KR101892109B1 - 레트로졸 또는 아나스트로졸을 포함하는 주사용 조성물 - Google Patents
레트로졸 또는 아나스트로졸을 포함하는 주사용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 폴리락트산(PLA)의 생분해성 열가소성 폴리머, DMSO와 아로마타제 억제제 화합물을 포함하는, 근육 내 임플란트 형성에 적합한 조성물, 상기 조성물을 인 시투(in situ) 형성하는데 적합한 키트 및 유방암 치료용 약으로서 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 특허 출원은 암 치료에 유용한 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 폴리락트산(PLA)의 생분해성 열가소성 중합체, 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 아로마타제 억제제 화합물을 포함하는, 근육 내 임플란트(intramuscular implant)의 형성에 적합한 조성물, 상기 조성물의 인 시투 제조(in situ preparation)을 위해 적합한 키트 및 그의 유방암 치료용 약제로서의 용도에 관한 것이다.
암 치료에서는 새로운 분자 물질 (new molecular entities) 뿐만 아니라 환자의 삶의 질을 개선하기 위한 약리학적 제품도 개발할 필요가 있다는 것은 의심할 여지가 없다. 이런 의미에서, 연장된 방출 제형은 투여되는 총 투여량을 감소시키고, 각 투여량의 지속 기간과 투여 횟수를 증가시킴으로써 환자의 정서 상태에 긍정적인 영향을 줄 수 있기 때문에 그의 개발은 진전을 의미한다.
이런 의미에서,활성 성분인 레트로졸(letrozole)과 아나스트로졸(anastrozole)이 일일 정제 투여 외에는 대안요법이 없는 호르몬 수용체 양성 진행 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성의 보조적 치료에 있어서 최우선(first line) 활성 성분이기 때문에 본 발명에서는 이들을 이런 타입의 연장된 방출 제형용 약제학적 후보 약물로 선택하였다.
레트로졸 (4,4'-(1,2,4-트라이아졸-1-일메틸)다이벤조니트릴)과 아나스트로졸 (2,2'-[5-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일메틸)-1,3-페닐렌]비스(2-메틸프로판니트릴))은 비스테로이드성 아로마타제 억제제(non-steroidal inhibitor of aromatase)로 불리는 약물 부류에 속하며 이들의 작용 기전은 체내에서 에스트로겐(oestrogen)의 양을 감소시키는 것으로 이루어져 있다. 이런 효과는 에스트로겐 증가가 필요한 유방 내 여러 형태의 암 유발 세포들의 성장을 감속시키거나 중단시킬 수 있다.
지금까지 장기간에 걸쳐 약물의 방출을 제어할 수 있는 능력을 갖고 있는 레트로졸 제형은 시장에 나오지 않았다. 약제학적 약물 레트로졸은 현재 일일 경구 투여용 정제 형태로만 입수할 수 있다. 본 발명에 기재된 레트로졸의 제형은 시작할 때부터 계속해서 3개월에 걸쳐 혈액 내에서 치료적 수준의 약물을 수득할 수 있게 해주며, 일일 복용량 요법(daily dosing regimen)에 대한 필요성이 없어 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있다.
유방암 치료에서는, 일반적인 암 치료에서와 마찬가지로, 환자의 심리적 상태가 매우 중요하고, 따라서 레트로졸 및/또는 아나스트로졸의 3개월간 유효한 제형의 개발은 환자의 삶의 질의 실질적인 개선, 즉 일일 치료로부터 발생되는 영향의 감소를 의미한다. 또한, 질병의 모니터 중 수행되는 검진들을 통상적으로 처음 몇 년 동안은 3개월 및 6개월 마다 하기 때문에, 제형의 투여를 의사 상담 방문과 일치시킬 수 있다.
유사한 이유로, 전립선 암종의 치료를 위한 3개월간 유효한 피하 적용용 고세렐린(goserelin)의 프리폼 형태의(preformed) 임플란트인 Zoladex®, 및 피임약으로 사용되는 에토노게스트렐(etonogestrel)의 프리폼 형태의 임플란트인 Implanon®과 같은 제형이 시장에 출현하게 되었다. 그러나, 이러한 프리폼 형태의 임플란트는 아래 단점들을 포함한 일련의 단점들이 있다:
- 압출에 의한 임플란트의 제조에는 고온을 사용해야 하며, 이 때문에 활성 성분의 분해와 잠재적으로 독성인 불순물이 발생할 수 있다;
- 활성 성분의 투여량이 낮으면 제품의 균질성이 낮아진다;
- 이식을 위해 외과적 시술을 하거나 직경이 큰 바늘을 사용하여 임플란트를 주사해야 한다.
레트로졸 및/또는 아나스트로졸의 임플란트형(implantable) 조성물에 관한 일부 공개는 다음과 같은 문헌에서 찾아볼 수 있다:
예를 들어, WO 2008/041245에는 수용성 비히클(vehicle)에 현탁되어 있는 프리폼 형태의 미세입자로부터 인 시투(in situ) 겔화되는 제형에 이르기까지 매우 다양한 투여 형태에 아나스트로졸을 포함한, 일부 아로마타제 억제제와 같은 매우 다양한 활성 성분을 포함하는 임플란트형 조성물이 기재되어 있다. 이 문서가 활성 성분과 투여 형태의 가능한 모든 조합을 충분히 지지할 수 있는지 의심스러우며, 실시예가 항상 프리폼 형태의 미세입자를 언급하나, 직접 "인 시투(in situ)" 임플란트를 형성하는 시스템은 전혀 기재되어 있지 않다. 마지막으로, 실시예 중 어느 것도 60일이 넘는 지속 기간을 나타낸 바 없음도 지적되어야 한다.
WO 2010/065358 A1에는 테스토스테론을 연속적으로 투여하고 그의 에스트라디올로의 전환을 방지하기 위하여 테스토스테론과 아로마타제 억제제를 함유하는 약물의 투여용 조성물이 기재되어 있다. 상기 기재 내용에는 투여 형태가 임플란트일 수 있다는 가능성을 고려하고 있지만, 투여 형태의 유일한 실시예는 펠릿이다.
또한, WO 2012/074883 A1에는 약제학적 약물의 투여를 위한 생분해성 조성물이 기재되어 있다. 이들 조성물은 액체 또는 반고체 상태로 임플란트를 유지하기 위하여 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올과 같은 불수용성 용매를 사용해야 한다. 이들 용매는 급작스러운 방출을 제공하는 것으로 이미 밝혀진 바 있으며 따라서 본 발명의 연장된 방출 조성물에는 적합하지 않다.
마지막으로, US 2008/0206303 A1에는 다양한 용매와 함께 동반될 수 있는 PLA 또는 PLGA 폴리머를 포함하는 아나스트로졸의 연장된 방출 제형이 기재되어 있다. 그러나, 이 발명의 구체예에서는, 사용되는 용매가 벤질 알코올 및 n-메틸-2-피롤리돈(NMP)으로, 이런 용매들은 매우 큰 초기 방출(burst)을 일으키고 이후에는 거의 방출시키지 않는다(zero release).
사실, 이 문서에서 발명자들에게 허용되었던 초기 방출은 일일 25 내지 30%로 매우 높은 값이었으며, 이 때문에 이들의 실시예 중 어느 것도 60일 이상 지속된 것이 없었고, 특히, 인간과 유사한 동물인 개에서 35일 이상 방출이 계속되지 않았다. 마지막으로, 이 문서에는 레트로졸 입자 크기 또는 제형의 행태에서 이러한 인자의 중요성에 대해 어떠한 언급도 없었다.
그러므로, 호르몬 수용체 양성 폐경 후 여성에서 유방암의 1차 보조적 치료를 위한 레트로졸 및/또는 아나스트로졸의 3개월간 유효한 제형을 수득하는 것이 바람직하다. 이런 이유로, 인 시투(in situ) 형성되는 본 발명의 임플란트 기술은 프리폼 형태의 임플란트를 기반으로 하는 지금까지의 제형에 의해 제시되는 대부분의 단점들을 극복한다. 적어도 60일 지속되는 치료 프로파일을 성취하는, 환자에 대해 실제적이고 효과적인 대안 치료법을 제공한다.
본 발명의 목적인 조성물에 있어서, 용어 초기 "폭발적 방출(burst)"은 레트로졸 또는 아나스트로졸 일정량을 주사한 후 수득된 곡선 아래 전체 면적 ("AUC"로도 언급됨) 대(對) 제품의 근육 내 투여 후 최초 72시간에 걸쳐 수득된, 살아있는 동물에서의 활성 성분의 혈장 농도의 곡선 아래 면적의 비율로 이해한다.
본 발명의 목적에 적합한 활성 성분의 연장된 방출을 수득하기 위해서는, 초기 방출의 곡선 아래 면적이 전체 AUC와 비교하여 10% 미만이어야 하며, 5% 미만인 것이 이상적이다. 유사하게, 적어도 60일에 걸친 아로마타제 억제제의 연장된 방출 프로파일에서 평형을 수득하기 위해서는 50%를 넘지 않는 혈장 농도 곡선 아래 면적이 주사 후 최초 30일 동안 수득되는 것이 필요하다. 즉, 본 발명의 목적에 있어서, 활성 성분의 바람직한 연장된 방출은 초기 방출의 곡선 아래 면적이 전체 AUC의 10% 미만이고, 주사후 최초 30일 동안 전체 AUC의 50%를 넘지 않는 것이다.
본 발명의 목적에 있어서, 다음과 같은 용어가 구분 없이 사용된다:
"PLA"; "폴리락트산의 생분해성 열가소성 폴리머(biodegradable thermoplastic polymer of polylactic acid)"; "락트산 폴리산(lactic polyacid)" 및 "폴리락트산(polylactic acid)".
"DMSO"와 "디메틸 설폭사이드".
결론적으로, 본 발명의 제1 양태는 폴리락트산(PLA)의 생분해성 열가소성 폴리머, DMSO 및 화학식 (1)의 아로마타제 억제제 화합물을 포함하는 근육 내 임플란트를 형성하는데 적합한 조성물로, 상기 아로마타제 억제제 화합물은 DMSO와 PLA를 함유하는 용액 중에 현탁액으로 존재하며, 전체 조성물의 15 내지 50 중량%를 나타내고, 상기 조성물은 수성 유체 또는 신체의 유체와 접촉 시 응고되어, 생체 내 투여 후 60일 이상 100 nmol/mL 이상의 치료 값을 갖는 고체 또는 겔 타입 임플란트를 형성할 수 있는 것을 특징으로 한다:
[화학식 1]
식 중에서,
R1이 H일 때, R2는 
이고, R3은 H이고,
R1이 
일 때, R2는 H이고, R3은 CN이다.
바람직하게는, 상기 아로마타제 억제제 화합물은 DMSO와 PLA를 함유하는 용액 중에 현탁액으로 존재하며, 전체 조성물의 중량 기준 20 내지 30 %를 나타낸다.
더욱 바람직하게는, 상기 아로마타제 억제제 화합물이 DMSO와 PLA를 함유하는 용액 중에 현탁액으로 존재하며, 전체 조성물의 중량 기준 25 %이다.
또 다른 양태에 따라서, 상기 화학식 (1)의 아로마타제 억제제 화합물이 다음과 같은 입자 크기 분포를 갖는다:
- 20 마이크론 미만의 입자 < 10%,
- 350 마이크론을 초과하는 입자 < 10%, 및
- 70 내지 200 마이크론의 d0.5.
바람직한 구체예에서, 상기 아로마타제 억제제 화합물은 단독이거나 또는 조합된, 레트로졸 또는 아나스트로졸이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, DMSO 및 PLA에 의해 형성된 용액은 40 내지 43 중량%의 PLA (100% 락트산) + 57 내지 60 중량%의 DMSO를 갖는다.
추가의 바람직한 구체예에서, 상기 PLA의 종결기가 카르복실산 대신 에스테르로 존재한다.
또 다른 추가의 바람직한 구체예에서, 상기 활성 성분은 예를 들어 감마선 또는 베타선 조사에 의해 멸균처리 된다. 활성 성분의 방사선 조사에 의한 멸균처리는 활성 성분을 임플란트성 조성물에 포함시키기 전에 최대 35 kGy의 방사선으로 수행될 수 있다. 활성 성분의 멸균처리는 또한 제품의 터미날 방사선조사(terminal radiation)에 의해 수행될 수 있다.
추가의 바람직한 구체예에서, DMSO 대 레트로졸 비율은 0.5 내지 3.7의 범위이고, 바람직하게는 1.7 내지 1.8의 범위이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, DMSO와 PLA를 함유하는 용액의 점도는 0.8 내지 1.8 Pa.s의 범위이고 바람직하게는 0.8 내지 1.5 Pa.s, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.3 Pa.s 및 1.00 내지 1.20 Pa.s의 범위이다.
또 다른 추가의 구체예에서, 최대 부피는 2 mL로서, 근육 내 주사에 의해 레트로졸 500 mg이 투여될 수 있게 한다.
본 발명의 제2 양태는 유방암의 치료용 약제로서의 조성물의 용도이다.
또 다른 양상에 따라서, 근육 내 임플란트를 형성시키기에 적합한 조성물은 화학식 (1)을 갖는 화합물의 초기 방출 AUC가전체 AUC의 10% 미만이어야 하며, 주사 후 첫 30일 동안 전체 AUC의 50%보다 커서는 안됨을 특징으로 한다.
최종 제형은 예를 들어, 근육 내 주사용으로 즉시 사용하기 위한 주사기에 포함시켜 제조할 수 있다. 동 제형은 예를 들어 하나는 숫(male) 주사기이고 다른 하나는 암 (female) 주사기인 2개의 주사기, 커넥터에 의해 연결되어 있는 2개의 숫 주사기로 이루어진 주사기 키트의 일부를 형성할 수 있으며, 여기서 DMSO 중 폴리머의 용액은 하나의 주사기에 있고 아로마타제 억제제는 제2의 주사기에 고체 형태로 존재한다.
이와 유사하게, 최종 조성물은 예를 들어 한 주사기에 고체 상태의 폴리머와 아로마타제 억제제를, 제2의 주사기에 용매를 유지시킴으로써 수득할 수 있다.
이들 경우에 있어서 재구성(reconstitution)은 숫 주사기 및 암 주사기를 직접적으로 결합(join)시키거나 2개의 숫 주사기가 있는 경우 커넥터에 의해 이들을 결합시키고, 플런저를 양 방향으로 누르고 잡아당겨(push-pull movement) 제품을 조합시키고, 및 이러한 방식으로 폴리머 용액과 활성 성분의 현탁액을 생성한다.
본 발명의 조성물을 생성시키는 이 시스템에 대한 어떠한 대안도 가능하며, 다른 디자인으로 된 제형의 최종 조합이 예를 들어 활성 성분과는 별개로 바이알에 용매 또는 폴리머 용액을 유지하거나, 예를 들어 미리 부하한(preloaded) 주사기에는 폴리머 용액을, 바이알에는 아로마타제 억제제를 넣은 후 현탁액을 형성할 수 있도록 폴리머 용액을 상기 바이알에 주입하여 목적하는 제품을 생성하는 경우, 본 제형의 다른 디자인을 갖는 변형도 본 발명의 목적을 위한 가능한 대안으로 고려될 것이다.
그러므로, 또 다른 양태에 따라서, 본 발명은 화학식 (1)의 아로마타제 억제제 화합물과 폴리머는 고체 형태로 제1 용기에 존재하고, DMSO는 별개의 제2 용기에 존재하는, 본 발명의 조성물을 인 시투(in situ) 제조하는데 적합한 키트를 나타낸다.
그러므로, 또 다른 양태에 따라서, 본 발명은 상기 폴리머는 동결건조된 것인 본 발명의 조성물을 인 시투(in situ) 제조하는데 적합한 키트를 나타낸다.
그러므로, 또 다른 양태에 따라서, 본 발명은 화학식 (1)의 아로마타제 억제제 화합물은 고체 형태로 제1 용기에 존재하고, DMSO와 폴리머는 제2 용기에 용액으로 존재하는 것인 본 발명의 조성물을 인 시투(in situ) 제조하는데 적합한 키트를 나타낸다.
그러므로, 또 다른 양태에 따라서, 본 발명은 화학식 (1)의 아로마타제 억제제 화합물, 폴리머 및 DMSO가 현탁액의 형태로 단일 용기에 존재하는 것인 본 발명의 조성물을 인 시투(in situ) 제조하는데 적합한 키트를 나타낸다.
본 발명의 개발 중에, 본 발명에 따르는 연장된 방출용 임플란트형 조성물의 결과에 영향을 줄 수 있는 다양한 파라미터의 행태를 조사하였다. 그 파라미터들은 다음과 같다:
1.
폴리머
용액의
유변학적
특성과
고유점도
폴리머 용액과 완전 제형, 두 유체의 행태를 유변물성 측정기술(rheometry)로 평가하였다. 레트로졸에 대한 비히클로서 고려되는 매트릭스의 경우, 이들 모두 뉴톤 행태(Newtonian behavior)를 갖는다. 본 발명에서는, 제품의 초기 방출 제어능에 관련된 주사용 제형의 행태에 대한 간접적인 파라미터로서 폴리머의 농도 외에 점도가 사용된다.
폴리머 용액은 점도가 바람직하게는 대략 1 Pa.s, 그러나 1.8 Pa.s보다 커서는 안되지만 실험 결과에 기초하여 0.8 Pa.s의 최소 점도를 가져야 하는 것으로 결정되었다. 25℃에서 측정되고 상기 점도 범위 내에서 수득된, DMSO 중의 폴리머 용액은 활성 성분의 가용화와 폴리머 매트릭스 중 활성 성분의 체류(retention) 사이에 적절한 균형을 제공하며, 이에 의해 레트로졸 또는 아나스트로졸의 임상적으로 적절한 혈장 농도가 수득되고, 활성 성분의 확산 단계 동안 임플란트의 유용 기간을 손상시킬 수 있는 과도한 양의 활성 성분의 방출을 피할 수 있다. 활성 성분이 추가될 때, 점도가 증가하지만, 3 내지 4 Pa.s의 범위를 초과해서는 안 된다.
하기 표에는 DMSO가 25℃에서 상이한 농도에 있을 때 폴리머의 시험관 내 및 생체 내 행태에 있어서 가장 적합한 폴리머의 겉보기 점도및 바람직한 최종 제형의 점도가 제시되어 있다.
원료 물질로서 10 kGy의 베타선이 조사된, PLA 폴리머 Resomer® R 203 S의 점도
바람직한 제형의 점도
2. 활성 성분의 입자 크기
용액 또는 현탁액 중 활성 성분의 존재는 일단 제형이 근육 내로 주사되면 활성 성분의 방출 과정에 크게 영향을 준다. 따라서, 레트로졸을 폴리머와 DMSO를 함유하는 용액에 용해시킨 경우, 제형을 근육 내로 주사하면 폴리머 운반체의 경화 과정 중에 수혼화성 용매와 함께 레트로졸이 확산되므로 최초 수일 동안 과량이 방출된 다음, 활성 성분의 생체 내 방출이 최소인 잠복 기간을 거쳐 폴리머에 가수분해에 의해 분해가 일어날 때 레트로졸의 최종 방출이 일어난다. 본 문서는 현탁액 상태의 레트로졸을 함유하는 제형 만으로 활성 성분의 초기 방출을 어떻게 제어할 수 있고, 제형이 임상적으로 유효하지 않은 이러한 잠복 기간을 어떻게 방지할 수 있는지 설명한다. 따라서, 일단 제형이 투여되면 활성 성분의 입자 크기가 제형으로부터의 방출 과정에 직접 영향을 주기 때문에 활성 성분의 입자 크기가 제형의 최종 행태에 있어서 핵심적인 영향을 갖는다. 이러한 기본적인 사실의 중요성은 아로마타제 억제제를 함유하는 연장된 방출 제형의 제조에 대해 설명하는 선행 문헌에 기재된 바 없다.
따라서, 적합하고, 또한 가능한 한 잘 정의된 간격(interval)을 결정하거나 이를 좁히기 위하여 상이한 크기 분획의 사용을 평가하였다. 특정의, 전체적으로 좁은 크기보다는 시차를 두는 방식(staggered way)으로 방출을 특정 정도로 조절할 수 있도록 하는 다양한 결정 크기의 분포를 갖는 것이 더욱 유용하다. 이러한 방식으로 했을 때, 가장 작은 크기는 임플란트의 형성 중에 용매와 함께 매우 쉽게 확산되기 때문에 이들은 유용하지 않다 (50 마이크론 미만). 평균값이 100 내지 300 마이크론에 가까운, 중간 크기의 입자는 매트릭스에 의해 보유되고, 용해되는데 더 많은 시간이 필요하며 그의 응고(solidification) 동안 임플란트에 포획된(trapped) 상태로 유지되기 때문에 이들이 더욱 유용할 수 있다. 이보다 더 큰 크기는 높은 정도의 폴리머 분해를 필요로 하므로, 임플란트의 수명 사이클 중 새로운 잠복 기간이 발생되고 폴리머의 가수분해 시 과도한 방출이 일어나므로, 이런 크기 범위를 높은 퍼센트로 사용하는 것은 특히 안전하지 않다.
바람직한 구체예에서, 한편으로 재구성된 제품의 최종 점도를 감소시키고, 다른 한편으로 현저한 초기 방출 효과를 실질적으로 방지한다는 점을 고려할 때, 최소의 크기뿐만 아니라 중간 내지 낮은 크기(50 내지 100 마이크론)를 제거하는 것이 제품을 개선시키는 것으로 결정되었다.
3.
PLA
와
DMSO
를 함유하는 용액 중 활성 성분의
현탁
정도
본 조성물의 특징은 화학식 (1)의 아로마타제 억제제 화합물이 DMSO와 PLA를 함유하는 용액에 현탁되고, 바람직하게는 전체 조성물의 25 중량%에 가까운 양으로 존재한다는 것이고, DMSO와 PLA는 전체 조성물의 나머지 75 중량%를 구성한다.
이후 실시예 1에서 알 수 있듯이, 예를 들어 제형이 용액인 경우, 생체 내 반응은 만족스럽지 않기 때문에, 이는 무작위적 사실이 아니라, 필수적인 것이다.
하기 도면은 본 발명의 목적을 설명하는데 도움을 주고자 제공되지만, 어떠한 제한을 암시하는 것은 아니다.
도 1: 도 1은 실시예 1에 기재된 제형을 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육 내 투여한 후 수득된 레트로졸의 혈장 농도 (ng/mL)를 나타낸다. 표시된 수치는 각 군의 동물 3마리에서 수득한 평균 혈장 농도이다.
도 2: 도 2는 실시예 2에 기재된 제형을 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육 내 투여한 후 수득된 레트로졸의 혈장 농도 (ng/mL)를 나타낸다. 표시된 수치는 각 군의 동물 3마리에서 수득한 평균 혈장 농도이다.
도 3: 도 3은 실시예 3에 기재된 제형을 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육 내 투여한 후 수득된 레트로졸의 혈장 농도 (ng/mL)를 나타낸다. 표시된 수치는 각 군의 동물 3마리에서 수득한 평균 혈장 농도이다.
도 1: 도 1은 실시예 1에 기재된 제형을 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육 내 투여한 후 수득된 레트로졸의 혈장 농도 (ng/mL)를 나타낸다. 표시된 수치는 각 군의 동물 3마리에서 수득한 평균 혈장 농도이다.
도 2: 도 2는 실시예 2에 기재된 제형을 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육 내 투여한 후 수득된 레트로졸의 혈장 농도 (ng/mL)를 나타낸다. 표시된 수치는 각 군의 동물 3마리에서 수득한 평균 혈장 농도이다.
도 3: 도 3은 실시예 3에 기재된 제형을 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육 내 투여한 후 수득된 레트로졸의 혈장 농도 (ng/mL)를 나타낸다. 표시된 수치는 각 군의 동물 3마리에서 수득한 평균 혈장 농도이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예
1: 제형 중 활성 성분의 물리적 형태의 영향에 대한 연구: 현탁액 대 용액
주사용 용액 중 레트로졸의 물리적 형태(활성 성분의 용액 대 현탁액)의 영향을 아래 기재된 제형을 사용하여 평가하였다:
제형 1: 용액 상태의 레트로졸을 갖는 제형
| 숫(male) 주사기 2.25 ml | 성분 | 양 (mg) |
| 0.3 dl/g의 고유점도를 가지며, 원료 물질로서 10 kGy의 방사선이 조사된 락트산 폴리머 (에스테르 종결기) | 55.20 | |
| 디메틸 설폭사이드 | 82.80 | |
| 암(female) 주사기2.25 ml | 성분 | 양 (mg) |
| 레트로졸 | 16.20 |
제형 2: 현탁액 상태의 레트로졸을 갖는 제형
| 숫(male) 주사기 2.25 ml | 성분 | 양 (mg) |
| 0.3 dl/g의 고유점도를 가지며, 원료 물질로서 10 kGy의 방사선이 조사된 락트산 폴리머 (에스테르 종결기) | 38.80 | |
| 디메틸 설폭사이드 | 58.30 | |
| 암(female) 주사기2.25 ml | 성분 | 양 (mg) |
| 레트로졸 | 32.40 |
제형 2에서 레트로졸 입자 크기는 레이저선 회절 기법 (Malvern Mastersizer 2000, 9.41%의 차광(obscuration)에 도달할 때까지 수중에 현탁시킨 것)으로 특성을 분석하였으며 다음과 같은 분포 (단위: 부피%)를 가졌다: d(0.1) = 38.21 ㎛, d(0.5) = 141.35 ㎛ 및 d(0.9) = 312.13 ㎛.
두 경우 모두에서, 제품의 재구성은 암수 주사기를 연결한 후 폴리머의 완전한 용액이 달성될 때까지 양 방향으로 플런저를 연속해서 운동시킴으로써 수행하였다.
뉴질랜드 화이트
토끼에서의
생체 내 방출 연구
본 문서를 위한 생체 내 방출 시험은 실험 동물 모델인 토끼 및/또는 개에서 근육 내 투여 후 혈장에서의 레트로졸과 아나스트로졸의 약동학적 프로파일을 측정함으로써 수행하였다.
개 및 토끼 혈장 중 레트로졸의 정량화에 있어서, 형광 검출기가 있는 고성능 액체 크로마토그라피 HPLC-FLD에 기반한 기법과 유기 용매로서 에틸렌 아세테이트를 이용하는 액체-액체 추출법을 사용하는 질량-질량 검출기(mass-mass detector)를 사용했고, 역상 분석을 위한 재현탁은 등용매용리법(isocratic elution)을 사용하였다. 내부 표준물질로서 카르베딜롤(carvedilol)을 사용했고, 프로세스 시간은 8.5분이고, 레트로졸의 체류 시간(retension time)은 7.8분이었고, 인가되는 파장은 240 nm (λ 여기) 및 315 nm (λ 방출)이었다. 유효한(validated) 농도 간격은 5(LLOQ)에서 500 ng/mL이었으며, 정량화의 하한치 또는 상기 분석 기법의 최소 정량가능한 분석물 농도는 5 ng/mL이고 최대 유효 농도는 500 ng/mL이었다. 수득한 보정 곡선은 상관계수가 0.99가 넘는 특징을 나타냈다. 정밀도(precisioin)와 검정 내 및 검정 간 정확도(intra-assay and inter-assay accuracy)는 LLOQ의 경우 20% 미만이었고 다른 QC, 즉, 상기 분석을 수행하는데 있어서 품질 대조군으로 사용되는 공지 농도의 다른 시료의 경우 15% 미만이었다. 상기 생물분석 방법은 3일에 걸쳐 검증되었으며 결과는 FDA 가이드: "Bioanalytical Method Validation"에 기재된 허용 기준을 만족시켰다.
개 및 토끼 혈장 중 레트로졸 시료는 실온에서 6시간까지 안정한 것으로 증명되었다. 분석의 정밀도 및 정확도에 있어서 어떠한 변화의 검출 없이, 가공된 시료는 4℃의 샘플러에서 24시간 동안 보관할 수 있다. 수행된 동결/해동 사이클은 개 및 토끼 혈장에서 레트로졸의 안정성에 영향을 주지 않았다. -80℃에 보관된 시료의 장기간 안정성은 132일 동안 안정성이 있는 것으로 증명되었다.
본 실시예에서, 제형 1 및 제형 2를 대략 3 kg의 체중을 갖는 뉴질랜드 화이트 토끼의 엉덩이 근육에 근육 내 투여하였다. 각 군에 대해 3마리의 동물을 사용하였으며 이들에게 제형 1의 경우 5.4 mg/kg, 제형 2의 경우 10.8 mg/kg에 상응하는 제형의 양을 주사하였다. 주사 후, 혈장 시료를 주사 후 231일까지 미리 설정된 시료 채취 시간에 토끼로부터 수집하였다. 수득한 결과가 도 1에 제시되어 있다. 도 1은 뉴질랜드 화이트 토끼에서 제형 1과 비교하여 제형 2의 2배 투여량(double dose)의 투여가 유사한 초기 혈장 농도를 발생시켰음을 나타낸다. 제형 1에서 사용되는 투여량이 제형 2에서 사용되는 투여량의 절반이라는 것을 고려할 때, 제형에서 활성 성분의 물리적 형태를 제어하는 것이 중요하다는 것이 자명함을 알 수 있다. 제형 1에서 용액 상태인 레트로졸은 제형 2에서의 레트로졸의 경우보다 더 큰 정도로 용매와 함께 확산된다. 또한, 제형 1의 경우 혈장 농도가 신속하게 떨어지고, 활성 성분을 보유하고 있는 폴리머의 가수분해에 의한 분해로 인하여 활성 성분이 방출되기 시작하는, 주사 후 154일까지 회복이 개시되지 않는다는 것을 알 수 있다. 제형 2는 토끼 혈장에서 4개월 이상 동안 유의하게 높은 수준의 레트로졸을 지속적으로 유지할 수 있었다.
실시예
2:
폴리머의
종결기의
영향에 대한 연구
폴리머의 말단 카르복실산 또는 에스테르 (N-캡핑된)기의 영향에 대한 평가를 아래 기재된 제형을 사용하여 평가하였다:
제형 1: 카르복실산기로 종결되는 락트산 폴리머의 제형
| 숫 주사기 2.25 ml | 성분 | 양 (mg) |
| 0.3 dl/g의 고유점도를 가지며 원료 물질로서 10 kGy의 방사선이 조사된 락트산 폴리머 (카르복실산 종결기) | 38.80 | |
| 디메틸 설폭사이드 | 58.30 | |
| 암 주사기2.25 ml | 성분 | 양 (mg) |
| 레트로졸 | 32.40 |
제형 2: 에스테르기로 종결되는 락트산 폴리머의 제형
| 숫 주사기 2.25 ml | 성분 | 양 (mg) |
| 0.3 dl/g의 고유점도를 가지며, 원료 물질로서 10 kGy의 방사선이 조사된 락트산 폴리머 (에스테르 종결기) | 38.80 | |
| 디메틸 설폭사이드 | 58.30 | |
| 암 주사기2.25 ml | 성분 | 양 (mg) |
| 레트로졸 | 32.40 |
제형 1 및 제형 2에서 레트로졸 입자 크기는 레이저선 회절 기법(Malvern Mastersizer 2000, 9.41%의 차광에 도달할 때까지 수중에 현탁시킨 것)으로 특성을 분석하였으며 다음과 같은 분포 (단위: 부피%)를 가졌다: d(0.1) = 38.21 ㎛, d(0.5) = 141.35 ㎛ 및 d(0.9) = 312.13 ㎛.
두 경우 모두에서, 제품의 재구성은 암수 주사기를 연결한 후 폴리머의 완전한 용액이 달성될 때까지 양 방향으로 플런저를 연속해서 운동시킴으로써 수행되었다.
병행해서, 회전 점도계(Haake)를 사용하여 25℃에서 기재된 것들과 비례해서 등가인 양으로(용액의 중량에 대해 41.5 중량%의 폴리머), 숫 주사기의 성분을 함유하는 용액의 점도를 평가하였다. 수득한 점도 결과 값이 하기 표에 표시된다:
| (원료 물질로서 10 kGy의 베타선이 조사된) 폴리머 | 25 ℃에서의 점도(Pa.s) |
| PLA-카르복실산 종결기 | 1.221 |
| PLA-에스테르 종결기 | 1.054 |
뉴질랜드 화이트
토끼에서의
생체 내 방출 연구
본 실시예에서, 제형 1 및 제형 2를 대략 3 kg의 체중을 갖는 뉴질랜드 화이트 토끼의 엉덩이 근육에 근육 내 투여하였다. 각 군에 대해 3마리의 동물을 사용하였으며 두 제형 모두 10.8 mg/kg에 상응하는 제형의 양을 이들에게 주사하였다. 주사 후, 혈장 시료를 주사 후 175일까지 미리 설정된 시료 채취 시간에 토끼로부터 수집하였다. 수득한 결과가 도 2에 제시되어 있다.
도 2는 제형 1을 투여했을 때 주사 후 매우 높은 초기 레트로졸 혈장 농도가 얻어짐을 보여준다. 그러나, 그 농도는 119일차에 검출될 수 없을 때까지 급격하게 감소되었다. 반면에, 제형 2는 명백하게 더 긴 시간에 걸쳐 상당히 높은 수준을 초래했다. 카르복실산 종결기를 갖는 폴리머의 높은 친수성(hydrophilicity)과 에스테르 종결기를 갖는 폴리머와 비교하여 더 높은 습윤성(wettability)이 아마도 본 연구의 초기 단계 중에 활성 성분의 더 높은 방출 배경인 듯하다. 그러나, 제형 2는 제형 1보다 더 높은 정도로 레트로졸 방출을 조절할 수 있어, 시간이 경과됨에 따라 더욱 지속될 수 있는 수준을 가져왔다. 곡선 아래 전체 면적 대비 각 제형에서의 레트로졸 혈장 농도의 곡선 아래 면적%가 하기 표에 제시되어 있다:
| 제형 | 최초 3일 % AUC | 30일까지 % AUC | 전체 AUC (ng h/ml) |
| 1 | 3.981 | 66.630 | 328086.1 |
| 2 | 2.806 | 36.651 | 352267.6 |
실시예
3:
비글
개에서
폴리머의
종결기의
영향에 대한 연구
폴리머의 말단 카르복실산 또는 에스테르 (N-캡핑된)기의 영향에 대한 평가를 아래 기재된 제형을 사용하여 평가하였다:
제형 1: 카르복실산기로 종결되는 락트산 폴리머의 제형
| 숫 주사기 2.25 ml | 성분 | 양 (mg) |
| 0.3 dl/g의 고유점도를 가지며, 원료 물질로서 10 kGy의 방사선이 조사된 락트산 폴리머 (카르복실산 종결기) | 107.6 | |
| 디메틸 설폭사이드 | 151.7 | |
| 암 주사기 2.25 ml | 성분 | 양 (mg) |
| 레트로졸 | 86.5 |
제형 2: 에스테르기로 종결되는 락트산 폴리머의 제형
| 숫 주사기 2.25 ml | 성분 | 양 (mg) |
| 0.3 dl/g의 고유점도를 가지며, 원료 물질로서 10 kGy의 방사선이 조사된 락트산 폴리머 (에스테르 종결기). | 107.6 | |
| 디메틸 설폭사이드 | 151.7 | |
| 암 주사기2.25 ml | 성분 | 양 (mg) |
| 레트로졸 | 86.5 |
제형 1 및 제형 2에서 레트로졸 입자 크기는 레이저선 회절 기법 (Malvern Mastersizer 2000, 9.41%의 차광에 도달할 때까지 수중에 현탁시킨 것)으로 특성을 분석하였으며 다음과 같은 분포 (단위: 부피%)를 가졌다: d(0.1) = 38.21 ㎛, d(0.5) = 141.35 ㎛ 및 d(0.9) = 312.13 ㎛.
두 경우 모두에서, 제품의 재구성은 암수 주사기를 연결한 후 폴리머의 완전한 용액이 달성될 때까지 양 방향으로 플런저를 연속해서 운동시킴으로써 수행되었다.
완전히 재구성된 제형 2의 25℃에서의 겉보기 점도 값은 2.865 Pa.s였다.
병행해서, 회전 점도계(Haake)를 사용하여 25℃에서 기재된 것들과 비례해서 등가인 양으로(용액의 중량에 대해서 41.5 중량%의 폴리머), 숫 주사기의 성분을 함유하는 용액의 점도를 평가하였다. 수득한 점도 결과 값이 하기 표에 표시된다:
| (원료 물질로서 10 kGy의 베타선이 조사된) 폴리머 | 25 ℃에서의 점도(Pa.s) |
| PLA-카르복실산 종결기 | 1.221 |
| PLA-에스테르 종결기 | 1.054 |
비글
(
Beagle
) 개에서의 생체 내 방출 연구
본 실시예에서, 제형 1 및 제형 2를, 대략 10 kg의 체중을 갖는 비글 개의 엉덩이 근육에 근육 내 투여하였다. 각 군에 대해 3마리의 동물을 사용하였으며 두 제형
모두 86.5 mg/kg에 상응하는 제형의 양을 이들에게 주사하였다. 주사 후, 혈장 시료를 주사 후 472일까지 미리 설정된 시료 채취 시간에 개로부터 수집하였다. 수득한 결과가 도 3에 제시되어 있다.
도 3은 상기 2종의 폴리머 간에 선행 실시예에서 관찰된 차이점이 개에서는 유의하게 더 높음을 보여준다. 비글 개의 더 낮은 체온 (뉴질랜드 화이트 토끼보다 약 2.4℃ 더 낮다)은 확산 과정을 둔화시키는 것으로 나타났는데, 이는 아마도 더 낮은 온도에서 폴리머의 더 낮은 가수분해 속도와 더 낮은 체온에서, 전체 매트릭스를 통한 활성 성분의 더 낮은 확산 사이의 효과의 조합에 기인한 듯 하다. 레트로졸의 동력학 프로파일(kinetic profile)에 있어서 폴리머 친수성의 영향이 더 높다는 것이 상기 감소된 확산 및 분해 속도 상황에서 관찰되었다. 최초 14일 내지 21일 동안 레트로졸 혈장 농도의 지속적 증가의 관찰은 이는 수득한 데이타의 집단 약동학적 분석(population pharmacokinetic analysis)에 의해 증명되었던 장간순환(enterohepatic circulation) 현상을 보여준다(Nonmen). 이런 레트로졸의 장간순환은 인간에서도 마찬가지로 관찰될 가능성이 높다. 곡선 아래 전체 면적에서 각 제형에서의 레트로졸 혈장 농도의 곡선 아래 면적%가 하기 표에 제시되어 있다.
| 제형 | 최초 3일 % AUC | 30일까지 % AUC | 전체 AUC (ng h/ml) |
| 1 | 1.527 | 74.963 | 460177.6 |
| 2 | 0.537 | 36.940 | 482879.8 |
Claims (18)
- 생분해성 열가소성 폴리머로서 폴리락트산(PLA), DMSO 및 화학식 (1)의 아로마타제 억제제 화합물을 포함하는, 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트의 형성에 적합한 조성물로서, 상기 아로마타제 억제제 화합물은 DMSO와 PLA를 함유하는 용액 중에 현탁액으로 존재하며, 전체 조성물의 15 내지 50 중량%를 나타내고, 상기 조성물은 수성 유체 또는 신체의 유체와 접촉 시 응고되어, 생체 내 투여 후 60일 이상 지속적으로 상기 화합물을 방출하는, 고체 또는 겔 타입으로 인 시투(in situ) 임플란트를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물:
[화학식 1]
(1)
식 중에서,
R1이 H일 때, R2는이고, R3은 H이고,
R1이일 때, R2는 H이고, R3은 CN이고,
상기 아로마타제 억제제 화합물은 단독이거나 조합된, 레트로졸(letrozole) 또는 아나스트로졸(anastrozole)인 것인 조성물. - 청구항 1에 있어서, 상기 아로마타제 억제제 화합물은 DMSO와 PLA를 함유하는 용액 중에 현탁액으로 존재하며, 전체 조성물의 20 내지 30 중량%를 나타내는 것인 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트의 형성에 적합한 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 아로마타제 억제제 화합물은 DMSO와 PLA를 함유하는 용액 중에 현탁액으로 존재하며, 전체 조성물의 25 중량%를 나타내는 것인 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트의 형성에 적합한 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 (1)의 아로마타제 억제제 화합물은 제형 중에서 다음과 같은 입자 크기 분포를 갖는 것인 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트의 형성에 적합한 조성물:
- 20 마이크론 미만의 입자 < 10%,
- 350 마이크론을 초과하는 입자 < 10%, 및
- 70 내지 200 마이크론의 d0.5. - 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 DMSO와 PLA를 함유하는 용액은 PLA(100% 락트산)가 40 내지 43 중량%이고 DMSO가 57 내지 60 중량%인 것인 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트의 형성에 적합한 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 PLA의 종결기(terminating group)가 에스테르인 것인 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트의 형성에 적합한 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물에 최대 35 kGy의 방사선이 조사된 것인 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트의 형성에 적합한 조성물.
- 청구항 1에 있어서, DMSO와 화학식 (1)의 상기 아로마타제 억제제 화합물 간 비율이 0.5 내지 3.7의 범위인 것인 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트의 형성에 적합한 조성물.
- 청구항 1에 있어서, DMSO와 화학식 (1)의 상기 아로마타제 억제제 화합물 간 비율이 1.7 내지 1.8의 범위인 것인 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트의 형성에 적합한 조성물.
- 청구항 1에 있어서, DMSO와 PLA를 함유하는 용액의 점도는 0.8 내지 1.8 Pa.s 범위인 것인 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트의 형성에 적합한 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물의 최대 부피가 근육 내 주사를 위한 레트로졸 500 mg을 함유하는 2 mL인 것인 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트의 형성에 적합한 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 화학식 (1)의 화합물의 초기 방출(burst) AUC가 전체 AUC의 10% 미만이고, 주사 후 첫 30일 동안 전체 AUC의 50% 이하이어야 하는 것인 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트의 형성에 적합한 조성물.
- 청구항 1 내지 4 및 6 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암 치료용인 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 4 및 6 내지 13 중 어느 한 항의 조성물의 인 시투 제조(in situ preparation)에 적합한 키트로서, 고체 형태의, 상기 화학식 (1)의 상기 아로마타제 억제제 화합물과 상기 폴리머가 제1 용기에 있고 DMSO가 제2의 별개의 용기에 있는 것인 키트.
- 청구항 15에 있어서, 상기 폴리머가 동결건조된 것인 임플란트의 인 시투 제조에 적합한 키트.
- 청구항 1의 조성물의 인 시투(in situ) 제조에 적합한 키트로서, 상기 화학식 (1)의 상기 아로마타제 억제제 화합물이 제1 용기에 고체 형태로 있고 DMSO와 폴리머가 제2 용기에 용액으로 있는 것인 키트.
- 청구항 1의 조성물의 인 시투(in situ) 제조에 적합한 키트로서, 상기 화학식 (1)의 상기 아로마타제 억제제 화합물, 상기 폴리머 및 상기 DMSO가 현탁액의 형태로 단일 용기에 있는 것인 키트.
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