CN102258458A - 一种用于退热的直肠用原位凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于退热的直肠用原位凝胶剂及其制备方法，以质量分数计，包括以下组分：退热药物1～20％、原位凝胶基质5～30％、增粘剂0.1～10％、润滑剂0.1～10％、防腐剂0.1～10％、透皮吸收调节剂0.1～10％，余量为水。本发明提供的用于退热的直肠用原位凝胶剂不仅没有用药死角，同时还通过添加生物粘附物质加强吸附能力延长药物作用，减少固体制剂引起的便意引起药物的排泄；具有良好的包容性，既可以是具体的药用成分也可以是中药提取物的有效成分。

Description

一种用于退热的直肠用原位凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明属于直肠给药技术领域，涉及一种用于退热的直肠用原位凝胶剂及其制备方法。

背景技术

最早的药物灌肠疗法见于张仲景的《伤寒论辨阳明病脉证并治》，其中记载“大猪胆汁一枚，泻汁，和少许法醋，以灌谷道内，如一食顷，当大便出宿食恶物，甚效”。后世很多医术也有类似记载。敦煌遗书医学卷2882卷中记载外治灌肠法是以羊皮制成盛药的囊袋，以竹管作导管，而后灌肠入肛门，5435卷中记载用苇筒子作插入导管，以羊胆汁灌肠，治疗大便不通。藏医名著《四部医典》中也有类似叙述，灌肠时病人采取低头屈身体位，先用油润滑肛门口，然后将肛门药管插入，管后连盛药容器，加压挤入药液。另外，在《备急千金药方》、《理溣骈文》等书籍中都有类似记载。

古代的使用灌肠法已经很好的使用并积累了可贵的经验现在，随着人们对生理功能的研究深入，直肠给药的给药方式越来越受到人们的重视并不断的扩大使用的范畴。人体许多部位的黏膜可用于传递药物，如直肠黏膜、鼻腔黏膜、口腔黏膜、阴道黏膜及眼黏膜等，其中直肠黏膜给药是目前研究较多的全身用药途径之一。

与其他给药途径相比，直肠内给药的优点有：①直肠给药保持了药物的原剂型，避免了口服后消化道酸碱变化或各种酶对药物的分解。直肠给药50～70％的药物可通过直肠吸收并经中下静脉和肛管经脉绕过肝脏直接进入大循环，既有局部治疗作用，又减少对肝脏的损害通过适当直肠给药，可避免肝脏首过效应；②直肠吸收比口服吸收慢，以延长药物作用时间；③直肠给药可起到局部和/或全身作用；药物在肠腔内形成高浓度，药力直达病灶发挥作用。

直肠给药具有操作简单、适应范围广、疗效可靠、无创等多种优势，给药法操作简单，不受任何条件限制，便于基层推广，应用前景十分乐观。直肠给药使用方便，不良反应小，不易口服及注射给药的婴幼儿和对胃肠有刺激性，在胃中不稳定或有明显的肝脏首过效应的药物尤其适用。对特殊患者，如儿童或胃肠病患者，可作为常规用药的替代剂型。此外，随着给药途径研究的不断深入，通过直肠给药发挥全身性治疗作用的药物制剂逐步为人们所重视，也有越来越多的专家把注意力转向直肠给药系统的研究。

目前，直肠给药也存在的一些缺陷：①药代动力学问题，大部分直肠给药的药物及制剂缺乏较为严格的药代动力学研究证实，只是明确药代动力学过程，药物经直肠粘膜吸收和代谢的途径菜更加清晰，直肠给药才便于更进一步推广；②局部刺激性；③剂型对使用效果的影响。

直肠给药的应用范畴中包括两类，1、治疗结肠、前列腺、直肠内局部性疾病。2、治疗全身性疾病，如全身或局部疼痛、发热性疾病。直肠给药的目前剂型有大致分为两类，第一类为固体制剂，如栓剂、片剂、胶囊剂，用药后需依靠分泌物或直肠内液体来溶解和分散的药物。第二类药物液体，如灌肠液、乳剂、洗剂等，通过某种方式注入直肠内。现有剂型各有所长、又各有所缺，要么局部浓度过高，要么分布不均，要么容易流失。因此开发具有均匀分布良好又不容易流失的直肠给药制剂是当前研究者所面临的重要挑战。

退热剂直肠给药的剂型

退热剂直肠给药的剂型主要是栓剂，栓剂在直肠内的释放过程分为熔融、扩展、沉积、润湿及溶出5个步骤。因此，栓剂吸收慢而不完全很大程度上取决于其基质的性质、表面活性剂或其它添加利的使用以及活性成分颗粒大小等因素。近年来，人们针对栓剂吸收的控制技术进行了许多改进，发展了中空栓、速释栓、双层栓、微囊栓、渗透泵栓、明胶等剂型，提高了栓剂的吸收速率和程度。

此外，退热剂溶液也可经直肠应用。有研究表明，直肠退热剂溶液吸收比栓剂快，C_max更高，这可能是由于没有从基质中释放出来的过程以及其扩撤度较大的缘故。Kolloffel等经直肠给予6名儿童20mg/kg的对乙酰氨基酚溶液，其C_max为11.7mg/L，AUC为48.3mg/(L·h)，显著高于栓剂；T_max为1.6h，显著快于栓刹，但其吸收与口服给药相比仍是不完全和延迟的。儿童退热剂直肠给药有其明确的实用价值，是替代口服给药的一种重要途径，但还需作更多的临床观察和研究。

温度敏感的高分子聚合物、PH值敏感的高分子聚合物及离子强度敏感的高分子聚合物的出现给药物研究者们药带来了希望。这些高分子聚合物具有因环境因素变化而由溶液状态转变为凝胶态的性质，利用这一性质设计的给药系统，既融合了溶液与凝胶的优点又避免了二者的不足，克服上述二类药物的缺点，并使它们的优点集中在同一制剂中，为直肠给药合理用药展示出非常理想的应用前景。

已经有专利报道(Suppository composition of the drug which undergo thehepatie first-pass effect..W09730693，1997-08-28)了相变温度介于30～60℃的泊洛沙姆液体，还有专利报道(Thermoreversible gel as a liquid pharmaceuticalCarrier for a galenic formulation.EP0551626，1993-07-21)PH敏感的卡波姆与泊洛沙姆合用能够获得具有适宜相转变温度及良好流交学性质的凝胶。还有专利报道将不同配伍的凝胶制剂应用于眼部用药和阴道用药。

发热是最为常见的症状之一，积极有效的退热治疗是救治过程中的主要措施，目前口服给药常是首选途径。然而，当患儿在恶心、呕吐、抽搐以及不合作等情况下，经直肠给药则成为一种简便、有效、安全的替代途径。而且，对那些易受胃肠道消化液破坏或其肝脏首过效应明显的退热列，经直肠给药往往能取得比口服给药更好的退热效果。此外，许多非甾体类抗炎药物(NonsteriodAmti-inflammatoryDrugs，NSAID)经直肠给药还能减少对肝脏的损害及胃肠道不良反应的发生。因此，小儿退热剂经直肠给药具有其特殊的实用价值。国内、外临床实践中，用于儿童退热的主要是对乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、双氯芬酸等NSAID，因为发热常同时伴有疼痛和炎症，所以同时具有镇痛和抗炎活性的退热剂是治疗儿童发热的首选。

当前退热剂直肠给药的剂型主要是栓剂，栓剂在直肠内的释放过程分为熔融、扩展、沉积、润湿及溶出5个步骤。因此，栓剂吸收慢而不完全很大程度上取决于其基质的性质、表面活性剂或其它添加利的使用以及活性成分颗粒大小等因素。近年来，人们针对栓剂吸收的控制技术进行了许多改进，发展了中空栓、速释栓、双层栓、微囊栓、渗透泵栓、明胶等剂型，提高了栓剂的吸收速率和程度。

此外，退热剂溶液也可经直肠应用。有研究表明，直肠退热剂溶液吸收比栓剂快，C_max更高，这可能是由于没有从基质中释放出来的过程以及其扩撤度较大的缘故。Kolloffel等经直肠给予6名儿童20mg/kg的对乙酰氨基酚溶液，其C_max为11.7mg/L，AUC为48.3mg/(L·h)，显著高于栓剂；T_max为1.6h，显著快于栓刹，但其吸收与口服给药相比仍是不完全和延迟的。儿童退热剂直肠给药有其明确的实用价值，是替代口服给药的一种重要途径，但还需作更多的临床观察和研究。

发明内容

本发明解决的问题在于提供一种用于退热的直肠用原位凝胶剂及其制备方法，提供一种新的用于退热的制剂，既保留了直肠用药的优势，并克服了现有直肠用药的局部浓度过高、分布不均的问题。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种用于退热的直肠用原位凝胶剂，以质量分数计，包括以下组分：

退热药物1～20％、原位凝胶基质5～30％、增粘剂0.1～10％、润滑剂0.1～10％、防腐剂0.1～10％、透皮吸收调节剂0.1～10％，余量为水；

所述的原位凝胶基质为泊洛沙姆、卡波姆、海藻酸钠、去乙酰壳聚糖中的一种或几种。

所述的退热药物为对乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、双氯芬酸、吡罗昔康、阿司匹林中的一种或几种。

所述的增粘剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚卡波非、聚羧乙烯、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚维酮中的一种或几种。

所述的润滑剂为甘油、透明质酸钠、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精中的一种或几种。

所述的透皮吸收调节剂为簿荷脑、龙脑、月桂氮酮中的一种或几种。

所述的防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、苯扎溴铵、苯扎氯铵、尼泊金甲酯、尼尼泊金乙酯、三氯叔丁醇、洗必泰的一种或几种。

上述的用于退热的直肠用原位凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：

首先按照退热药物1～20％、原位凝胶基质5～30％、增粘剂0.1～10％、润滑剂0.1～10％、防腐剂0.1～10％、透皮吸收调节剂0.1～10％的质量分数准备好各组份原料；

然后将退热药物、防腐剂、透皮吸收调节剂、润滑剂、增粘剂加入水中，充分搅拌至分散均匀；

再在冰浴条件下加入原位凝胶基质，充分搅拌后溶解，5～10℃冷藏保存，直至形成澄明的溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到用于退热的直肠用原位凝胶剂。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明提供的用于退热的直肠用原位凝胶剂是一种直肠给药的新剂型。该剂型是以对环境温度敏感的具备相态变化的原位凝胶化物质作为包含药物的基质，以液体形态直肠给药后，在直肠粘膜表面铺展并形成凝胶层，即在体外常温条件下为液体，注入直肠内(体内温度的在37℃左右)，由于温度的变化引起胶凝物质发生聚合相变而形成为凝胶。这样的给药方式不仅没有用药死角，同时还通过添加生物粘附物质加强吸附能力延长药物作用，减少固体制剂引起的便意引起药物的排泄。

由于在直肠表面形成的凝胶层的粘附性，药物滞留在用药部位的时间延长，从而有效地发挥各种药物的功效。由在粘膜表面形成了均匀分布的凝胶层，克服了现有液体制剂存在的易流失、易聚集和固体制剂及半固体药物制剂存在的涂布不均、有用药死角等问题，也有效避免了现有的用于直肠的剂型因药物分布不均局部用药浓度过高所引起的刺激性和毒副作用。此外，还通过添加含有生物粘附物质作为增粘剂，加强吸附能力以延长药物作用时间

本发明提供的用于退热的直肠用原位凝胶剂具有良好的包容性，既可以是具体的药用成分也可以是中药提取物的有效成分。采用退热药物之后，可用于治疗发热性疾病。

附图说明

图1为灌注直肠用原位凝胶剂之后的温度-时间曲线图；

图2为灌注直肠用原位凝胶剂之后的血药浓度-时间曲线图。

具体实施方式

本发明提供一种用于退热的直肠用原位凝胶剂，该剂型是以对环境敏感的具备相态变化的原位凝胶化物质作为包含药物的基质，以液体形态直肠给药后，在直肠粘膜表面铺展并形成凝胶层，以退热药物作为药用成分之后，可用于治疗发热性疾病。下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

发热是最为常见的症状之一，由于发热常同时伴有疼痛和炎症，所以同时具有镇痛和抗炎活性的退热剂是治疗发热的首选。而本发明的药用成分选用以下退烧药物：

乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、双氯芬酸、吡罗昔康、阿司匹林、非甾体抗炎类药物。

对乙酰氨基酚(对乙酰氨基酚，ParacetamolAcetaminophen)

对乙酰氨基酚是目前世界上应用最多的解热镇痛剂，在儿科应用广泛，是小儿退热的首选药物。许多研究表明，其退热疗效明确，有效血药浓度为10～20mg/L，口服给药吸收迅速完全，30min～60min就达峰值血药浓度(C_max)，药物半衰期(T_1/2)约75min～180min。

据报道，1a以上小儿经直肠用药要达到和维持有效血药浓度，首次剂量必须在40mg/kg左右甚至更多，但增大剂量并不能使有效血药浓度提前到达，其C_max仍出现在3h左右。Anderson等按40mg/kg给予20名1a～17a发热患者栓剂，在1h～2h内就达到了有效血药浓度，平均C_max为(17.4±7.4)mg/L，平均T_max为(2.3±1.2)h，给药6h后血药浓度仍维持在(0.6±4.5)mg/L。

对乙酰氨基酚之所以能在临床尤其是在儿科得以广泛应用，主要是因其疗效好，不良反应小，耐受性好，且用药安全。它没有抗炎和抗凝作用，也没有NSAID的典型不良反应，如影响血小板功能。对胃粘膜的刺激性及线粒体功能障碍等。在推荐剂量范围内很少发生不良反应。当血药浓度大约为有效血药浓度的10倍，即大约为150mg/L(990μmol/L)时，才会导致肝脏毒性。对于儿童，最小的潜在单剂毒性剂量为150mg/kg，但对伴有肝、紧疾病和脱水或营养不良的患儿，最小潜在毒性剂量应较之更低。此外，迄今为止，还未见直肠用药后引起直肠局部刺激性的报道。

布洛芬(Ibuprofen)

布洛芬是芳基丙酸类NSAID，当小儿不能服用对乙酰氨基酚或服用疗效不佳时，此药是最常选用的小儿退热药物。其口服吸收迅速，45min～90min达C_max，T_1/2约为1.9h，与血浆蛋白结合率高达99％，体内代谢迅速，由尿排出，治疗发热的推荐剂量是每6h～8h给予5～10mg/kg。

布洛芬对于3mo～12a儿童有确切的退热疗效。许多研究表明，布洛芬比对乙酰氨基酚的退热效应更强且更持久，其退热疗效至少持续6h～8h。VanEsch将141名具有高热惊厥史、平均年龄为2.1a的发热患儿随机分为两组，一组给予5mg/kg布洛芬糖浆，另一组给予10mg/kg外热息痛糖浆。两组都在给药后4h达最大降温效应，但布洛芬的最大降温值比外热息痛低0.5℃。由于患儿有高热惊厥史，在退热治疗时要求快速降温，保持持久的疗效，所以布洛芬可能是预防高热惊厥的最好选择。

然而，临床应用布洛芬直肠给药退热的研究较少。有研究表明，直肠给药比口服吸收更慢，药物平均滞留时间和T_max比口服长1h～3h。但从吸收量看，把直肠给药与口服给药相比是可行的，其平均AUC和C_max是口服相应值的87％和62％。而布洛芬溶液直肠给药比悬液直肠给药的吸收更好，生物利用度更高。因此，直肠给予布洛芬溶液可以在不能经口服给药的儿童中应用。Kokki以40mg/(kg·d)的布洛芬栓剂(分4次给予)用于81名1a～4a的手术儿童，研究证明，布洛芬栓剂有明显镇痛效应，且术后d2的退热效应也非常明显。该药虽比口服给药吸收慢，但也能很好吸收，且疗效持久，没有呼吸抑制和镇静等不良反应。但该药经直肠给药的药效学和药动学均需进一步研究。

尼美舒利(Nimesulide)

尼美舒利是具有明显解热镇痛、抗炎活性的磺酰苯胺类药物，是目前少数高度选择性抑制COX-2活性的药物之一。其口服吸收好，T_max约1h～2h，T_1/1为2h～3h，有效血药浓度对持续6h～8h。其口服推荐剂量为5mg/(kg·d)，分2次～3次服用。

尼美舒利直肠给药比口服给药达峰慢，C_max更低，相对生物利用度在54％～64％之间。q12h直肠用药后，在24h～48h可达到稳态血药浓度，很少发生药物蓄积，且患者的性别和年龄对该药的药代动力学影响不大。

尽管尼美舒利经直肠给药比口服给药吸收差，但其退热效应迅速而明显。100mg栓剂用于48名平均体温为38.9℃的儿童，在给药后1h就明显降温，于3h达最大降温效应，平均体温为37.2℃。许多研究表明，尼美舒列直肠给药的退热能力大于对乙酰氨基酚，且持续时间更长。DApuzzo将48名1a～8a因各种原因发热的儿童分为两组，一组给予100mg尼美舒利栓剂另一组给予200mg对乙酰氨基酚栓剂。在用药后1h两组体温都显著降低，但从h2开始，尼美舒利组的体温比对乙酰氨基酚组的正常化趋势更快。由此可见，尼美舒利的总体退热疗效显著优于对乙酰氨基酚。Salzerg也发现，100mg尼美舒利栓剂在小儿解热镇痛和缓解其他相关症状上都优于200mg对乙酰氨基酚栓剂。另外，有研究表明，200mg尼美舒利栓剂的退热疗效优于1000mg阿斯匹林栓剂，且耐受性更好。

尼美舒利的不良反应发生率较低，约在10％以内，耐受性好。最常见的是胃肠道不良反应，但由于其高度选择性抑制COX-2活性，对COX-1不发挥作用，因而比同类其它药物的胃肠道不良反应更小，消化道溃疡和出血少见。该药直肠给药耐受性好，偶有短暂血管扩张。出汗过多和低血压等不良反应发生。

酮洛芬(Ketoprofen)

许多研究表明，酮洛芬是体外最强的前列腺素合成抑制剂，在体内也是一种很强的解热镇痛、抗炎药物，其效应比双氟芬酸强。该药口服吸收好，起效快，T_max约1h，_1/2约为1.9h多次给药不易蓄积。

动物试验表明，酮洛芬直肠给药后，T_max虽然比口服晚约1h，C_max比口服给药低，价其生物利用度较高，只比口服低20％，直肠悬液与栓剂的吸收速率没有明显差别，且变异性更小。

有研究表明，酮洛芬栓剂用于小儿退热的疗效明显，总有效率可达96.2％，其中显效74.6％，有效21.6％，30min内肛温下降＞0.5℃者占57.6％，1h内脏温卜降＞0.5℃者有96.5％。用药后肛温平均30min下降0.5℃，1h下降1.2℃，2h下降1.5℃，3h下降1.8℃，与口服片剂的解热效果基本相同，但其胃肠道不良反应比口服小。Carmelli的研究也表明，30mg的酮洛芬栓剂用于6mo～3a的发热儿童，60mg的栓剂用于3a～13a的发热儿童，其退热疗效及耐受性均较好。因此，推荐儿童经直肠给予酮洛芬栓剂剂量2..0～3.5mg/kg。与其它NSAID一样，酮治芬最常见的不良反应是胃肠道反应，约占86％；酮洛芬的肝、肾损害报道少见，且其肾功能损害是可逆的，撤药后可很快恢复止常。许多研究表明，酮洛芬直肠给药比口服有更少的胃肠道损害，其机制时能是避免了药物的活性部分与胃肠粘膜的接触、直肠给约后仅约1.2％的患儿出汗较多或肛温过低，未见明显的全身不良反应和局部刺激作用。

双氯芬酸(Diclofenac)

双氯芬酸是芳基乙酸类新型NSAID，具有药效强、剂量低、个体差异小、不良反应少等特点、其口服给药T_max约2h，平均T_1/2为1.2h～1.8h，有明显的首过敏应，生物利用度仅60％，主要经肝脏代谢；1a以上小儿的推荐剂量为1～3mg/(kg·d)。

有研究表明，由于双氟芬酸口服后肝脏的过效应明显，其栓剂经直肠给约的吸收、利用可能比口服更好。12名健康自愿者被随机分为两组，并分别给予相同剂量的栓剂和片剂。其药代动力学特征比较发现，栓剂的C_max比口服剂型高(分别为(1.1935±0.0224)、(0.899±0。0096)mg/L)，T_max比口服剂型明显缩短(分别为(0.625t±0.065)、(1.58±0.06)h)，AUC比口服剂型高(分别为(2.5789±0.0779)、(2.4053±O.0351)mg/(L·h)，栓剂与口服的相对生物利用度为(107.19±3.2)％，两种途径的半衰期无差利，都约为1.5h。

许多对治疗儿童发热的研究都夜明，以氯芬酸直肠给药退热作用迅速而强大。据文献报道，按0.25～0.5mg/kg剂量直肠给予双氯芬酸可使各种原因发热的儿童体温降低1.5℃，其退热效应出可维持4h～6h，与口服给药一致。而有人研究在双盲对照试验中，根据年龄将43名因感冒而发热的儿童(平均温度为39.3℃″)分为两组，分别给予双氯苯酸栓利25、50mg，两组体湿在给药后2h后均达正常，并维持在37℃以下长达6h。此外，另有研究表明，100mg以氯苯酸栓剂与200mg尼美舒利栓制的退热作用相似。观察6h因患儿体温由38.6℃降至36.6℃。

双氯芬酸的不良反应一般较温和，且不常见，最常见的主要是抗前列腺素子系统引起的不良反应。据报道，不良反应中胃肠道症状占10.2％，表现为恶心、呕时、胃不适等；其次为中枢神经系统症状，占0.3％，发现为头痛、眼化等；此外，也有急性胰腺炎、休克、光敏性皮炎及经直肠给药引起直肠出血的报道，但很少见。体温明显升高的患者应用双氯芬酸栓剂后的退热效应更强、更持久，但却易导致急性肾衰或休克等严重不良反应。

实施例1含有对乙酰氨基酚的直肠用原位凝胶制剂

按以上质量百分比，首先在50g注射用水中分别加入对乙酰氨基酚5g、甘油2g、苯甲酸钠0.5g、簿荷脑1g，充分搅拌后溶解；然后泊洛沙姆(407)20g、羟丙基纤维素1g在冰水浴搅拌条件下，缓慢加入上述溶液中，低温冷藏保存，直至形成澄明的溶液，再添加注射用水20.5g，使各组份含量至预定的浓度，得到含有对乙酰氨基酚的直肠用原位凝胶制剂，可应用于儿童等特殊人群的高热的退烧。

实施例2含有布洛芬的直肠用原位凝胶制剂

先将布洛芬原料进行微粉粉碎成超细微粉10g，分散在50g注射用水中，搅拌使分散均匀，加入新洁尔灭0.02g，甘油1g，海藻酸钠2g，混合均匀，在冰水浴搅拌条件下缓慢加入泊洛沙姆(407)18g、羟丙基纤维素1g到上述溶液中，添加注射用水，使各组份含量至预定的浓度，低温冷藏保存，搅拌均匀后分装即可，该制剂是用于发热性疾病的药物制剂。

实施例3：含有尼美舒利的原位凝胶制剂

先将尼美舒利原料进行微粉粉碎成超细微粉，将15g尼美舒利分散在40g水溶液中，搅拌使分散均匀，加入尼泊金甲酯1g，丙二醇5g，月桂氮酮2g混合均匀，在冰水浴搅拌条件下缓慢加入泊洛沙姆(407)18g、泊洛沙姆(188)3g到上述溶液中。低温冷藏保存，搅拌均匀后分装即可。该制剂是用于发热性疾病的药物制剂。

实施例4：含有酮洛芬的原位凝胶制剂

先将酮洛芬原料进行微粉粉碎成超细微粉，将2g酮洛芬分散在50g水溶液中，搅拌使分散均匀，加入羟乙基纤维素1g、尼尼泊金乙酯1g，山梨醇1g，龙脑1g混合均匀，在冰水浴搅拌条件下缓慢加入卡波姆30g到上述溶液中。低温冷藏保存，搅拌均匀后分装即可。该制剂是用于发热性疾病的药物制剂。

实施例5：含有双氯芬酸的原位凝胶制剂

先将双氯芬酸原料进行微粉粉碎成超细微粉，将5g双氯芬酸分散在50g水溶液中，搅拌使分散均匀，加入聚乙烯醇5g、洗必泰1g，聚乙二醇2g，簿荷脑0.5g混合均匀，在冰水浴搅拌条件下缓慢加入去乙酰壳聚糖25g到上述溶液中。低温冷藏保存，搅拌均匀后分装即可。该制剂是用于发热性疾病的药物制剂。

实施例6：含有对乙酰氨基酚、阿司匹林的原位凝胶制剂

先将对乙酰氨基酚、阿司匹林分别进行微粉粉碎成超细微粉，将10g对乙酰氨基酚、10g阿司匹林分散在40g水溶液中，搅拌使分散均匀，再加入甘油2g、尼泊金甲酯0.5g，透明质酸钠1g，簿荷脑0.5g混合均匀，在冰水浴搅拌条件下缓慢加入卡波姆30g到上述溶液中。低温冷藏保存，搅拌均匀后分装即可。该制剂是用于发热性疾病的药物制剂。

实施例7：含有对乙酰氨基酚、吡罗昔康的原位凝胶制剂

先将对乙酰氨基酚、吡罗昔康分别进行微粉粉碎成超细微粉，将10g对乙酰氨基酚、2g吡罗昔康分散在40g水溶液中，搅拌使分散均匀，再加入甘油1g、苯甲酸钠1g，羧甲基纤维素10g，簿荷脑1g混合均匀，在冰水浴搅拌条件下缓慢加入泊洛沙姆10g、卡波姆10g到上述溶液中。低温冷藏保存，搅拌均匀后分装即可。该制剂是用于发热性疾病的药物制剂。

药效试验：

具体将按照实施例1方法制备的原位凝胶制剂，进行动物模型药效试验：

实验动物：雄性大白兔(体重：2.8±0.5kg)

实验方法：大白兔禁食48h后，直肠正常温度38.3±0.6℃，按0.5ml/kg的剂量给大白兔沿耳静脉注射伤寒vi多糖菌苗，菌苗注入后，直肠温度上升1.0～1.5℃，持续6小时以上。注射菌苗1h后待体温上升后，对大白兔直肠注入原位凝胶剂，给药后在每隔20min测体温一次、高效液相检测血药浓度一次，计算不同时间的体温平均值，绘制温度-时间曲线图，如图1所示；血药浓度-时间曲线图，如图2所示。

如图1所示的温度-时间曲线图，在灌注原位凝胶制剂之前，体温为40.2℃，在灌注20min之后，体温开始下降，尤其在40min之后，体温迅速下降，至60min之后，体温降至正常水平，至此以后体温维持在38.3℃左右。可以看出，在灌注原位凝胶制剂之后，能够迅速降低实验动物的体温。

如图2所示的血药浓度-时间图，在灌注原位凝胶制剂之前，血药浓度为0，在灌注40min之后，血药浓度迅速上升，在40min时达到最高(12.5μg/ml)，在40min之后血药浓度逐渐下降，只60min之后降至一个平稳的浓度。

结果图1、图2可以看出，血药浓度的变化与体温变化相吻合，当血药浓度达到最高点时，体温开始迅速降低，至灌注60min之后都降至一个平稳的阶段。这表明本发明所提供的原位凝胶制剂是一种良好的用于发热性疾病的药物制剂。

Claims (10)

1.一种用于退热的直肠用原位凝胶剂，其特征在于，以质量分数计，包括以下组分：

退热药物1～20％、原位凝胶基质5～30％、增粘剂0.1～10％、润滑剂0.1～10％、防腐剂0.1～10％、透皮吸收调节剂0.1～10％，余量为水；

所述的原位凝胶基质为泊洛沙姆、卡波姆、海藻酸钠、去乙酰壳聚糖中的一种或几种。

2.如权利要求1所述的用于退热的直肠用原位凝胶剂，其特征在于，所述的退热药物为对乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、双氯芬酸、吡罗昔康、阿司匹林中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的用于退热的直肠用原位凝胶剂，其特征在于，所述的增粘剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚卡波非、聚羧乙烯、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚维酮中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的用于退热的直肠用原位凝胶剂，其特征在于，所述的润滑剂为甘油、透明质酸钠、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精中的一种或几种。

5.如权利要求1所述的用于退热的直肠用原位凝胶剂，其特征在于，所述的透皮吸收调节剂为簿荷脑、龙脑、月桂氮酮中的一种或几种。

6.如权利要求1所述的用于退热的直肠用原位凝胶剂，其特征在于，所述的防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、苯扎溴铵、苯扎氯铵、尼泊金甲酯、尼尼泊金乙酯、三氯叔丁醇、洗必泰、新洁尔灭的一种或几种。

7.一种权利要求1所述的用于退热的直肠用原位凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

首先按照退热药物1～20％、原位凝胶基质5～30％、增粘剂0.1～10％、润滑剂0.1～10％、防腐剂0.1～10％、透皮吸收调节剂0.1～10％的质量分数准备好各组份原料；

所述的原位凝胶基质为泊洛沙姆、卡波姆、海藻酸钠、去乙酰壳聚糖中的一种或几种；所述的退热药物为对乙酰氨基酚、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、双氯芬酸、吡罗昔康、阿司匹林中的一种或几种；

然后将退热药物、防腐剂、透皮吸收调节剂、润滑剂、增粘剂加入水中，充分搅拌至分散均匀；

再在冰浴条件下加入原位凝胶基质，充分搅拌后溶解，5～10℃冷藏保存，直至形成澄明的溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到用于退热的直肠用原位凝胶剂。

8.如权利要求7所述的用于退热的直肠用原位凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述的增粘剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚卡波非、聚羧乙烯、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚维酮中的一种或几种。

9.如权利要求7所述的用于退热的直肠用原位凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述的润滑剂为甘油、透明质酸钠、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精中的一种或几种。

10.如权利要求7所述的用于退热的直肠用原位凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述的透皮吸收调节剂为簿荷脑、龙脑、月桂氮酮中的一种或几种；所述的防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、苯扎溴铵、苯扎氯铵、尼泊金甲酯、尼尼泊金乙酯、三氯叔丁醇、洗必泰、新洁尔灭的一种或几种。

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