CN104519870B - 可注射组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适合于形成肌内植入物的组合物，包括聚乳酸(PLA)、DMSO和芳香酶抑制剂化合物组成的可生物降解热塑性聚合物，适用于原位制备组合物的试剂盒，及其作为药物用于乳腺癌治疗的情况。
Description
说明
本发明的领域和目的
本专利申请的对象为有助于癌症治疗的组合物。
特别是，本发明涉及一种适合于形成肌内植入物的组合物，包括聚乳酸(PLA)、二甲基亚砜(DMSO)和芳香酶抑制剂化合物组成的可生物降解热塑性聚合物，适用于原位制备组合物的试剂盒，及其作为药物用于乳腺癌治疗的情况。
背景
毫无疑问，癌症治疗需要发展，不仅是新分子实体还有可提高患者生活质量的药理产品。在这个意义上说，延长释放制剂的开发意味着进步，因为它们能够减少总给药剂量，增加每个剂量的持续时间和给药次数，从而对患者的情绪状态产生积极的影响。
在这个意义上说，在本发明中，我们将活性成分来曲唑和阿那曲唑选定为该类型延长释放制剂的候选药物，因为它们是绝经期激素受体阳性晚期乳腺癌妇女辅助治疗的第一线有效成分，对她们而言，替代疗法无非就是日常服用片剂进行治疗
来曲唑(4，4′-(1，2，4-三唑-1-基甲基)dibenzonitrile)和阿那曲唑(2，2′-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1-，3-亚苯基]双(2-甲基丙腈))属于称为芳香的非类固醇抑制剂类药物，它们的作用机理包括减少体内的雌激素数量。这种效果可以减速或停止许多类型的需要雌激素进行生长的癌细胞在乳房中的生长。
目前在市场上没有来曲唑制剂能够在很长的一段时间内控制药物的释放。制药药物来曲唑目前仅能以片剂形式用于每日口服给药。此处描述的来曲唑制剂能够从一开始便获得药物在血液中的治疗水平，并且持续超过三个月，避免需要每日给药方案，从而提高了患者的生活质量。
在乳腺癌的治疗中，如在癌症中的一般治疗，患者的心理状态非常重要；因此每三个月用药一次的曲唑和/或阿那曲唑制剂意味着患者生活质量的明显改善，从而减少了每日治疗的影响。反过来，在监控该疾病的过程中进行的医疗检查通常在前几年的3和6个月时进行，所以该制剂的给药可与咨询医生的时间一致。
类似的推理导致了诸如这种用于治疗前列腺癌的每三个月皮下应用一次的戈舍瑞林预制植入物和这种作为避孕药物使用的依托孕烯预制植入物的面世。然而，这些预制植入物表现出一系列缺点，其中包括：
-通过挤压制备植入物时需要使用高温，这会导致活性成分降解和产生潜在有毒杂质；
-当在低剂量中使用活性成分时，得到的产物均匀性较低；
-需要通过外科手术进行植入或使用大口径针头注入植入物。
另外，还可以在与曲唑和/或阿那曲唑可植入组合物有关的一些文献出版物中发现一些缺点，例如：
WO 2008/041245描述了包含多种活性成分的可植入组合物，例如包括阿那曲唑在内的某些芳香酶抑制剂，它们使用不同的给药形式，从悬浮在水性载体中的预制微粒到原位形成凝胶状的制剂。虽然人们怀疑该文档能否充分支持可能出现的所有活性成分组合和给药形式，但这些示例始终指的是预制微粒，即它从不描述“原位”直接形成植入物的系统。最后，应该指出的是，没有一个示例显示出能够持续60天以上的时间。
WO 2010/065358 A1描述了相关药物给药的组合物，它含有睾酮和用于连续给药睾酮并防止其转化为雌二醇的芳香酶抑制剂。尽管该描述认为能够以植入物的方式给药，但提供的唯一给药方式示例是片剂。
此外，WO 2012/074883 A1还描述了药品给药过程中存在的可生物降解成分。这些组合物需要使用水不溶性溶剂，例如苯甲酸苄酯或苯甲醇，才可以维持植入物的液体或半固体状态。之前已经提到，这些溶剂会突然释放，因此不适用于本发明中的延长释放组合物。
最后，US 2008/0206303 A1描述了由可伴有多种溶剂的PLA或PLGA聚合物组成的阿那曲唑延长释放制剂；然而，在本发明的实施例中，使用的溶剂是苄醇和正-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，此类溶剂能够产生非常大的突释，而后续的释放几乎为零。事实上，本文档中的发明者可以接受的突释是一天25-30％，这是一个非常高的值，因为这方面没有历时超过60天的示例；特别是在狗、与人类相似的动物身上，持续释放时间均未超过35天。最后，本文档没有提及来曲唑粒度，也没有提到该因素在制剂行为中的重要性。
所以可以预期能够获得每三月使用一次的来曲唑和/或阿那曲唑制剂作为绝经期激素受体阳性乳腺癌女性患者的第一线辅助治疗手段。出于这个原因，本发明使用的原位形成植入物技术克服了当前基于预制植入物的制剂的大多数缺点。它为患者提供了一种实用而有效的替代治疗方法，实现可至少持续60天的治疗型材。
附图简述
提供下列附图帮助解释本发明的目的，但并不意味着任何限制。
图1：图1显示了将示例1所示制剂肌肉注射到新西兰白兔体内后获得的曲唑血浆中含量(单位：ng/mL)。所示数值对应于在各组的三只动物身上获得的平均血浆中含量。
图2：图2显示了将示例2所示制剂肌肉注射到新西兰白兔体内后获得的曲唑血浆中含量(单位：ng/mL)。所示数值对应于在各组的三只动物身上获得的平均血浆中含量。
图3：图3显示了将示例3所示制剂肌肉注射到新西兰白兔体内后获得的曲唑血浆中含量(单位：ng/mL)。所示数值对应于在各组的三只动物身上获得的平均血浆中含量。
发明详述
对于作为本发明目的的组合物而言，术语原始“突释”指的是，肌肉内给药本产品后前72个小时在活体动物内获得的活性成分血浆中含量曲线下面积与注射一定数量的来曲唑或阿那曲唑后获得的曲线下总面积(也称为“AUC”)之比。
为了获得适合于本发明目的的延长释放活性成分，突释曲线下面积与总AUC的比值必须小于10％，理想情况是小于5％。同样，若要在至少60天中获得均衡的芳香酶抑制剂延长释放曲线，在注射后前30天中获得的血浆中含量曲线下面积不得超过50％。也就是说，对于本发明的目的，活性成分的首选延长释放应确保突释曲线下面积小于总AUC的10％，并且不高于注射后前30天获得的总AUC的50％。
对于本发明的目的，将不区分使用下列术语：
“PLA”、“聚乳酸的可生物降解热塑性聚合物”、“乳酸酸”和“聚乳酸”。
“DMSO”和“二甲基亚砜”。
因此，本发明的第一个方面是适合于形成肌内植入物的组合物，聚乳酸(PLA)、DMSO和通式(1)的芳香酶抑制剂化合物组成的可生物降解热塑性聚合物：
其中：
当R1是H；R2是以及R3是H
当R1是是H以及R3是CN
其特征在于，芳香酶抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中，重量占所有混合物的15-50％，在体内给药至少100nmol/mL并且持续给药60多天后该混合物能够固化，与含水流体或体内含水流体接触后形成具有治疗价值的固体或凝胶型植入物。
理想的情况是，芳香酶抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中，重量占所有混合物的20-30％。
更为理想的情况是，芳香酶抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中，重量占所有混合物的25％。
根据另一个方面，通式(1)的芳香酶抑制剂化合物具有以下粒径分布：
·小于20微米的颗粒＜10％，
·大于350微米并且
·半径介于70-200微米之间的颗粒＜10％。
在一个优选的实施例中，芳香酶抑制剂化合物是单独或组合使用的曲唑或阿那曲唑。
在另一个优选的实施例中，由DMSO和PLA形成的溶液具有40-43％(重量)的PLA(100％乳酸)和57-60％(重量)的DMSO。
在进一步的优选实施例中，PLA的端基作为酯代替羧酸。
在另一个额外的优选实施例中，例如，活性成分通过γ或β射线进行灭菌。可以在将活性成分放入到可植入组合物中之前对活性成分进行射线灭菌，最大值为35kGy。还可以通过本产品的终端射线对活性成分进行灭菌。
在进一步优选的实施例中，DMSO与来曲唑的比值介于0.5至3.7之间，优选范围介于1.7至1.8之间。
在又一个进一步优选的实施例中，含有DMSO和PLA的溶液粘度介于0.8至1.8Pa.s之间，优选范围介于0.8至1.5Pa.s之间，更为优选的范围则是介于0.8至1.3Pa.s之间和1.00至1.20Pa.s之间。
在另一个额外的实施例中，最大容积为2毫升，允许通过肌肉内注射给药500毫克来曲唑。
本发明的第二个方面是将上述组合物作为治疗乳腺癌的药物使用。
根据另一方面，适合于形成肌内植入物的组合物的特征在于，具有通式(1)的化合物的突释AUC必须小于总AUC的10％，并且不超过注射后前30天获得的总AUC的50％。
例如，最终制剂可以制备，包括在准备用于肌内注射的注射器中。相同的制剂可以形成，例如双注射器套件的一部分，该套件可以是一个雄注射器和一个雌注射器，也可以是两个由连接器连接在一起的雄注射器，其中，DMSO中的聚合物溶剂位于一个注射器中，芳香酶抑制剂以固态形式存在于第二个注射器中。
同样地，最终组合物可以通过以下步骤获得，例如，在一个注射器中存放固态聚合物和芳香酶抑制剂，在第二个注射器中存放溶剂。
在这些情况中进行重建时，通过直接连接雄注射器和雌注射器或连接器实现，在使用连接器的情况中，是两个雄注射器，通过柱塞在两个方向上的推拉运动将产品组合在一起，以这种方式形成聚合物溶剂和活性成分悬浮液。
可以使用任何可提供本发明组合物的系统替代本系统，所以任何具有制剂其他设计的变体，只要最终的组合能够形成期望的产物，例如在与活性成分分离的小瓶中保存溶剂或聚合物溶液，或在预加载的注射器中保存聚合物溶液，在小瓶中保存芳香酶抑制剂，以便将聚合物溶液注入到小瓶中形成悬浮液，均可视为本发明目的的可能替代方案。
因此，根据另一个方面，本发明涉及一种适于原位制备本发明组合物的试剂盒，其中，通式(1)的芳香酶抑制剂化合物和聚合物以固体形式存在于第一个容器中，DMSO存在于第二个单独的容器中。
因此，根据另一个方面，本发明涉及一种适于原位制备本发明组合物的试剂盒，其中，聚合物处于冻干状态。
因此，根据另一个方面，本发明涉及一种适于原位制备本发明组合物的试剂盒，其中，通式(1)的芳香酶抑制剂化合物以固体形式存在于第一个容器中，DMSO和聚合物以溶液形式存在于第二个容器中。
因此，根据另一个方面，本发明涉及一种适于原位制备本发明组合物的试剂盒，其中，通式(1)的芳香酶抑制剂化合物、聚合物和DMSO以悬浮液形式存在于一个单一的容器中。
在本发明的整个发展过程中，已经根据本发明对可能影响可植入复合物长期释放结果的各种参数行为进行了调查研究。此类参数如下所示：
1.聚合物溶液和浓对数粘度的流变特性
聚合物溶液和完整制剂这两种液体的行为由流变进行评估。在将矩阵视为来曲唑载体的情况下，它们全部具有牛顿行为。在本文件中，将粘度用作间接参数，就其控制产品原始释放的能力附加到可注射制剂行为的聚合物浓度中。
根据实验性工作，经确定，聚合物溶液的最低浓度应为0.8Pa.s，虽然最好在1Pa.s左右，但不应大于1.8Pa.s。DMSO中的聚合物溶液在25℃的温度下测量，并在该浓度范围内获得，在活性成分增溶及其聚合物基质中保存能力之间提供了恰当平衡，由此在临床上获得来曲唑或阿那曲唑的相关血浆浓度，避免过量释放活性成分，这些活性成分可能在活性成分扩散阶段期间损害植入物的使用寿命。添加活性成分后，粘度也会相应增加，但不得超过3-4Pa.s的范围。
下表显示了聚合物在25℃的温度下以不同浓度存在于DMSO中时，最合适的聚合物在体内和体外中的表观浓度，以及最终优选制剂的浓度。
PLA聚合物R 203 S的粘度，作为原料使用β射线以10kGy的剂量进行照射，
优选制剂的浓度
2.活性成分的粒径
存在于溶液或悬浮液中的活性成分主要影响肌内注射制剂后活性成分的释放过程。因此，当来曲唑溶解于含有聚合物和DMSO的溶液中时，肌内注射的制剂会导致最初几天过量释放活性成分，原因在聚合物载体的硬化过程来曲唑与水混溶溶剂一起扩散，然后在潜伏期，活性成分的体内释放达到最小，在聚合物通过水解进行降解时最终释放来曲唑。本文件描述了仅在悬浮液中含有来曲唑的制剂如何能够控制活性成分的初始释放，并防止在这些潜伏期内释放，而在潜伏期内制剂不具备临床效果。因此，活性成分的粒径在制剂的最终行为中具有关键作用，因为它直接影响注射制剂后制剂的释放过程。这个基本事实的重要性先前未在描述含有芳香酶抑制剂的延长释放制剂的制备文献中描述。
因此，对不同粒级的使用情况进行了评估，以确定或尽量缩小合适的、以及被定义的间隔。优于具体的和完全狭窄的尺寸，拥有不同晶体尺寸的分布更为有用，以便在一定程度上，以交错方式调制释放。在该方式中，最小的尺寸毫无用处，因为它们在形成植入物的过程中非常容易与溶剂一起扩散(低于50微米)。平均值接近100-300微米的中等尺寸的颗粒更为有用，因为它们由基质保留，需要更多的时间才能溶解，并且在其凝固过程中保持在植入物中。如果高于该尺寸，需要提高聚合物的降解程度，导致在植入物的生命周期内出现新的潜伏期，并在水解聚合物时过度释放活性成分，以较高比例使用该尺寸范围的颗粒不是特别安全。
在一个优选的实施例中，已经确定，不仅要消除最小尺寸，而且要消除中到低的尺寸(50-100微米)，以便对产品进行改进，一方面，可以降低重构产品的最终粘度，另一方面，可以基本上防止明显的突释效应。
3.含有PLA和DMSO的溶液中活性成分的悬浮液程度。
本组合物的一个特征是，通式(1)的芳香酶抑制剂化合物处于悬浮状态，在含有DMSO和PLA的溶液中，优选存在的量接近总组合物的25％(重量)，总组合物的其余75％(重量)由DMSO和PLA构成。
这不是一个随机的事实，但却是必要的，因为这将在随后的示例1中看到，例如，如果该制剂是在溶液中，体内响应将不令人满意。
示例
以下示例用于说明本发明，并且不应视为具有限制性。
示例1：制剂中物理形式的活性成分影响研究：悬浮液与溶液
使用下述制剂对可注射溶液中物理形式的来曲唑(活性成分的溶液与悬浮液)的影响进行了评估：
制剂1：具有来曲唑溶液的制剂
制剂2：具有来曲唑悬浮液的制剂
来曲唑粒径在制剂2中的特点是，采用激光射线衍射技术(Malvern Mastersizer2000，悬浮在水中，直至暗淡率达到9.41％)并且具有如下分布(体积百分比)：d(0.1)＝38.21μm，d(0.5)＝141.35μm和d(0.9)＝312.13μm。
在这两种情况下，产品的重构通过雄注射器和雌注射器的连接，以及柱塞在两个方向上的连续运动进行，直到得到聚合物的完整溶液。
在新西兰白兔中的体内释放研究
与本文件有关的体内释放试验通过确定向试验动物兔和/或狗肌内注射试验制剂后来曲唑和阿那曲唑在血浆中药物动力学曲线来进行。
定量狗和兔子血浆中的来曲唑时，使用的技术基于具有荧光检测器HPLC-FLD的高效液相色谱仪，该荧光检测器HPLC-FLD配备了质量-质量检测器，使用液-液萃取将醋酸乙烯作为逆相等度洗脱分析时使用的有机溶剂和再悬浮液。将卡维地洛作为内部标准使用，处理时间为8.5分钟，来曲唑的保留时间为7.8分钟，应用240纳米(λ激发)和315纳米(λ辐射)的波长。经验证的浓度间隔为从5(LLOQ)至500ng/mL，即量化的下限或分析技术的最小可量化分析物浓度为5ng/mL，最大验证浓度为500ng/mL。获得的校准曲线，其特征在于具有0.99以上的相关系数。LLOQ和其他QC(即进行分析时用作质量控制的其他已知浓度的样品)的精度和日内测定与日间测定精确度分别小于20％和15％。使用生物分析方法进行了三天验证，结果满足了FDA指南中所述的验收标准：“生物分析方法验证”。
试验证明，狗和兔子血浆中的来曲唑样品在室温下的稳定性长达6小时。处理的样本可以在4℃的温度下在采样器中保存24小时，没有注意到分析精度和准确度出现任何变化。进行的冻结/解冻周期并没有影响来曲唑在狗和兔子血浆中的稳定性。试验证明，在-80℃的温度下存储的样本长期稳定性可以达到132天。
在制剂1和2所用的本示例中，在体重约为3千克的新西兰白兔的臀肌部位进行了肌肉注射。每个组使用三只动物，制剂1的对应注射量为5.4mg/kg，制剂2的注射量为10.8mg/kg。注射后，以之前确定的注射后长达231天的取样时间从白兔身上收集血浆样本。图1中显示了获得的结果。图1中显示的是，在新西兰白兔体内注射双倍剂量的制剂2后与单倍剂量的制剂1相比，初始血浆中含量类似。鉴于制剂1所用剂量是制剂2所用剂量的一半，可以看出，控制制剂中的物理形式的活性成分具有明显的重要性。制剂1中的来曲唑溶液与溶剂扩散的程度大于制剂2中来曲唑的扩散程度。还可以看出，在制剂1的情况下，血浆中含量迅速下降，直到注射后的第154天才开始恢复，在此时，由于保持活性成分的聚合物发生水解降解，导致开始释放活性成分。制剂2能够在兔子血浆中持续保持较高水平来曲唑的时间超过4个月。
示例2：聚合物端基影响研究
评估聚合物羧基端基或酯(N-封端)基的影响时，使用了下述制剂：
制剂1：终止于羧基的乳酸聚合物制剂
制剂2：终止于酯基的乳酸聚合物制剂
来曲唑粒径在制剂1和2中的特点是，采用激光射线衍射技术(MalvernMastersizer 2000，悬浮在水中，直至暗淡率达到9.41％)并且具有如下分布(体积百分比)：d(0.1)＝38.21μm，d(0.5)＝141.35μm和d(0.9)＝312.13μm。
在这两种情况下，产品的重构通过雄注射器和雌注射器的连接，以及柱塞在两个方向上的连续运动进行，直到得到聚合物的完整溶液。
使用旋转粘度计(Haake)在25℃的温度下，以成比例等同于所述溶液的数量(占溶液重量41.5％的聚合物)并行评估了含有雄注射器成分的溶液粘度。得到的粘度结果值如下表所示：
在新西兰白兔中的体内释放研究
在制剂1和2所用的本示例中，在体重约为3千克的新西兰白兔的臀肌部位进行了肌肉注射。每个组使用三只动物，每种制剂都使用对应于该制剂的10.8mg/kg的剂量进行注射。注射后，以之前确定的注射后长达175天的取样时间从白兔身上收集血浆样本。图2中显示了获得的结果。
图2中显示的是，注射制剂1后，白兔体内的初始来曲唑血浆中含量达到非常高的水平。然而，该水平值逐步降低，直到在第119天时检测不到水平。另一方面，制剂2则能够在明显较长的期间内保持显著的高水平。与酯端基聚合物相比，羧基端基聚合物的亲水性及其润湿性较高，原因可能是在研究的早期阶段活性成分的释放程度较高。然而，制剂2能够将来曲唑的释放调节到高于制剂1的水平，达到更可持续一段时间的水平。每个制剂中来曲唑血浆中含量曲线下面积相对于该曲线下总面积的百分比如下表所示：
示例3：比格犬体内的聚合物端基影响研究
评估聚合物羧基端基或酯(N-封端)基的影响时，使用了下述制剂：
制剂1：终止于羧基的乳酸聚合物制剂
制剂2：终止于酯基的乳酸聚合物制剂
来曲唑粒径在制剂1和2中的特点是，采用激光射线衍射技术(MalvernMastersizer 2000，悬浮在水中，直至暗淡率达到9.41％)并且具有如下分布(体积百分比)：d(0.1)＝38.21μm，d(0.5)＝141.35μm和d(0.9)＝312.13μm。
在这两种情况下，产品的重构通过雄注射器和雌注射器的连接，以及柱塞在两个方向上的连续运动进行，直到得到聚合物的完整溶液。
完全重构的制剂2在25℃时的表观粘度为2.865Pa.s。
使用旋转粘度计(Haake)在25℃的温度下，以成比例等同于所述溶液的数量(占溶液重量41.5％的聚合物)并行评估了含有雄注射器成分的溶液粘度。得到的粘度结果值如下表所示：
比格犬体内释放研究
在制剂1和2所用的本示例中，在体重约为10千克的比格犬的臀肌部位进行了肌肉注射。每个组使用三只动物，每种制剂都使用对应于该制剂的86.5mg/kg的剂量进行注射。注射后，以之前确定的注射后长达472天的取样时间从犬身上收集血浆样本。图3中显示了获得的结果。
图3表明，在之前的示例中，在比格犬中两种聚合物之间观察到的差异显著高于新西兰白兔。体温较低的比格犬(比新西兰白兔大约低2.4℃)放缓了扩散过程，这可能是由于在较低温度下聚合物水解速度减慢，而活性成分也因动物体温较低而在整个基质中的扩散减缓，两种效果的组合导致出现该现象。在降低了扩散和降解速度的这种情况中，观察到亲水性聚合物对来曲唑动力学曲线的影响较大。我们观察到，在前14天到21天，来曲唑的血浆中含量持续增加，这表明存在肝肠循环现象，该现象早已在获得的群体药物动力学分析数据中得以确认(非人类)。也有可能在人类中观察到来曲唑的这种肝肠循环现象。每个制剂中来曲唑血浆含量曲线下面积相对于该曲线下总面积的百分比如下表所示：
Claims (18)
1.适合于形成原位肌内植入物的组合物，其含有可生物降解热塑性聚合物聚乳酸(PLA)、DMSO和通式(1)的芳香酶抑制剂化合物：
其中：
当R1是H时，R2是并且R3是H；
当R1是时，R2是H并且R3是CN，
其特征在于，芳香酶抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中并且重量占总组合物的15-50％，所述组合物在与含水流体或体内含水流体接触后形成固体或凝胶型原位植入物。
2.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，芳香酶抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中并且重量占总组合物的20-30％。
3.根据权利要求1或2中任意一项所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，芳香酶抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中并且重量占总组合物的25％。
4.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，通式(1)的芳香酶抑制剂化合物具有以下粒径分布：
·颗粒小于20微米的<10％，
·颗粒大于350微米的<10％，并且
·d0.5介于70-200微米之间。
5.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，芳香酶抑制剂化合物是单独或组合使用的来曲唑或阿那曲唑。
6.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，含有DMSO和PLA的溶液由重量比为40-43％的PLA和重量比为57-60％的DMSO组成。
7.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，PLA的端基是一种酯。
8.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，以最大值为35kGy的剂量照射制剂。
9.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，DMSO和通式(1)的芳香酶抑制剂化合物之间的比值介于0.5至3.7之间。
10.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，DMSO和通式(1)的芳香酶抑制剂化合物之间的比值介于1.7至1.8之间。
11.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，含有DMSO和PLA的溶液粘度介于0.8至1.8Pa.s之间。
12.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，组合物的最大容积为2毫升，含有用于肌内注射的500毫克来曲唑。
13.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，通式(1)的化合物的突释AUC必须小于总AUC的10％，并且不超过注射后前30天获得的总AUC的50％。
14.权利要求1到13中任意一项所述的组合物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
15.适用于原位制备权利要求1到13中任意一项所述的组合物的试剂盒，其中通式(1)的芳香酶抑制剂化合物和聚合物以固体形式存在于第一个容器中，DMSO存在于第二个单独的容器中。
16.适用于原位制备权利要求15中所述的组合物的试剂盒，其中，聚合物处于冻干状态。
17.适用于原位制备权利要求1到13中任意一项所述的组合物的试剂盒，其中通式(1)的芳香酶抑制剂化合物以固体形式存在于第一个容器中，DMSO和聚合物以溶液形式存在于第二个容器中。
18.适用于原位制备权利要求1到13中任意一项所述的组合物的试剂盒，其中通式(1)的芳香酶抑制剂化合物、聚合物和DMSO以悬浮液形式存在于一个单一的容器中。
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