供一种组合物，其包含难溶性抗微生物剂、至少一种泊洛沙姆、有机溶剂、和至少部分溶于有机溶剂的纤维素衍生物以及水性介质，其中所述组合物是可注射的。还出人意料地发现，在活性材料的非常高负载量(例如高于35wt％或40wt％)下，泊洛沙姆和有机溶剂在水中的组合可能足以提供具有一致且可重现的释放概况的可注射配制品。因此，在另外的方面，本发明提供了一种组合物，其包含抗微生物剂、至少一种泊洛沙姆、有机溶剂和水性介质，其中所述抗微生物剂的浓度高于35wt％至高于40wt％，并且其中所述组合物是可注射的。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含生物活性剂、泊洛沙姆、水性载体和有机助溶剂，其中所述组合物在室温下是可注射的组合物，条件是其中所述活性剂的浓度低于35wt％，所述组合物还包含至少部分溶于有机溶剂的纤维素基材料。在一个实施方案中，当所述药物的浓度高于35wt％，例如从35wt％至高达50wt％或55wt％时，包含所述纤维素基材料。在另外的实施方案中，当所述药物的浓度高于35wt％，例如从35wt％至高达50wt％或55wt％时，例如在40wt％与50wt％之间、或在42.5wt％与50wt％之间、或在45wt％与50wt％之间，所述组合物不含纤维素基材料。本文还提供了一种药物组合物，其包含生物活性剂、泊洛沙姆、水性载体、有机助溶剂和至少部分溶于有机溶剂的纤维素基材料，其中所述组合物在室温下是可注射的组合物，并且其中所述生物活性剂的浓度高于10wt％并且高达35wt％。所述生物活性剂可以选自氟苯尼考、林可霉素、泰乐菌素、甲硝唑、替米考星、螺旋霉素、红霉素、土拉霉素、泰妙菌素、氨苄西林、阿莫西林、克拉维酸、青霉素、链霉素、甲氧苄啶、磺酰胺、磺胺甲噁唑、截短侧耳素、阿维洛星(avilosin)、泰万菌素(tylvalosin)、多西环素和土霉素。优选地，所述生物活性剂是氟苯尼考。进一步优选地，氟苯尼考可以按在约25wt％至约50wt％之间的负载量存在于所述组合物中。所述有机助溶剂可以按在约5％wt至约15％wt之间的量存在。所述至少部分溶于有机溶剂的纤维素基材料可以是羟丙基纤维素。所述有机溶剂可以选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、PEG 400、丙二醇和乙醇。优选地，所述有机溶剂是N-甲基吡咯烷酮。在一些优选实施方案中，所述药物组合物包含作为N-甲基吡咯烷酮的有机溶剂，并且所述至少部分溶于有机溶剂的纤维素基材料是羟丙基纤维素，并且生物活性剂是浓度在25wt％与50wt％之间的氟苯尼考。在一些其他优选实施方案中，所述药物组合物包含作为N-甲基吡咯烷酮的有机溶剂和浓度在35wt％与50wt％之间的氟苯尼考。本文还提供了一种如本文所定义的药物组合物，用于治疗非人动物的兽感染，通过向所述动物施用药理有效剂量的所述组合物中的抗生素。优选地，每个疗程向所述非人动物施用一次所述组合物。进一步优选地，所述施用包括肌内注射或皮下注射。在一些实施方案中，所述感染可以由猪病原体引起。
附图说明
图1示意性地描绘了氟苯尼考从选定组合物中释放的概况。
图2示意性地描绘了氟苯尼考由于所添加有机溶剂的影响的释放概况。
图3描绘了单次施用根据本发明的组合物相比于两次施用商业产品后氟苯尼考的血浆浓度。
图4描绘了单次施用根据本发明的另外的组合物相比于两次施用商业产品后氟苯尼考的血浆浓度。
具体实施方式
如上所述，本发明的缓释组合物包含活性生物剂。在一些实施方案中，所述生物剂优选地是在水性介质中展示出较差溶解度的抗微生物剂。溶解度较差可以按照例如在当前的美国药典中所定义的来理解，但是可以在配制品的上下文中更好地理解，如下文更详细地解释的。在相关实施方案中，在本发明的缓释组合物中所利用的抗微生物剂选自氟苯尼考、林可霉素、泰乐菌素、甲硝唑、替米考星、螺旋霉素、红霉素、土拉霉素、泰妙菌素、氨苄西林、阿莫西林、克拉维酸、青霉素、链霉素、甲氧苄啶、磺酰胺、磺胺甲噁唑、截短侧耳素、阿维洛星、泰万菌素、多西环素和土霉素。在一些当前优选的实施方案中，所述抗微生物剂是氟苯尼考。
根据本发明的原理，负载量(即在可注射剂型中引入的生物活性剂或抗微生物剂的量)较高，从而允许在数天内的延长且受控的释放。除其他因素外，本发明的可注射组合物的高负载量是通过具有包含生物活性剂的配制品来促进的，所述生物活性剂可以呈不溶性形式，从而在所述水性介质中形成分散体。根据本发明的原理，分散在所述配制品中的抗菌剂在某种程度上呈固体形式。优选地，超过90％的所述药物呈不溶性形式，但是所述药物可以多达99.999％呈不溶性形式。所述药物的不溶性形式通常包括碱化合物，或特别具有低水溶性的盐，即使可能已知更易溶的盐。
根据活性剂的固态特性，负载量可能不同。当所述药物容易地与所述水性介质或与泊洛沙姆或其他表面活性剂相互作用时，它在高负载量值下可能形成糊状物，即不容易用注射器摄取(不可用注射器)和/或不可注射的组合物。在这些情况下，此类药物可以按相当低的负载量值(例如在12％wt与20％wt之间)使用，但是通常优选地，载药量较高。因此，在一些实施方案中，负载量为所述可注射组合物的至少约20wt％。
在一些其他实施方案中，负载量在所述可注射组合物的约25wt％至约30wt％之间。在一些其他实施方案中，负载量为所述可注射组合物的至少约30wt％。在一些另外的实施方案中，负载量在所述可注射组合物的约30wt％至约45wt％之间。在一些另外的实施方案中，负载量在所述可注射组合物的约35wt％至约50wt％之间。在一些实施方案中，负载量在所述可注射组合物的约30wt％至约35wt％之间。在一些具体实施方案中，当所述生物活性剂是氟苯尼考时，用于特定应用的氟苯尼考负载量可以在25wt％与50wt％之间，如在28wt％与32wt％之间、或在36wt％与42wt％之间、或在44wt％与48wt％之间。
所述生物活性剂与所述助溶剂在所述水性介质中形成分散体。应理解，所述生物活性剂应当呈固体(例如粉末)形式。所述粉末可以呈聚集体、造粒或包衣粉末的形式，但是优选地，所述粉末是具有确定的粒径分布的均匀的原料药粉末。在一些优选实施方案中，所述粉末的粒径小于约90微米，更优选地小于约50微米。有时使用较小的粒径或甚至微粉化的粉末也可能是有利的。不受理论的束缚，据信与常规药物粉末相比，较小粒径的粉末可以增加可从配制品获得的体内峰值血浆浓度，即使在体外，差异也较小或不显著。如本领域通常已知的，可以直接从所述生物活性物质的粉末获得微粉化粉末或粒径减小的粉末，例如通过高冲击或高剪切研磨、在压力下筛分以及以其他方式。
在某些优选实施方案中，所述生物活性材料或抗微生物剂在至少3天期间从本发明的组合物的原位形成的凝胶中释放出来。在一些其他实施方案中，所述材料将经2至3天之间释放出来。在一些另外的实施方案中，所述材料将经4至5天之间释放出来。在一些实施方案中，所述材料将经超过连续5天从本发明的单一可注射组合物中释放出来。因此，释放可以依据释放持续时间而不是任何特定速率来描述。随着药物浓度随时间维持显著水平，可以在血浆中检测体内释放的持续时间。在另一个实施方案中，随着药物浓度随时间维持显著水平，可以在目标器官或组织中检测体内释放的持续时间。特别地，只要所述活性剂是抗生素，就可以在血浆中检测释放的持续时间，并且可以将所获得的浓度与抗生素对特定病原体的最小抑制浓度进行比较。在体外，由于漏槽条件的维持，药物释放的持续时间可以从约12小时至约3天，例如如在下文实施例部分所述的条件下。
根据本发明的一些原理，水性介质中的有机助溶剂、泊洛沙姆以及至少部分溶于有机溶剂的纤维素衍生物的有利组合产生协同效应，从而允许在数天内稳定且受控地释放所述生物活性剂。包含这样的纤维素衍生物的配制品中的载药量可以低至约5wt％或约10wt％。然而，取决于抗生素固态特性，载药量可以高达35wt％、或40wt％、或45wt％、或47.5wt％、或甚至50wt％。此外，当所述活性剂以高于35wt％的浓度存在时，已意外地发现，由如本文所定义的包含泊洛沙姆、水和有机助溶剂的组合物可以实现相对稳定且可重复的药物释放动力学。尽管发现至少部分溶于有机溶剂的纤维素衍生物的存在即使在高载药量下也是有益的，但在没有赋形剂的情况下的释放概况出人意料地一致，足以满足当前美国药典对控释剂型药物释放变异性的要求。然而，当载药量低于35wt％时，优选的是所述组合物包含如下所述的纤维素衍生物。
根据一些实施方案，如上所述的泊洛沙姆选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237和泊洛沙姆338及其组合。在一些当前优选的实施方案中，如上所述的泊洛沙姆是泊洛沙姆407。
泊洛沙姆的存在允许所述组合物在生理温度下凝胶化，并且因此，所述泊洛沙姆必须以合适的浓度存在于所述可注射组合物中，以使得能够形成稳定的凝胶，特别是在存在大量未溶解的活性剂粉末的情况下。因此，如上所述的泊洛沙姆的浓度相对于所述配制品总重量高于8重量％。根据药物的性质(例如粒径、药物溶解度、其对泊洛沙姆的亲和力)以及根据载药量，泊洛沙姆的量可以低至7wt％至9wt％，并且高达16wt％至20wt％。
通过将所述泊洛沙姆与有机助溶剂和至少部分溶于有机溶剂的纤维素衍生物的独特组合进行组合来实现本发明的一些实施方案的协同效应。所述纤维素衍生物与所述有机溶剂之间的化学相容性以及这两种组分之间的比例与泊洛沙姆浓度一起决定了所述生物活性剂的释放概况。不受任何机制或理论的束缚，假定虽然所述有机溶剂可以增加所述生物活性剂的溶解度，但由于其对凝胶本身的影响，它也在生理条件下减慢所述活性剂从所述凝胶形式组合物中释放的速率。还假定至少对于一些药物，如上所述的纤维素衍生物的添加可导致所述生物活性剂的释放速率增加，并且所述有机溶剂有助于减少总释放概况随时间的变异性。尽管待使用的纤维素衍生物的分子量可以根据所需的流变特性和所预期的释放概况来选择，但根据本发明的一些实施方案，所述纤维素衍生物与所述有机溶剂之间的浓度比通常可以在约1:6至约1:20之间。当所述药物以特别高的负载量(例如高于35wt％至高于40％wt)存在时，所述纤维素衍生物与所述有机溶剂之间的浓度比可以在约1:10至约1:100之间。
至少部分溶于有机溶剂的纤维素衍生物通常是这样的，使得它在一定可感知的程度上溶解于普通的药物有机溶剂中，例如溶解于乙醇中。优选地，在例如1克衍生物在室温下溶解于100mL的96％乙醇中后，所述合适的衍生物形成透明溶液。至少部分溶于有机溶剂的一种合适的纤维素衍生物是羟丙基纤维素。羟丙基纤维素具有进一步有用的特性，即它在室温下也高度溶于水性溶液，并且随着温度的升高而变得较难溶。不受任何理论或作用机制的束缚，假定在将本发明的组合物注射到动物体内时，羟丙基纤维素的溶解度降低，这反过来有助于所形成的凝胶的稳定性，从而导致所述生物活性剂的释放得到更好的控制。
在一些相关实施方案中，如上所述的纤维素衍生物的浓度在所述可注射组合物的总重量的约至约0.5wt％至约1.5wt％之间。在一些其他实施方案中，所述纤维素衍生物的浓度在约0.5wt％至约1wt％之间。当所述药物以非常高的负载量(例如高于40％)存在时，所述纤维素衍生物的浓度可以在约0.05wt％至约0.7wt％之间。
在一些实施方案中，如上所述的有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、PEG 400、丙二醇和乙醇。在一些当前优选的实施方案中，所述有机溶剂是NMP。
在一些相关实施方案中，如上所述的有机溶剂的浓度在所述可注射组合物的总重量的约至约1.5wt％至约20wt％之间。在一些其他实施方案中，所述有机溶剂的浓度在约3wt％至约15wt％之间。在又一些其他实施方案中，所述有机溶剂的浓度在约8wt％至约12wt％之间。
在另外的相关实施方案中，将至少一种泊洛沙姆、有机溶剂和所述纤维素衍生物溶解于水性介质中。所述水性介质通常是水，任选地包含另外的溶解的添加剂，如盐和/或缓冲剂。所述水性介质在所述制剂中的量通常是从100％的所述组合物中减去所述生物活性剂、所述至少一种泊洛沙姆、所述纤维素衍生物、所述助溶剂和其他赋形剂(如果使用的话)的各自百分比后的剩余部分。所述盐可以包括氯化钠、氯化钙或氯化镁，并且所述缓冲剂可以包括碱金属的单碱式盐、二碱式盐或三碱式盐以及磷酸盐。
尽管因水性介质中的所述助溶剂、所述至少部分溶于有机溶剂的纤维素衍生物和泊洛沙姆而可能存在的协同效应显然是有益的，但在当所述药物以非常高的负载量(例如高于35wt％至高于40wt％)存在时，纤维素衍生物对所述系统稳定化的影响可能变得不那么需要以获得药学上可接受的组合物，例如展示出在每个时间点浓度值的相对标准差低于10％的释放概况。如以下实施例所证明的，例如在47.5wt％的负载量下从氟苯尼考配制品中省略羟丙基纤维素导致在早期时间点随着相对标准差(RSD)的增加而产生温和的突释效应，但是也导致可接受的释放概况。
根据本发明的原理，所获得的配制品是在室温(例如在15℃与25℃之间)或在低温(例如在2℃与8℃之间)下稳定且可注射的配制品，所述配制品在注射到动物体内(例如具有高于35℃的温度)时转变成凝胶形式，其特征在于具有掺入其中的生物活性剂的可再现且控制良好的释放概况。
在另一个方面，本发明提供了一种可注射缓释配制品的制备方法，所述可注射缓释配制品包含水性介质中的抗微生物剂、至少一种泊洛沙姆、有机溶剂和至少部分溶于有机溶剂的纤维素衍生物，所述制备方法具有以下步骤：1)将水和有机溶剂(称为助溶剂)混合并优选地冷却所得混合物；2)向步骤1的[冷]混合物中连续或同时添加所述至少一种泊洛沙姆和所述纤维素衍生物，随后混合直至溶解；以及3)向所得混合物中添加所述抗微生物剂。
在一些实施方案中，如上所述的有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMSO、PEG400、丙二醇和乙醇。在一些当前优选的实施方案中，所述有机溶剂是NMP。
在一些实施方案中，如上所述的泊洛沙姆选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338及其组合。在一些当前优选的实施方案中，如上所述的泊洛沙姆是泊洛沙姆407。
在一些实施方案中，所述纤维素衍生物是羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，步骤3中所利用的抗微生物剂选自氟苯尼考、林可霉素、泰乐菌素、甲硝唑、替米考星、螺旋霉素、红霉素、土拉霉素、泰妙菌素、氨苄西林、阿莫西林、克拉维酸、青霉素、链霉素、甲氧苄啶、磺酰胺、磺胺甲噁唑、截短侧耳素、阿维洛星、泰万菌素、多西环素、土霉素。在一些当前优选的实施方案中，所述抗微生物剂是氟苯尼考。
如本文和权利要求书中出现的术语“生物活性剂”可与术语“抗菌剂”、“药物”或“抗生素”互换。
如本文和权利要求书中出现的，术语“助溶剂”是指在本发明的配制品中与水性载体或水混合的有机溶剂。在一些实施方案中，如上所述的有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMSO、PEG 400、丙二醇和乙醇。
在另外的方面，提供了一种治疗兽感染的方法或所述组合物在治疗所述兽感染中的用途，通过向有需要的患者施用如本文总体所述的可注射缓释组合物的至少一次注射，所述可注射缓释组合物包含水性介质中的抗微生物剂、至少一种泊洛沙姆、有机溶剂和任选的至少部分溶于有机溶剂的纤维素衍生物。优选地，所述方法包括单次施用所述配制品，但是根据需要和治疗长度可以使用多于一次的注射。在应对兽患者时，最小化处理是有利的，使得减少动物的痛苦以及定位、诱捕和处理患病动物所需的努力。因此，单次施用是优选的。可替代地，所述方法包括多次施用所述配制品，只要施用次数低于特定生物活性剂当前所需的次数即可。
所述施用可以包括单次注射，或在需要大量注射剂的情况下在多个部位多次注射。由于本发明的配制品的优点，可能不需要使用多个注射部位，因为难溶性药物以足够量存在于相对较小体积的注射剂中。
所述施用通常是肌内注射。然而，所述施用也可以是皮下施用、腹膜内施用、皮内施用或特定施用部位，如牛和绵羊的外阴内施用、肉牛的尾部内或耳施用、乳房内施用等。
根据本发明可以治疗的兽感染包括由猪病原体引起的感染、牛的感染、家禽的感染、伴侣动物的感染或动物园和野生动物的感染。
在一些实施方案中，如上所述的有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMSO、PEG400、丙二醇和乙醇。在一些当前优选的实施方案中，所述有机溶剂是NMP。在一些实施方案中，如上所述的泊洛沙姆选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338及其组合。在一些当前优选的实施方案中，如上所述的泊洛沙姆是泊洛沙姆407。在一些实施方案中，所述纤维素衍生物是羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述抗微生物剂选自氟苯尼考、林可霉素、泰乐菌素、甲硝唑、替米考星、螺旋霉素、红霉素、土拉霉素、泰妙菌素、氨苄西林、阿莫西林、克拉维酸、青霉素、链霉素、甲氧苄啶、磺酰胺、磺胺甲噁唑、截短侧耳素、阿维洛星、泰万菌素、多西环素、土霉素。在一些当前优选的实施方案中，所述抗微生物剂是氟苯尼考。
实施例
材料与方法
氟苯尼考和N-甲基吡咯烷酮(NMP)购自以色列Sigma-Aldrich。泊洛沙姆407、188、338和237是从BASF当地销售代表获得的。阿莫西林、泰乐菌素、
Figure BDA0003048053450000111
聚合物(羟丙基纤维素)、PEG400和丙二醇是从制药公司作为礼物获得的。水在使用前在柱上纯化并蒸馏。氯化钠购自以色列Merck。
除非另有指示，否则如下制备氟苯尼考可注射配制品：
在室温下混合经称重的量的水和助溶剂，并且添加盐或缓冲剂(如果在配制品中存在的话)并混合以实现溶解。在冷室内将经称重的量的泊洛沙姆和纤维素衍生物冷却至4℃；分开地，也冷却水和助溶剂混合物。然后在相同条件下将聚合物添加到水和助溶剂混合物中，并且使用磁力搅拌器剧烈混合，直到获得透明溶液。然后将氟苯尼考粉末(薄片)添加到所得溶液中，并且在冷室中混合24小时，以确保制剂中的分布良好。可替代地，特别是对于高负载量配制品，将经称重的量的氟苯尼考放置在研钵中，并且按几何级数磨细，即与溶液的可比等分试样在研钵中混合，直到用完配制溶液的所有经称重的等分试样。
凝胶点的测量
通过在渐升的温度下倒置含有0.5-1mL配制品的玻璃管来测量凝胶化。倒置后配制品停止向下流动时的温度被认为是主凝胶点。可替代地，为了进行初步筛选，将温度提高到40℃，并且记录配制品变成凝胶形式所花费的时间。
还使用Anton Paar Rheometer Physica MCR 101以流变法测量凝胶点，平行板心轴分开的间隙为200μm，且以100-1秒的剪切速率进行温度扫描。粘度曲线的二阶导数给出的粘度变化最剧烈，这被认为是真正的凝胶点。
氟苯尼考的测定
采用HP1090仪器使用HPLC测定氟苯尼考，且UV检测器测量在224nm处的吸光度。使用C-18 250x 4.6 5μm柱，以1.2ml/min洗脱，且流动相为25:75ACN:DDW。氟苯尼考在这些条件下洗脱4.-4.5分钟。
溶出试验
为了测试氟苯尼考从配制品中溶出的动力学，将5mL注射器的注射器桶切成2mL段作为支架-呈管状。用
Figure BDA0003048053450000112
片封闭一侧，并且使用合适的注射器通过19G针头在室温下将配制品的约2mL等份试样精确称重到所述制备的管架中，从而评价配制品的可注射性。然后将顶侧用另一个
Figure BDA0003048053450000121
片封闭，并且放入预热的烘箱中至40℃，持续至少15分钟以确保凝胶化。然后准确地取出
Figure BDA0003048053450000122
片，将管架放入沉降篮中，并且立即转移到在40℃下设定为20rpm的Caleva 6ST溶解测试仪(USP仪器2)中。温度被选择为适合并模拟目标动物(猪)的体温。溶解介质是磷酸缓冲液USP(pH 6.8)，并且每个管架使用900mL体积。在预定的时间从溶解介质中抽取样品，并且用新鲜的溶解介质校正体积。在试验结束时，将管架在溶解容器中洗涤并剧烈混合，以获得材料的回收率，作为100％参考值。记录每个时间点氟苯尼考最大浓度的百分位数与标准差。
另外，如下文所指示，使用USP仪器5(桨碟式(paddle over disc))进行一些氟苯尼考组合物的溶解。
实施例1-比较实施例
A.为了评价中国专利申请CN103202802中公开的配制品的功效，重现所述公开案的实施例7(30％氟苯尼考)并在所述条件下进行测试。由于所述公开案几乎没有关于所使用的羟丙甲纤维素等级的指南，因此分别测试了在所测试低浓度下表观粘度低于20cP的两个等级(HPMC K4M和HPMC K15M)。简而言之，将泊洛沙姆精确地称重，冷却并在4℃下溶解于大量冷水中，随后添加羟丙基甲基纤维素(HPMC)。其余的赋形剂由储备溶液提供，并且添加剩余的水含量并彻底混合。制备总量为25克的配制品样品，利用HPMC K4M制备的样品被称为样品制剂1.1，并且利用HPMC K15M制备的样品被称为样品制剂1.2。
为了测试根据本发明的有机溶剂的有利效果，制备与上述相同的配制品，这次使用占总溶剂重量大约20wt％的N-甲基吡咯烷酮作为助溶剂(用有机溶剂代替20％的水)，从而获得样品制剂1.3和样品制剂1.4，分别对应于HPMC K4M和HPMC K15M。
发现在实验条件下，即在室温下，根据1.1制备的样品和根据1.2制备的样品即使不用针头也不能拉进注射器。这表明根据CN103202802(实施例7)的公开内容制备的所述配制品在所报道的条件下似乎是不可注射的。为了得到所述不可注射配制品的释放概况和结果，利用刮刀提供样品。应当进一步提及，添加NMP作为助溶剂使得粘度增加超过实际粘度(即使在4℃下也是硬凝胶)，然而，测试了根据1.3和1.4制备的样品的药物释放，尽管它们也不能注射。
B.为了产生可注射组合物，按照现有技术公开案CN103202802的实施例7和实施例6的趋势，产生了20％负载量配制品。简而言之，氟苯尼考的负载量由于水而降低。样品制剂1.5包含HPMC K15M和纯水，并且样品制剂1.6包含HPMC K15M和作为助溶剂的20wt％NMP。根据制剂1.5和具有20wt％氟苯尼考的制剂1.6得到的配制品很容易经由所测试针头注射并在样品制备条件下凝胶化以进行溶出试验。
为了测试氟苯尼考从上述配制品中释放的概况，尽管根据1.1-1.4制备的组合物缺乏可注射特性，但使用刮刀以通常的圆形半固体填充技术将所述组合物施加到管上。结果呈现于下表1。
从表1中可以看出，通常向包含HPMC的组合物中添加NMP加快了氟苯尼考从制剂中释放的速率，并且有时降低了变异性，例如当比较制剂1.1与1.3、1.2与1.4和1.5与1.6时。
同样可以看出，根据现有技术公开案的可注射配制品可以仅具有20％的氟苯尼考负载量，这也得到了相同发明人的另一个公开案(Z.X.Geng,H.M.Li,J.Tian,T.F.Liu,Z.G.Yu,J Vet Pharmacol Ther,第38卷,第6期,2015年12月,596-600)的证明。利用根据现有技术的配制品的可注射组合物不能实现更高的负载量。
表1
Figure BDA0003048053450000131
Figure BDA0003048053450000141
实施例2
为了评价根据本发明原理的氟苯尼考缓释配制品与国际专利申请WO 2012131678中公开的另一种已知的基于凝胶的缓释配制品相比的优点，制备按重量计包含30％氟苯尼考的凝胶。分离并研究了助溶剂NMP、纤维素基材料羟丙基纤维素及其协同组合的作用。所有配制品在25℃与35℃之间都展示出凝胶化(下文给出了个别数据)，并且根据上述方法评价释放概况。下表汇总了这些配制品及其各自的释放概况数据。
制剂2.1是根据本发明的实施方案，并且包含纤维素基材料羟丙基纤维素；制剂2.2显示了省略助溶剂的效果；制剂2.3显示了省略羟丙基纤维素(
Figure BDA0003048053450000142
EF)和助溶剂NMP的效果；并且制剂2.4是根据WO 2012131678的比较制剂，没有助溶剂且没有纤维素添加剂。(本发明实施方案的)制剂2.5展示出较低的负载量(20wt％氟苯尼考)，并且制剂2.6含有20％氟苯尼考且不含NMP，以与制剂2.6进行比较。
在比较制剂2.1和2.3的结果时，可以容易地观察到，向根据WO 2012131678的配制品添加NMP导致药物释放的显著降低，且结果之间的变异性显著减少。另外，向根据WO2012131678的配制品中添加羟丙基纤维素导致释放速率的显著降低，并且导致释放概况的变异性相对较高。根据结果，只有添加两种组分(NMP和HPC)才能导致协同效应，从而导致与纯水制剂2.2和2.3相比，变异性降低(相对于平均值的平均值的标准差降低)，并且增加药物释放。此外，可以看出，根据本发明的具有20％负载量的配制品产生了与CN’802的假设的含有羟丙甲纤维素而不是羟丙基纤维素的20％配制品(制剂1.5)相比的可比但稍微更弱的氟苯尼考释放，但变异性降低。
结果汇总在下表2和图1中。在图1中，展示了释放概况，其中误差条指示每个时间点的RSD。菱形(◆)代表制剂2.1，实心方块(■)代表制剂2.2，实心三角形(▲)代表制剂2.3，并且X符号(x)代表制剂2.4，其中“％FFC”指示氟苯尼考的累积释放百分位数，并且“t(h)”指示从实验开始所经过的时间(以小时计)。
Figure BDA0003048053450000151
Figure BDA0003048053450000161
表2
实施例3
为了评价所选择的助溶剂NMP对配制品的影响，产生了根据制剂2.1的凝胶，并且NMP含量从5重量％到20重量％变化，以给出制剂3.1(5％wt)和制剂3.2(20％wt)。
释放数据呈现于下表3中，并且概况展示于图2中，其中误差条指示每个时间点的RSD。菱形(◆)代表制剂3.1(表示为“5wt％”)，实心方块(■)代表制剂2.1(表示为“10wt％”)，并且实心三角形(▲)代表制剂3.2(表示为“20wt％”)，其中“％FFC”指示氟苯尼考的累积释放百分位数，并且“t(h)”指示从实验开始所经过的时间(以小时计)。
可以看出，在5％wt的NMP下，变异性增加而释放概况保持几乎不变，然而在20％的情况下，释放稍微加快。
Figure BDA0003048053450000162
Figure BDA0003048053450000171
表3
实施例4
为了评价另外的助溶剂对配制品的影响，产生了根据制剂2.1的凝胶，并且用DMSO(制剂4.1)、丙二醇(制剂4.2)、PEG 400(制剂4.3)或乙醇(制剂4.4)代替NMP。
释放概况汇总在下表4中。
可以容易地看出，DMSO和PEG 400都给出了与NMP可比的释放概况，但是更显著地降低了溶液的凝胶点。
Figure BDA0003048053450000172
Figure BDA0003048053450000181
表4
实施例5
为了证明本发明的体内效果，进行了药代动力学研究，以证明来自在猪体内单次施用氟苯尼考的延长且有效的血浆水平。所述研究已经得到了耶路撒冷希伯来大学动物研究伦理委员会(Ethics Committee for Animal Research studies)的批准。总共使用了6只动物，其中两头母猪为3-4月龄。在每头猪的颈静脉内插入了20G的中央静脉导管，以利于采血。在两周的清除期后，所有动物在研究的第一组中接受40mg/kg的制剂2.1的一次性治疗，并且在第二组中接受20mg/kg作为
Figure BDA0003048053450000182
(Merck Animal Health–在NMP中的氟苯尼考30％溶液)(间隔48小时给予两次)或不同的测试治疗。
在每次治疗施用前(时间0)以及在首次施用后1、2、4、6、8、10、24、30、52、72、96、144和196小时取血样。将样品收集到肝素化管中，并且立即分离血浆并将其在-20℃下保存直至分析。在分析当天，向样品中掺入内标(氯霉素)并将其用乙腈提取。在同一天制备标准品。使用UHPLC-MS/MS(TSQ Quantum Access Max质谱仪)以正离子模式使用电喷雾电离(ESI)和多反应监测(MRM)采集模式一式两份地测定母体药物氟苯尼考和主要代谢物氟苯尼考胺。获得了氟苯尼考(母体化合物)和氟苯尼考胺(主要代谢物)的结果。
使用Microsoft Excel软件分析数据。通过梯形法则获得曲线下面积值(AUC)。通过半对数变换鉴定终末斜率，并且通过将曲线拟合成指数递减数据计算出斜率。用拟合的函数进行所有另外的计算。由于模型的复杂性，特别是对于双注射组，没有进行解卷积。对于这些
Figure BDA0003048053450000192
组，也使用终末斜率数据来外推48小时点。从平均曲线计算出数据；在适用的情况下呈现了个别值。
母体氟苯尼考化合物的血浆浓度随时间变化曲线的结果呈现于图3中，以进行相关比较。每个图上的虚线指示典型猪呼吸道疾病目标病原体的可能最大MIC90。误差条指示平均值的标准误差。箭头指示施用时间。菱形(◆)代表纽弗罗(Nuflor)(表示为“治疗：纽弗罗20mg/kg x2，n＝2”)，并且实心方块(■)代表制剂2.1(表示为“治疗P2.1，40mg/kg x1，n＝5”)，其中“浓度(μg/ml)”指示氟苯尼考的血浆浓度，并且“时间(小时)”指示从实验开始所经过的时间(以小时计)。
这些数据所获得的药代动力学参数汇总在下表5中。
<u>参数</u> <u>P2.140mg/kg</u> <u>纽弗罗20mg/kg x2</u>
<u>终末t<sub>1/2</sub>(h)</u> <u>43.5(36.7-53.2)</u> <u>53.1h(20.3-78.2)</u>
<u>AUC<sub>inf</sub>(μg x h x mL<sup>-1</sup>)</u> <u>224.9</u> <u>176.0</u>
<u>AUC/MIC(AUIC)(μg x h x mL<sup>-1</sup>)</u> <u>178.7</u> <u>84.4</u>
<u>超过MIC的时间百分位数(％)</u> <u>79.4</u> <u>47.9</u>
<u>C<sub>max</sub>(μg/mL)</u> <u>2.24(1.62-2.79)</u> <u>2.77(2.28-3.25)</u>
<u>T<sub>max</sub>(h)</u> <u>10.8(6-24)</u> <u>8(6-10)</u>
表5
从第二次注射开始计算
Figure BDA0003048053450000191
的终末半衰期；来自第一次注射的数据显示半衰期显著缩短，这表明在早期阶段会迅速消除。纽弗罗组所报道的最大浓度是第一次注射的最大浓度。
可以容易地看出，相对于所述商业产品，在单次注射后，根据本发明的制剂产生更高的氟苯尼考相关暴露，如通过AUIC和超过MIC的时间百分位数所展示的。
实施例6
为了评价所述系统处理超高载药量的能力，还按照本文所述的路线制备了氟苯尼考的以下配制品。制剂6.1含有约33wt％的氟苯尼考，制剂6.2含有约36wt％的氟苯尼考，并且制剂6.3含有约39wt％的氟苯尼考。
所述组合物可经由16G针头注射，此后可注射，并且显示出反向热行为，例如在加热时凝胶化而在冷却时再次液化。释放概况和流变学数据汇总在下表6中。
Figure BDA0003048053450000201
Figure BDA0003048053450000211
表6
可以容易地看出，所述配制品对温度升高作出响应而产生凝胶，以低变异性的受控方式释放药物，如通过在每个点的低相对标准差所证明的。
制备了负载量为45wt％和更高的另外的组合物。通过50微米筛网筛分氟苯尼考，以获得较低粒径的级分。配制品和结果汇总在下表7中。
Figure BDA0003048053450000212
Figure BDA0003048053450000221
表7
使用桨碟法(paddle over disk method)进行溶出试验。在添加有1％的CTAB的900mL的USP磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中测试大约1g的量。以500-1秒进行流变测定法，其中间隙为500μm。
从结果中可以看出，较小的粒径不会不利地影响释放概况，在非常高的负载量下，可能稍微加快药物释放，并且可以获得超高负载量的氟苯尼考作为可注射配制品。
实施例7
制备了负载量为47.5wt％的另外的组合物。与在实施例6中一样，使用经筛分的氟苯尼考。配制品和结果汇总在下表8中。
Figure BDA0003048053450000222
Figure BDA0003048053450000231
表8；*经筛分的氟苯尼考
从结果中可以容易地看出，包含47.5重量％氟苯尼考的组合物可以制成可注射的，例如在环境下具有良好的粘度和合适的凝胶点。
另外，可以看出，即使羟丙基纤维素的量较低(参见例如制剂7.1相比于6.7)，释放概况仍保持稳定，具有相对较低的RSD(尽管在7.1的情况下变异性稍高)。
相当意外的是，在没有羟丙基纤维素(制剂7.2)的情况下的变异性仍在药学上可接受的范围内，尽管即使低至0.1％的纤维素添加剂也显著降低了变异性，而不会不利地影响释放概况。此外，添加更多的助溶剂(制剂7.3相比于7.1)进一步改善了变异性，甚至比不含纤维素添加剂的制剂7.2更好。
实施例8
为了进一步证明本发明的体内效果，进行了另一项药代动力学研究，以证明来自在猪体内单次施用氟苯尼考的延长且有效的血浆水平。
总共20头猪平行接受40mg/kg的制剂6.6-6.8的一次性治疗或30mg/kg的
Figure BDA0003048053450000232
(Merck Animal Health–在NMP中的氟苯尼考30％溶液)，根据制造商的建议进行施用。另外，以40mg/kg施用凝胶点为21.7℃的包含40wt％氟苯尼考、12wt％泊洛沙姆407、0.5wt％的Klucel EF、5wt％的NMP和42.5wt％水的制剂(在本文中表示为8.1)。在与实施例7相同的条件下制剂8.1的释放概况展示于下表9中。
时间(h) 0 0.5 1 2 4 6 24 48
平均值 0 18.85 23.01 26.70 32.97 38.48 64.37 72.78
RSD 0 5.98 6.74 6.51 6.20 5.78 3.05 1.82
表9
在时间点0、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、36、48、50、72、84、96、120、144和168小时取血样。
氟苯尼考血浆浓度随时间变化的曲线展示于图4中。在图4中，展示了氟苯尼考在每个采样点的血浆浓度。菱形(◆)代表纽弗罗，实心方块(■)代表制剂8.1，实心三角形(▲)代表制剂6.6，并且X符号(x)代表制剂6.7，并且星号(*)代表制剂6.8，其中“C(ng/mL)”指示氟苯尼考的血浆浓度，并且“t(h)”指示从实验开始所经过的时间(以小时计)。
从结果中可以容易地看出，市售产品从猪的血液中迅速消除，而根据本发明的所有制剂将血浆水平维持在1000ng/mL以上平均持续72至84小时之间。值得注意的是，各治疗的剂量校正AUC在各组之间是可比的，表明生物利用度未被控释配制品降低。即释商业产品的峰值血浆浓度明显最高；然而，制剂6.7表现出明显高于制剂6.8的峰值浓度，这只是药物的粒径不同。
所测试物品的高于猪链球菌(Streptococcus suis)(一种剧毒猪病原体)的最低抑菌浓度(目前认为是2mcg/mL)的时间呈现于下表10中。
高于MIC 纽弗罗 P8.1 P6.6 P6.7 P6.8
时间(h) 7.44 18.5 27.8 34.2 14.8
表10
根据结果明显的是，根据本发明的所测试制剂给出了具有对抗猪链球菌的显著临床潜力的优异结果。
实施例9
为了证明根据本发明的组合物释放其他抗生素的能力，制备了包含30wt％阿莫西林的配制品。制剂9.1含有助溶剂和至少部分溶于有机溶剂的纤维素衍生物(羟丙基纤维素)两者，而制剂9.2仅含有羟丙基纤维素，且制剂9.3不含任何另外的赋形剂。按照如针对氟苯尼考所述的路线制备配制品。
所述组合物可经由16G针头注射，此后可注射，并且显示出反向热行为，例如在加热时凝胶化而在冷却时再次液化。释放概况数据汇总在下表11中。
Figure BDA0003048053450000241
Figure BDA0003048053450000251
表11
可以容易地看出，所述配制品产生了凝胶，以低变异性的受控方式释放药物，如通过在每个点的低RSD所证明的，但是在没有NMP或Klucel的情况下，药物释放在后期变得更不稳定，这可能表明在不存在两种赋形剂的情况下形成较不稳定的凝胶。
实施例10
为了进一步证明根据本发明的组合物释放其他抗生素的能力，制备了包含15wt％泰乐菌素的配制品。制剂10.1含有助溶剂和至少部分溶于有机溶剂的纤维素衍生物(羟丙基纤维素)两者，而制剂10.2仅含有羟丙基纤维素，且制剂10.3不含任何另外的赋形剂。按照如针对氟苯尼考所述的路线制备配制品。
所述组合物可经由16G针头注射，此后可注射，并且显示出反向热行为，例如在加热时凝胶化而在冷却时再次液化。释放概况数据汇总在下表12中。
Figure BDA0003048053450000261
表12
可以容易地看出，所述配制品产生了凝胶，并以受控的方式释放药物。制剂10.1具有稍多的泊洛沙姆以补偿NMP增加的药物溶解度。10.1的释放概况展示出较低的变异性，如通过在每个点的低RSD所证明的，特别是在中间时间。制剂10.2显示出稍多的变异性，但是在没有NMP和Klucel的情况下，药物释放变得变异性更多。

Claims (18)

1.一种药物组合物，其包含生物活性剂、泊洛沙姆、水性载体和有机助溶剂，其中所述组合物在室温下是可注射的组合物，条件是其中所述活性剂的浓度低于35wt％，所述组合物还包含至少部分溶于有机溶剂的纤维素基材料。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述生物活性剂的浓度在10wt％与35wt％之间。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述生物活性剂的浓度高于35wt％，并且其中所述组合物不含至少部分溶于有机溶剂的纤维素基材料。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述生物活性剂的浓度高于35wt％，并且其中所述组合物还包含至少部分溶于有机溶剂的纤维素基材料。
5.根据权利要求3或4中任一项所述的药物组合物，其中所述生物活性剂的浓度在35wt％与50wt％之间。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述生物活性剂选自氟苯尼考、林可霉素、泰乐菌素、甲硝唑、替米考星、螺旋霉素、红霉素、土拉霉素、泰妙菌素、氨苄西林、阿莫西林、克拉维酸、青霉素、链霉素、甲氧苄啶、磺酰胺、磺胺甲噁唑、截短侧耳素、阿维洛星、泰万菌素、多西环素和土霉素。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述生物活性剂是氟苯尼考。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述生物活性剂以在约25wt％至约50wt％之间的负载量存在于所述组合物中。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述有机助溶剂以在约5％wt至约15％wt之间的量存在。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述至少部分溶于有机溶剂的纤维素基材料是羟丙基纤维素。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、PEG 400、丙二醇和乙醇。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述有机溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
13.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述有机溶剂是N-甲基吡咯烷酮，并且其中所述至少部分溶于有机溶剂的纤维素基材料是羟丙基纤维素，并且进一步其中，所述生物活性剂是浓度在25wt％与50wt％之间的氟苯尼考。
14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述有机溶剂是N-甲基吡咯烷酮，并且其中所述生物活性剂是氟苯尼考，并且进一步其中，所述氟苯尼考的浓度在35wt％与50wt％之间。
15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，用于治疗非人动物的兽感染，通过向所述动物施用药理有效剂量的所述组合物中的抗生素。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中每个疗程向所述非人动物施用一次所述组合物。
17.根据权利要求15-16中任一项所述的药物组合物，其中所述施用包括肌内注射或皮下注射。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的药物组合物，其中所述感染是由猪病原体引起的。
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