CN111759858A - pH敏感型消化道粘膜保护胶及其应用 - Google Patents

pH敏感型消化道粘膜保护胶及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种适用于内窥镜喷涂到消化道损伤粘膜表面的pH敏感型消化道损伤粘膜保护胶的制备方法和产品，属于生物医药制剂领域。消化道损伤粘膜保护胶包括胶体液和固定液，胶体液包括pH敏感性生物材料，pH调节剂、生物粘附剂、离子敏感生物材料和溶解液，固定液是水溶性钙离子溶液。在低pH条件下，制品为液体，在生理pH条件下形成胶体膜，避免肠道消化液对消化道损伤粘膜的刺激作用，促进创面的愈合。动物试验表明本发明能明显促进损伤性粘膜的修复，因此对食道、肠道粘膜以及皮肤损伤具有促进愈合和保护作用。

Description

pH敏感型消化道粘膜保护胶及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种适用于内窥镜喷涂到消化道损伤粘膜表面的pH敏感型消化道粘膜保护胶及其应用。
背景技术
消化道粘膜损伤从食道、十二指肠到直肠都会发生，一些损伤是有疾病引起的，有些是手术造成的。食道和结肠的早期癌变和良性肿瘤切除的微创手术取代部分的传统外科手术不仅可达到根治早期癌的目的，且具有创伤小、对患者生存质量影响小等优点，已逐渐取代部分传统外科手术。但是，目前这种手术后造成的粘膜创面仅做止血处理，尚无良好的创面保护措施。裸露的粘膜创面在消化液的作用下经历溃疡活动期、愈合期和瘢痕期，并且创面的愈合时间也较长。因此，有必要提供一种可以直接通过内镜应用到损伤消化道黏膜表面的产品。
有研究者在猪十二指肠等部位用PGA膜片对创面进行覆盖，应用纤维蛋白胶联合PGA膜片，或用止血夹联合PGA膜片，修复材料PGA可引导细胞爬行，促进创面愈合。使用PGA联合生物蛋白胶处理ESD术后创面，可降低ESD术后十二指肠发生穿孔的风险，在食管、十二指肠等部位巨大创面应用PGA膜片可有效预防术后消化道因瘢痕而引起的狭窄。国内外的研究表明，消化道粘膜损伤表面覆盖生物医用材料可以明显促进创面的愈合。但目前市场上的材料难以固定在创面限制了其在临床的使用。因此至今仍未有较好的产品面市。
发明内容
针对上述技术领域中的不足，本发明提供一种全新的采用物理原理保护消化道粘膜产品。本发明的pH敏感型消化道损伤粘膜保护胶产品在pH3.5-6.5的水中完全溶解为液体状态，可以非常方便地通过内窥镜喷洒到损伤粘膜表面，在生理pH(体液的pH7.35-7.45)条件下形成固体凝胶膜，避免消化道内消化液对损伤创面的刺激和消化作用，保护损伤粘膜创面，促进损伤粘膜的愈合。
本发明提供一种pH敏感型消化道粘膜保护胶，其包括胶体液和固定液，其中胶体液包括pH敏感性生物材料，pH调节剂、生物粘附剂、离子敏感生物材料、溶解液。
所述pH敏感性生物材料为卡波姆、醋酸纤维素酞酸酯、酸溶解壳聚糖及其衍生物、酸溶解胶原蛋白一种或多种。
所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、盐酸中的一种或多种。pH调节剂将胶体液的pH调整到3.5-6.5。
所述生物粘附剂为羧甲基纤维素、海藻酸钠、羧甲基壳聚糖、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、葡聚糖、白芨多糖、多聚赖氨酸、贻贝粘性蛋白、胶原蛋白、聚多巴胺、透明质酸钠、壳聚糖季铵盐。
pH敏感性生物材料和生物粘附剂百分比为1-5：0.1-3。
所述离子敏感生物材料为海藻酸钠、海藻酸钾、酰胺化低甲氧基果胶、去乙酰结冷胶一种或多种。本发明中离子敏感生物材料用量占胶体液总体积的比例为0.1％-1.0％(W/V)。
所述溶解液为纯水、生理盐水和磷酸盐溶液中的一种或多种。
进一步，本发明的pH敏感型消化道粘膜保护胶还包括促进细胞迁移生物材料。
所述促进细胞迁移生物材料为甘草多糖、β-葡聚糖、党参多糖、索拉胶、杏鲍菇葡聚糖、燕麦葡聚糖、灰树花多糖、谷物葡聚糖、酵母葡聚糖、灵芝多糖中的一种或多种。促进细胞迁移生物材料用量占胶体液总体积的比例0.001％-0.5％(W/V)。
本发明中固定液为水溶性钙溶液，水溶性钙溶液的浓度为0.3％-5％,pH为7.3-8.5。
所述水溶性钙为氯化钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙中的一种或多种。
本发明还提供上述保护胶在制备治疗溃疡性结肠炎、食道粘膜剥离术和肠道粘膜剥离术后的创面、消化道黏膜损伤性溃疡或皮肤烧伤、烫伤、外伤和皮肤溃疡治疗药物中的应用。
本发明pH敏感型消化道粘膜保护胶的胶体液包括pH敏感性材料，pH调节剂、生物粘附剂和离子敏感生物材料，在pH低于6.5以下条件下为液体，而在生理pH条件下，pH敏感性材料发生相变，使本品由液体通过相变变成凝胶膜，而生物粘附剂提供粘结于损伤粘膜的性能，使凝胶膜附着于粘膜上不易脱落，阻断消化液对粘膜的消化作用，并能促进消化道粘膜细胞的增殖和迁移，起到保护损伤粘膜并促进黏膜愈合的作用。
而保护胶的固定液能使胶体液迅速凝固，避免胶体液的流动。因此本发明采用科学的原理，在pH低于6.5以下为液体，即在消化道生理pH条件下，使pH敏感性材料在消化道粘膜表面发生相变形成胶体膜，阻断消化液对损伤粘膜的消化作用,促进创面愈合。
进一步的，保护胶中还可以加入促进细胞迁移生物材料，用于促进消化道黏膜上皮细胞增殖和迁移。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实例1
Figure BDA0002573302560000031
以上成份卡波姆溶解在45ml纯水中，酸溶壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠和β-葡聚糖溶解在45ml醋酸溶液中，然后将两液体混合，用三乙醇胺调pH到5.5，然后定容到100ml，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌。
固化液采用氯化钙配制成1.1％的水溶液，调pH＝8.0，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌。
实例2
Figure BDA0002573302560000032
以上成份卡波姆溶解在45ml生理水中，酸溶胶原蛋白、海藻酸钠和β-葡聚糖溶解45ml醋酸溶液中，然后将两液体混合，用三乙醇胺调pH到5.0，然后定容到100ml，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌。
固化液采用氯化钙配制成1.1％的水溶液，调pH＝8.0，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌。
实例3
Figure BDA0002573302560000041
以上成份卡波姆溶解在45ml生理水中，酸溶壳聚糖、胶原蛋白、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠和β-葡聚糖溶解在45ml醋酸溶液中，然后将两液体混合，用氢氧化钠溶液调pH到5.5，然后定容到100ml，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌。固化液采用葡萄糖酸钙配制成2％的水溶液，调pH＝8.0，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌。
实例4
Figure BDA0002573302560000042
以上成份卡波姆溶解在45ml生理水中，酸溶壳聚糖、羟丙基纤维素、海藻酸钠和索罗胶溶解在45ml醋酸溶液中，然后将两液体混合，用氢氧化钠溶液调pH到5.0，然后定容到100ml，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌。
固化液采用氯化钙配制成1.7％的水溶液，调pH＝8.0，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌。
实例5
Figure BDA0002573302560000051
以上成份卡波姆溶解在45ml生理水中，酸溶壳聚糖、多聚赖氨酸、海藻酸钠和杏鲍菇葡聚糖溶解在45ml醋酸溶液中，然后将两液体混合，用氢氧化钾溶液调pH到5.0，然后定容到100ml，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌。
固化液采用乳酸钙配制成5％的水溶液，调pH＝8.0，每瓶5ml包装,高温蒸汽灭菌。
实验例效果评价
以上实施例1-5制备得到的液体直接用于试验。
1测试例
体外胶体膜形成试验
分别取上述液体2ml涂布在新鲜的猪皮内侧面上，然后喷涂对应固定液在恒温箱中3分钟，观察胶体膜形成的情况。结果是实施例1到实施例5均形成胶体膜。
2测试例2
安全性研究试验
将实施例1-5进行以下生物学试验
1)口腔粘膜刺激：将12ml胶体液倒入直径15cm的无菌培养皿中，然后喷涂固定液30分钟使其成膜，然后按照3cm2/ml比例加入生理盐水，在37℃浸提72小时制备试验液。将样品的实验液制成直径不大于5mm棉球浸透置于3只金黄地鼠一侧颊囊中。接触时间每次最少5min，每天一次，共4次，末次接触后24h肉眼观察颊囊,无痛处死地鼠,取颊囊有代表性部位的组织样品放入4％甲醛溶液中固定后并制作组织切片后进行组织学评价。结果刺激指数均为0，被试样品无口腔粘膜刺激性。
2)细胞毒性：将12ml胶体液倒入直径15cm的无菌培养皿中，然后喷涂固定液30分钟使其成膜，然后按照3cm2/ml比例加入培养基，在37℃浸提24小时制备试验液。然后按GB/T16886.5中规定的细胞毒性试验采用MTT法测定，细胞毒性均在0-1级范围内。
3)致敏试验：将12ml胶体液倒入直径15cm的无菌培养皿中，然后喷涂固定液30分钟使其成膜，然后按照3cm2/ml比例加入生理盐水，在37℃浸提72小时制备试验液。然后按GB/T16886.10中规定的方法进行皮肤致敏试验，均未观察到致敏作用。
3测试例3
组织粘附力的测定(组织留存量法)：
将实施例1-5分别进行以下试验
取SD大鼠,禁食24h用戊巴比妥钠溶液(40mg/kg)经腹腔注射麻醉,解剖取出胃置生理盐水(37℃)中切取胃,用生理盐水将胃内壁清洗干净，清洗的胃在2小时内使用。剪取一定面积的胃组织(2cm×2cm),固定于聚乙烯薄膜上，将0.5ml保护胶均匀涂布于的胃黏膜创面上，然后喷涂固定液。胃组织在相对湿度为92.5％的恒湿密闭容器中放置20分钟，将经上述处理的胃组织固定于冲洗斜槽上,将斜槽的角度调至60度，调节蠕动泵流速为20ml/min,将胃组织用pH＝8.0磷酸缓冲液冲洗5mins,冲洗液收集于一已知重量的烧杯中,在70℃烘干,称重,组织粘附力用粘附百分率表示。
计算方法如下:
胃组织粘附百分率(Bg/％)Bg/％＝{[M-(G-g-m)]/M}x100％
式中M为黏膜保护胶的重量(0.5ml同条件下烘干)；g为空烧杯重；G为烧杯与烘干后残渣总重；m为同体积冲洗液所含固体物质的量(空白对照)。B值越大表示粘附力越大。
结果显示：实施例1：91％，实施2：92％，实施例3：91％，实施例4：93％，实施例5：93％。试验表明实施例1-5的pH敏感型黏膜保护胶对组织的粘附力较强，不易脱落。
4测试例4
动物试验
动物分两组，体重3kg左右。实验组6只，对照组6只。
手术前24小时禁食，不禁水。
麻醉方法：推荐家兔用质量浓度30g/L戊巴比妥钠静脉注射1.0ml/kg。
家兔仰面固定手术台上，腹部去毛。按外科常规手术要求以2％碘酊和75％乙醇溶液消毒试验区域。
在下腹部逐层切开皮肤、肌肉层和腹膜，如有出血结扎止血。暴露直肠，在直肠的黏膜下，1：10000肾上腺素生理盐水进行黏膜下注射，注射1ml生理盐水形成黏膜突出，然后用环套器切除长度1cm的黏膜形成创面，喷洒凝血酶(1ml内含凝血酶50U)并压迫止血完全，测量创面的直径。对照组不做任何处理，实验组涂布0.5ml保护胶，然后喷涂固定液。然后缝合直肠。再逐层缝合腹壁。放饲养笼中，禁食一天。
结果观察：与手术后1周安乐死动物，沿原来的切口切开直肠，观察创面愈合情况，测量创面的长度，结果发现实验组手术后1周溃疡的实验组5只家兔愈合，1只未愈合，愈合率83％；对照组3只愈合，3只未愈合，愈合率50％。以上结果可以看出,按实施例1能明显促进的黏膜损伤性溃疡愈合，对直肠创面有明显的治疗作用。
5测试例
保护胶对胃粘膜上皮细胞增殖和迁移效果
1样品制备
1 1按照产品说明书进行DMEM培养液(高糖)的配制，补充10μg/mL牛胰岛素，50mg/mL庆大霉素，10％胎牛血清。实施例按照0.2克样品加入DMEM培养液在37℃浸提24小时，取液体部分用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，4℃冰箱避光保存备用。
1.2细胞培养人胃粘膜上皮细胞，置37℃、饱和湿度、5％CO2无菌培养箱培养，每2-3d换液1次，每3-4d传代，使细胞浓度维持70％-80％的融合度。
2对胃黏膜上皮细胞增值的影响
2.1对人胃粘膜上皮细胞GES-1增殖的影响：取对数生长期细胞，将其浓度调整为2.0X104个/mL，接种于96孔板，每孔100μL，置37℃、饱和湿度、5％CO2无菌培养箱培养24h后更换培养液，实验组分别加入实施例浸提液各200μL，空白组为10％FBS的DMEM，溶剂空白组为相对应的培养液，每组设6个平行复孔，培养24h、48h后，加MTS溶液20μL，继续培养4h，测吸光度(A492)，计算细胞增殖率。
细胞增殖率＝(A实验-A溶剂空白)/(A对照组-A溶剂空白)X100％
3对胃黏膜上皮细胞迁移的影响
3.1对人胃粘膜上皮细胞GES-1迁移的影响细胞迁移的造模过程参照相关文献的方法。具体如下：对数生长期的人胃黏膜上皮细胞，以每孔6X105个细胞接种于24孔板，每孔400μL，置37℃，5％CO2培养箱中培养24h，待细胞间形成较紧密的连接成单层后，用直径为1.5mm的毛细管在培养皿中央垂直划一道痕迹，且在显微镜下可同时看到创面两侧。划伤后吸出原培养液，每孔用200μL磷酸缓冲溶液(PBS)洗2次以除净未贴壁细胞，然后各孔加入实施例浸提液400μL，对照组(CK)仅加入DMEM培养液400μL，应用软件Image pro plus 6.0分别测量0、6、12、24h的划痕创面愈合情况。
细胞迁移率＝0h创面面积-Th创面面积)/(0h创面面积)X100％
4结果
4.1实施例对胃黏膜上皮细胞促进增殖的结果
试验结果表明实施例能明显促进胃黏膜细胞的增殖，增殖的速度是空白的1.5倍以上。
Figure BDA0002573302560000081
Figure BDA0002573302560000091
4.2实施例对胃黏膜上皮细胞促进迁移的结果
试验结果表明实施例能明显促进胃黏膜细胞的迁移，迁移的速度是空白2倍以上。
Figure BDA0002573302560000092
研究结果表明实施例能明显促进胃黏膜上皮细胞增殖和迁移，因此通过加速黏膜细胞增殖和向创面的迁移，促进消化道黏膜的愈合。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神。

Claims (10)

1.pH敏感型消化道粘膜保护胶，其特征在于，所述保护胶包括胶体液和固定液，其中胶体液包括pH敏感性生物材料，pH调节剂、生物粘附剂、离子敏感生物材料和溶解液，胶体液的pH为3.5-6.5。
2.根据权利要求1所述的pH敏感型消化道粘膜保护胶胶体液，其特征在于，所述pH敏感性生物材料为卡波姆、醋酸纤维素酞酸酯、酸溶解壳聚糖及其衍生物、酸溶解胶原蛋白一种或多种。
3.根据权利要求1所述的pH敏感型消化道粘膜保护胶胶体液，其特征在于，所述的pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、盐酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的pH敏感型消化道粘膜保护胶胶体液，其特征在于，所述的生物粘附剂为羧甲基纤维素、海藻酸钠、羧甲基壳聚糖、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、白芨多糖、葡聚糖、多聚赖氨酸、贻贝粘性蛋白、胶原蛋白、聚多巴胺、透明质酸钠、壳聚糖季铵盐中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的pH敏感型消化道粘膜保护胶，其特征在于，所述的胶体液的离子敏感生物材料为海藻酸钠、海藻酸钾、酰胺化低甲氧基果胶、去乙酰结冷胶一种或多种。
6.根据权利要求1所述的pH敏感型消化道粘膜保护胶，其特征在于，所述的胶体液还包括促进细胞迁移生物材料，促进细胞迁移生物材料为甘草多糖、β-葡聚糖、党参多糖、索拉胶、杏鲍菇葡聚糖、燕麦葡聚糖、灰树花多糖、谷物葡聚糖、酵母葡聚糖、灵芝多糖中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的pH敏感型消化道粘膜保护胶，其特征在于，所述的胶体液的溶解液为纯水、生理盐水和磷酸盐溶液中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的pH敏感型消化道粘膜保护胶，其特征在于，所述的固定液为水溶性钙溶液。
9.根据权利要求8所述的pH敏感型消化道粘膜保护胶，其特征在于，所述固定液的pH为7.3-8.5。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的pH敏感型消化道粘膜保护胶在制备治疗溃疡性结肠炎、食道粘膜剥离术和肠道粘膜剥离术后的创面、消化道黏膜损伤性溃疡或皮肤烧伤、烫伤、外伤和皮肤溃疡治疗药物中的应用。
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