JP5882993B2 - 抗精神病薬デポ型注射用組成物 - Google Patents
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Description
・ 高分子溶液の粘性。本詳細の中では、「高分子溶液」とは、重合体と溶媒の組合せであり、この混合物が溶解しているものと理解される。
・ リスペリドン・重合体の質量比
・ リスペリドンの粒子サイズ
・ 高分子溶液・薬剤の質量比
・ 溶媒・リスペリドンの質量比
・ 高分子溶液の粘度(重合体+溶媒)
・ リスペリドン・重合体の質量比
・ リスペリドンの粒子サイズ
- 注射前に再構成用固形製剤を使用することによる安定性
- 薬物動態特性:
・ 薬効果の発現:発明の組成物は、投与初日から血漿が治療域濃度を示し、現在市販されている長期作用型リスペリドン製品が示す、効果が現れるまでの2、3週間の誘導期を避けることができる。
・ 作用期間:発明の組成物は、現在市販されている長期作用型リスペリドン製品に比べ、投与の間隔の増大が可能である。
- 濃度:発明の組成物は、より持続的な血漿中濃度を誘導し、現在市販されている長期作用型リスペリドン製品に比べ、最高血中濃度と最低血中濃度間の差異がより小さい。
- リスペリドンおよびその代謝産物もしくはそのいずれか、またはそのあらゆる組合せのプロドラッグである薬剤
- 少なくとも、乳酸およびグリコール酸をベースとする共重合体である生体適合する重合体で、乳酸とグリコール酸の割合が50:50〜75:25の範囲であること、
- 少なくとも、双極子モーメント約3.9〜4.3Dの水混和性溶媒であること
- 重合体と溶媒を含む溶液の粘度が0.5〜3.0Pa・sであり、溶媒・薬剤の質量比が10〜4であること、
- 重合体を加えた薬剤に対する薬剤の重量パーセントとして表記された、薬剤・重合体の質量比が25〜35%であること、
以上を特徴とする組成物である。
発明の組成物は、重合体もしくは重合体マトリックス、溶媒および薬剤を少なくとも各1つ含有する。
ηinh= (ln ηr)/c
また、相対粘度(ηr)は、溶媒ηsの粘度に対する溶液の粘度ηの割合である。すなわち、
ηr= η/ ηs
本比較例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注射される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点(2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日)で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図1に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。
本比較例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、および28日に血漿中濃度を測定。
本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点(2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日)で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注射される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点(2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日)で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
本比較例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、および28日に血漿中濃度を測定。
本事例では、リスペリドン植え込み型製剤は、リスペリドンに対する溶解度が低・中程度(いずれも65mg/ml以下)である各種溶媒(NMP、PEGおよびDMSO)に重合体Resomer(登録商標)RG503(RG503、50:50の乳酸・グリコール酸重合体 ベーリンガーインゲルハイム社製)に完全に溶解し、続いてそれぞれの溶媒にリスペリドンを懸濁させ調合される。
本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点(2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日)で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点(2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日)で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注射される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点(2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日)で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
リスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日および28日に血漿中濃度を測定。
リスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
本実施例のリスペリドン植え込み型製剤は、DMSOに重合体Resomer(登録商標)RG503(RG503、乳酸・グリコール酸比率50:50 ベーリンガーインゲルハイム社製)を完全に溶解し、続いて最終薬剤装填7〜13%(w/w)(組成物の総量に対するリスペリドンの重量)が得られるよう適量の薬剤を分散させ調合される。
本実施例のリスペリドン製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
- 25〜350ミクロン:d0.1、25ミクロン およびd0.9、350ミクロン(粒子サイズが25ミクロンより小さい薬剤粒子10%以下、350ミクロンより大きい粒子10%以下)
- 25〜225ミクロン:d0.1、25ミクロンおよびd0.9、225ミクロン(粒子サイズが25ミクロンより小さい薬剤粒子10%以下、225ミクロンより大きい粒子10%以下)
- 90〜150ミクロン:ふるいにかけた90〜150ミクロンの粒子
- 45〜90ミクロン:ふるいにかけた45〜90ミクロンの粒子
- 粉砕、<10ミクロン:d0.9、10ミクロンに粉砕した薬剤(10ミクロンより大きい粒子10%以下)
組成物Bに相当する製剤からのリスペリドンの放出が、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点(2時間、1日、その後最高35日まで定期的に実施)で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
本実施例の組成物AおよびBに該当するリスペリドン製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
本実施例の組成物Bのリスペリドン製剤が、平均体重10kgのビーグル犬に筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン25mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。犬の数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
本実施例のリスペリドン・植え込み型製剤は、DMSOまたはNMPを溶媒として重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させ調合される。製剤は、異なる粘度の高分子溶液となるため以下の通りとする:
製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点(2時間、1日、その後最高42日まで定期的に実施)で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
本比較例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日および28日に血漿中濃度を測定。
リスペリドン植え込み型製剤は、溶媒に重合体Resomer(登録商標)RG503を完全に溶解し、その後、重合体にリスペリドンを加えた重量に対するリスペリドンの割合として表記される、以下の薬剤・重合体質量比が得られる適量の薬剤を分散させ、調合される:
本実施例のうち一部の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点(2時間、1日、その後最高42日まで定期的に実施)で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
本実施例うち一部のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
薬剤・重合体質量比20%および33.3%に相当するこの実施例のリスペリドン製剤が、平均体重10Kgのビーグル犬に筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン25mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。犬の数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
本実施例のリスペリドン植え込み型製剤は、ジメチル・スルホキシドに重合体Resomer(登録商標)RG503(RG503、乳酸・グリコール酸比率50:50 ベーリンガーインゲルハイム社製)を完全に溶解し、続いて前述の高分子溶液に薬剤を分散させ調合される。この高分子溶液は、異なる高分子溶液・薬剤質量比6.7、10、11.4、14および19(w/w)に調整されている。なお、この値は薬剤に対する高分子溶液の重量パーセントとして表わされている。
本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
リスペリドン植え込み型製剤は、ジメチル・スルホキシドに重合体Resomer(登録商標)RG503(RG503、乳酸・グリコール酸比率50:50 ベーリンガーインゲルハイム社製)を完全に溶解し、続いて前述の高分子溶液に薬剤を分散させ調合される。この高分子溶液は、薬剤に対する溶媒の重量パーセントとして表わすと、4.7〜11.4(w/w)となる異なる溶媒・薬剤比率に調整されている。
本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
同じリスペリドン植え込み型製剤が、溶媒(DMSO)に完全に溶解し、その後、水酸化マグネシウムなどアルカリ性剤を任意で添加した、かかる高分子溶液に薬剤を拡散させ調合される。
本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
A) バイアル この高分子溶液は、適量の高分子と溶媒の重量を加え、高分子が完全に溶媒に溶解するまでボルテックスして混合させ、調合される。その後、適量のリスペリドンを高分子溶液に添加し、ボルテックスにより均一な懸濁が得られている。
B) 注射器 リスペリドン、重合体および溶媒が、個別に注射器に加えられる。高分子溶液は、溶媒が入った注射器から重合体が入った注射器に溶媒が移動するよう、流体コネクタで各注射器を連結してから、それぞれの押子(プランジャー)を押し、一方の注射器からもう一方へ前後方向に数回循環させて調合される。重合体が溶媒に完全に溶解したら、リスペリドンが入った3本目の注射を連結し、さらに数回循環させ均一な懸濁を得ている。
C) フリーズドライ 重合体とリスペリドンは注射器に予め充填されてフリーズドライにし、溶媒は別の注射器にセットされる。これらの注射器は、流体コネクタにより連結され、溶媒はフリーズドライにした重合体・リスペリドン混合物が入った注射器に移され、最後に前後方向に数回循環させ、均一な懸濁を得ている。
この3通りの製法に該当する製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH= 7.4のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37℃に温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点(2時間、1日、3日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日)で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。
本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15 mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
本実施例の組成物Bのリスペリドン製剤が、平均体重10kgのビーグル犬に筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン25 mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。犬の数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。
本実施例のリスペリドン組成物A、B、C、DおよびGが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物に対するウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、10日および定期的に28日まで血漿中濃度を測定。
リスペリドン植え込み型製剤は、米国特許第5,688,801号荷説明される工程に従い調合される。
本比較例のリスペリドン製剤が、2.5%カルボキシメチルセルロース水溶液2ml(重量)を微粒子に再懸濁した後、平均体重10Kgのビーグル犬に筋肉注射される。注射量は、リスペリドン25 mgの服用量に相当し、組成物は左後脚に投与される。犬の数は合計6匹である。注射後、0時間、1日、2日、6日、9日、13日、15日、17日、19日、21日、23日、26日、29日、33日、35日、42日および56日に血漿中濃度を測定。
Claims (16)
- リスペリドンおよび/または9-OH-リスペリドンである薬剤、
少なくとも、乳酸およびグリコール酸をベースとする共重合体である生体適合する重合体であって、乳酸とグリコール酸の単量体比が50:50〜75:25の範囲である重合体、及び
少なくとも、双極子モーメント約3.9〜4.3Dの水混和性溶媒、
を含む注射用デポ型組成物であって、
前記重合体と溶媒を含む溶液の粘度が0.5〜3.0Pa・sであり、溶媒/薬剤の質量比が10〜4であり、薬剤プラス重合体に対する薬剤の重量パーセントで表された、薬剤/重合体の質量比が25〜35%であり、そして、前記薬剤の粒径分布が:
- 粒子10%未満が10ミクロンより小さく、
- 粒子10%未満が225ミクロンより大きく、かつ
- d0.5値が60〜130ミクロンの範囲である、
ことを特徴とする、注射用デポ型組成物。 - 溶媒がジメチル・スルホキシド(DMSO)である、請求項1に記載の組成物。
- 薬剤/重合体の質量比が約33%である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 溶媒/薬剤の質量比が5〜4の間である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 溶媒/薬剤の質量比が約4.66である、請求項4に記載の組成物。
- 重合体と溶媒を含む溶液の重量と薬剤の質量比が15〜5の間である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 重合体と溶媒を含む溶液の重量と薬剤の質量比が12〜5の間である、請求項6に記載の組成物。
- 重合体と溶媒を含む溶液の重量と薬剤の質量比が7〜6.5の間である、請求項7に記載の組成物。
- 重合体と溶媒を含む溶液の重量と薬剤の質量比が約6.66である、請求項8に記載の組成物。
- Mg(OH) 2 に対する薬剤のモル比として表した場合、2/3〜2/5のモル比においてMg(OH) 2 をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 無菌組成物である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 統合失調症または双極性障害の人体治療のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 薬剤と生体適合性のある重合体が第一の容器に入れられ、溶媒が第二の別の容器に入れられている、請求項1〜12のいずれかに記載の組成物を含む、生体分解性インプラントのその場形成に適した医薬品キット。
- 第一と第二の容器の少なくとも一つが、注射器、バイアルまたはカートリッジであり、使い捨てもしくはそうでない、請求項13に記載の医薬品キット。
- 第一と第二の容器がいずれも使い捨て注射器である、請求項14に記載の医薬品キット。
- 注射器が、接続デバイスまたは直接スレッドを通じて接続可能な請求項15に記載の医薬品キット。
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