KR20130118742A - 항정신병약물 주사 가능한 데포 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 첫날부터 치료 혈장 농도를 제공하는 서방형 주입 가능한 반응생성 합성 생분해성 임플란트인 리스페리돈 등의 항정신병 약물을 전달하는 데 사용될 수 있는 조성물에 대한 것이다. 본 조성물은 액체 형태로 투여되는 수용성 용제를 사용하는 생분해성 및 생체적합성 혼성 중합체 또는 혼성 중합체 용액에 대한 약물 현탁액 형태이다. 조성물이 체액과 접촉하면 고분자 매트릭스가 강화되어 약물을 보유하고 고형 또는 반고형 임플란트를 형성하여 약물을 연속적으로 방출하게 된다. 첫째 날부터 적어도 14일 이상까지 약물의 치료 혈장 농도에 도달할 수 있다.

Description

항정신병약물 주사 가능한 데포 조성물{Antipsychotic injectable depot composition}
본 발명은 특정 비정형 항정신병 약물, 특히 리스페리돈을 함유한 서방형 약물 전달 장치의 체내 삽입형 조성물과 관련된 것이다. 특히 현재의 발명은 리스페리돈을 함유한 주입 가능한 반응생성 합성 생분해성 임플란트의 조성물과 관련되어 있다.
리스페리돈은 강력한 도파민 길항제이자 선택적 세로토닌 수용체 길항제로서 작용하는 벤지속사졸과 피페리딘 작용기를 포함한 비정형 항정신병 약물이다. 리스페리돈은 1993년 이래 정신분열병의 치료를 위한 FDA의 승인을 받았다. 리스페리돈은 10~18세의 아동/청소년을 대상으로 양극성 장애를 치료하기 위한 리티움과 함께 현재 18세 미만의 청소년들을 대상으로 정신분열병 치료에 대하여 승인받은 유일한 약물이다. 기존의 리스페리돈을 사용한 정신분열병 치료는 물약과 구강붕해정으로만 출시되고 있는 일일 구강 정제를 포함한다.
사실 리스페리돈이 표적으로 하는 환자들이 보통 직면하는 본질적인 문제 중 하나는 치료로 인한 일부 정신분열증 환자의 의식분열이다. 더욱이 일일 약물치료로 구성할 경우 불규칙하거나 일정치 않은 치료로 이어지며 정신병적 위기상태를 연상케 하기도 한다. 또한 이러한 유형의 치료는 환자들의 혈장 농도에 큰 차이를 일으킴으로써(Cmax 및 Cmin 사이 차이로 측정함) 보통 환자의 기분에 영향을 미치게 된다.
따라서 리스페리돈은 단 1회 복용으로 간병 제공자가 일일 약물치료에 주의할 필요 없이 환자를 장기간 관리 또는 치료할 경우 및 더 균질한 환자 혈장 농도를 원할 경우 지속적인 전달 장치로 통합할 수 있는 우수한 약물 후보이다.
리스페리돈을 즉시 투여하는 가장 보편적인 방법 중 하나는 데포 주사를 사용하는 방법이다. 데포 주사를 사용하면 약물 사용량을 신중히 제어할 수 있으며(구강 투여 약물과는 반대로) 간병 제공자 팀과 환자의 정기적인 접촉이 보장되며 전반적인 치료 효과 및/또는 부작용을 파악할 수 있다. 더 나아가 기본 약물 용량을 파악하고 대처방안을 준비하기가 쉽다. 그러나 최신 기술에 현재 설명된 반응생성 합성 임플란트는 임플란트로부터 방출되는 리스페리돈을 적절히 제어할 수 없으며 2주마다 투여 프로토콜에서 최대 농도와 최소 농도 사이의 합리적인 차이가 발생하여 치료 혈장 농도를 얻을 수 없다.
현재 장기 지속형 주입 가능한 리스페리돈 제형 Risperdal Consta®는 시중에 나온 최초의 데포 비정형 항정신병 약물이다. 이것은 근육 내 리스페리돈을 함유한 PLGA 마이크로입자 제형이며 치료 농도의 리스페리돈을 2주에 한 번 투약하여 전달할 목적을 가지고 있다. 그러나 대부분의 마이크로입자를 기반으로 한 제품의 고유한 유도기로 인해 환자는 첫 번째 투여 후 제1주에 구강용 리스페리돈 1일 용량으로 보충할 필요가 있다. Risperdal Consta®를 1회 근육내 주사한 지 약 3주 후에 구강용 리스페리돈 1일 용량을 동시 투여하면, 체순환 시 중심체에서 충분한 리스페리돈을 방출함으로써 환자는 구강 치료 1일 용량으로 보충하는 것을 중단할 수 있다. 그러나 이 구강 보충 기간은 비적합성의 위험 요인이 될 수 있다. 또한 동시에 2회 용량이 체내에 존재할 경우 불규칙한 제형 반응 및 독성 등 부작용이 발생할 잠재적 위험이 있을 수 있다.
이와 대조적으로 발명한 리스페리돈 조성물은 첫째 날부터 최대 14일까지 치료 약물 혈장 농도를 높일 수 있어 투여 순간부터 구강제 1일 치료를 보충할 필요가 없다. 이러한 조성물은 1일 투여 구강 정제에서 관찰한 바와 같이 Cmax와 Cmin의 차이를 줄일 수도 있으며 그 후에 계속되는 환자 기분의 변동을 줄일 수 있다. 또한 적어도 현재 시판되는 서방형 리스페리돈 정제에 의해 보장되는 기간만큼 투약내 기간을 보장할 수도 있다.
발명한 조성물은 생분해성 혼성중합체 폴리(L-lactide-co-glycolide) 매트릭스를 기반으로 한다. 이러한 중합체는 Schneider가 발명하여 US 3,636,956에 기술된 봉합사와 같은 의료기기 응용 분야, Kaplan등이 발명하여 US 4,523,591에 기술된 수술용 클립과 스테이플 및 Boswell 등이 발명하여 US 3,773,919에 기술된 약물 전달 시스템 등에 수년 간 사용되어 왔다. 그러나 이러한 생분해성 중합체를 사용하는 대부분의 기존 정제들은 인체에 투여하기 전에 고형으로 삽입 가능한 장치를 제조한 후에 이 장치를 절개를 통해 삽입하거나 부형약에 넣어 주입해야 한다. 이와 같은 경우 약물은 중합체에 통합되며 혼합물은 이식용 실린더, 디스크 또는 섬유 등의 특수한 형태로 성형된다. 이러한 고형 임플란트의 경우 약물 전달 시스템을 절개부를 통하여 체내에 삽입해야 한다. 이러한 절개부는 때로는 의료진이 원하는 것보다 더 크며 종종 환자들이 이러한 임플란트나 약물 전달 시스템에 응하지 않으려 한다.
젖산, 글리콜산 및/또는 지속적인 방출을 위한 젖산 혼성중합체, 글리콜산 혼성중합체를 기반으로 한 주입 가능한 생분해성 고분자 매트릭스 임플란트는 선행기술에 이미 설명되어 있다. 예를 들어 Berggren이 받은 특허 US 5,620,700은 치주낭 등 병든 조직낭 안쪽으로 국부적으로 응용하기 위한 약물을 포함하는 생체흡수성 올리고머 또는 고분자 재료에 대해 기술한다. 그러나 재료를 고온으로 가열하여 주입할 수 있을 정도의 충분한 유동 상태로 만들어 체온까지 냉각한 후 재료의 경화에 의하여 임플란트 모양과 같게 나오도록 해야 한다.
Brodbeck이 받은 특허 US 6,673,767은 생체적합성 고분자와 생체적합성 저 수용성 용제를 사용하여 반응생성 합성 생분해성 임플란트를 얻는 절차에 대해 기술하고 있다. 이 문서에 따르면 저 수용성 용제를 사용함으로써 주사 시 제어 가능한 방식으로 약물을 방출하는 약물을 함유한 점성 고분자 용액을 얻을 수 있다. 이 문서에서 저 수용성 용제(수중 혼화성 7% 미만)는 처음 24시간 동안 약물의 초기 방출을 10% 미만으로 억제함으로써 수용성 매질에서 약물 방출을 줄이는 방법으로 사용된다. 그러나 우리의 경험상 불수용성 및/또는 저 수용성 용제를 사용할 경우 처음 24시간 동안 리스페리돈의 초기 체내 방출을 만족스럽게 제어할 수 없다. 예를 들어 US 6,673,767에 특별히 포함된 용제인 벤질 알코올을 사용할 경우 처음 3일간 리스페리돈의 혈중 농도가 매우 높아지며 7일간 혈중 농도가 매우 낮은 수준으로까지 감소하는 반면 용해성이 훨씬 더 높은 용제인 노말 메틸 피로리돈(N-methyl pyrrolidone)을 사용할 경우 리스페리돈의 초기 혈중 농도가 훨씬 더 작아지므로 주입 후 처음 5일간 약물의 방출을 더 잘 제어할 수 있다. 이와 같이 리스페리돈의 방출에 미치는 영향은 US 6,673,767에서는 전혀 예상치 못한 것이다.
Brodbeck이 다시 받은 특허 US 6,331,311은 PLGA 등의 생체적합성 고분자, 노말 메틸 2 피로리돈(N-methyl-2-pyrrolidone) 등의 용제, 폴리올 등 유화제를 추가로 함유한 약물과 같은 유익한 제제를 함유한 주입 가능한 데포 조성물을 공개한다. 그러나 공개된 조성물은 유익한 제제가 리스페리돈인 경우 유화제를 포함한 2상 조성물을 사용할 경우 임플란트의 수화를 가속화하고 유효 방출 표면적을 늘리기 때문에 초기에 폭발적으로 방출되는 것을 억제하지 못하고 첫날부터 다음날까지 약물 방출을 빠르게 줄이는 시발점을 제공함으로써 만족스러운 성능을 발휘하지 않는다.
Dunn 등이 받은 특허 US 4,938,763은 주입 가능한 반응생성 합성 임플란트 방법에 대해 공개한다. 생물학적 활성 제제를 포함한 수용성 용제에 용해된 생분해성 고분자 또는 혼성중합체는 고분자 용액속에 용해되거나 분산된다. 고분자 용액이 체액에 노출되면 용제가 확산되며 고분자는 약물을 고분자 매트릭스 안에 포집하여 고형화한다. 특허 4,938,763은 반응생성 합성 고분자 임플란트를 얻기 위해 수용성 용제를 사용한다고 공개하고 있지만 이 문서는 수많은 고분자와 용제 및 적절한 방출 프로파일, 특히 임플란트에 활성 원소로서 리스페리돈이 함유된 경우 만족스러운 임플란트를 생성하지 못하는 서로 다른 성분간 비율까지도 공개한다.
이러한 약물을 투여하기 위하여 수술을 피할 수 있는 또 다른 방법은 개별 약물을 함유한 소형 고분자 입자, 중심체 또는 마이크로입자를 주사하는 것이다. 예를 들어 특허 US 4,389,330 및 특허 US 4,530,840은 생분해성 마이크로입자를 제조하는 방법에 관하여 설명한다. 특허 US 5,688,801 및 특허 US 6,803,055는 정신장애 치료 시 장기간에 걸쳐 약물의 방출을 달성하기 위하여 고분자 입자 안으로 1,2-benzazole의 마이크로캡슐화와 관련이 있다. 이러한 마이크로입자는 주입 전 수용성 용제로 재현탁해야 한다. 그와는 반대로, 발명한 조성물은 주사 후 용제 확산에 의해 침전되어 단일(다중 입자가 아닌) 고형 임플란트를 형성하는 액체 또는 반고체 제형으로 주입된다.
이와 같은 이전의 특허를 기반으로 US 5,770,231은 지속적인 방출을 위해 자연적 단계 내에서 약물을 용해시킴으로서 리스페리돈과 9-hydroxy-risperidone 생분해성 마이크로입자를 생성하는 방법에 관해 기술한다. 그러나 리스페리돈을 대부분 또는 완전히 용해할 수 있는 유기 용제를 사용할 경우 용제의 확산과 더불어 약물의 확산으로 인하여 리스페리돈의 초기 혈중 농도가 매우 높아질 수 있다.
특허 US 7,118,763은 서로 다른 방출 프로파일을 나타내는 서로 다른 입자 크기 또는 마이크로입자의 조합을 기반으로 다상 지속적 방출 마이크로입자 제형을 만드는 두 가지 방법에 관해 기술한다. 두 가지 서로 다른 방출 프로파일을 조합하면 2주 이상의 기간에 약물을 방출할 수 있다. 그러나, 실제로 이 조합은 최종 산물의 사양을 배가시키고 배치간 변화를 증가시킬 수 있도록 최소한 서로 다른 2개 배치로부터 입자를 혼합해야 한다. 이와는 대조적으로 발명한 조성물은 첫날부터 최소 14일까지를 포함하는 기간 동안 일정하고 효과적인 혈중 농도를 허용하는 단일 제품 삽입형 장치를 쉽게 생산하는 방법을 제시한다.
마지막으로 WO 2008/153611 A2는 꽤 다량의 리스페리돈 화합물을 지속 가능하게 전달하는 시스템에 관하여 공개한다. 그러나, 이 문서의 저자들은 현재 작업 동안 결론에 도달하지 못하였으므로 현재 공개된 특정 매개변수 또는 비율이 초기 리스페리돈의 폭발적 방출에 미치는 영향은 무시하였다. 특히 현재 특허 청구범위에 포함된 제형과 마찬가지로 이 문서 내에 질량비가 25~35% 사이로 함유된 리스페리돈/고분자 제형은 없다. 또한, D1에서 공개된 모든 테스트는 N-methyl-2-pyrrolidone(NMP)이란 특정한 용제를 사용하여 수행하였다.
또한 주입을 통하여 마이크로입자 제형을 투여할 수 있더라도 때때로 대규모 생산이 어렵기 때문에 생분해성 임플란트에 대한 요구를 항상 충족할 수는 없다. 더 나아가 주입 후 의학적인 합병증이 발생할 경우 발명한 조성물 등 이식 가능한 조성물보다 체내에서 제거하는 데 더 많은 문제점이 있다.
따라서 선행기술에 이미 설명된 조성물은 리스페리돈 조성물, 정신병 치료용 키트와 치료에 대한 기존의 요구사항을 포함하지 않으며 연장된 기간 동안 약물을 제어하고 일정하게 방출하기 위해 조성물과 장치를 사용해야 할 필요성은 여전히 존재한다.
해법은 현재 발명가가 단독으로든 병합으로든 다음 요인들 중 적어도 한 가지 요인을 최소한 2주 동안 제어함으로써 초기 폭발적인 약물 방출을 만족스럽게 제어할 수 있다는 사실을 발견하였음을 기반으로 한다.
·고분자 용액의 점도 현재 명세에서 “고분자 용액”이라고 했을 때 이것은 고분자와 고분자가 용해된 용제의 조합으로 이해된다.
·리스페리돈/고분자 질량비
·리스페리돈 입자 크기
·고분자 용액/약물 질량비
·용제/리스페리돈 질량비
이들 요인들 중에서 최소한 몇 가지를 충분하게 제어함으로써 최소한 처음 2주간의 임플란트의 방출을 정밀 제어할 수 있어 바로 첫날부터 적어도 제 14일까지 만족스러운 방출 프로파일을 얻을 수 있으며 일부 경우에는 30일 이상, 단일 투여 이후 40일까지 방출 프로파일을 얻을 수 있다.
발명한 조성물을 이식할 수 있을 경우 고형 고분자 또는 혼성중합체가 용제 안에 용해된 상태의 조성물과 키트가 제공되며 이것은 비독성이고 수용성이 있어 액체 용액을 형성하므로 여기에 리스페리돈을 공급한다. 이러한 조성물이 체액이나 물에 노출되는 경우 용제는 고분자-약물 혼합물로부터 멀리 확산되고 물은 혼합물 안으로 확산되어 고분자를 응고시킴으로써 임플란트가 고형화될 때 고분자 매트릭스 안에 약물을 포집하거나 캡슐화할 수 있다. 약물이 방출되면 고분자 매트릭스 안에서 약물의 일반적인 확산 원리나 용해 원리를 따른다. 따라서 발명한 리스페리돈 조성물은 생분해성 및 생체 적합성 고분자 용액 안에 현탁액을 형성하거나 분산되어 주사기와 바늘을 통해 투여할 수 있으며 용제 확산에 의해 체내에서 고형화됨으로써 임플란트를 형성한다.
발명한 조성물은 최소한 다음 매개변수 중 적어도 어느 하나에 대하여 단독으로든 병합으로든 선택한 특정 범위와 비율을 갖는 고분자 매트릭스, 용제 및 약물로 구성된다.
·고분자 용액의 점도(고분자 + 용제)
·리스페리돈/고분자 질량비
·리스페리돈 입자 크기
발명한 조성물의 초기 방출을 제어하기 위하여 고분자 용액(고분자 + 용제)과 약물의 양 사이 질량비 및 용제/약물 질량비 등 추가적인 매개변수를 사용할 수도 있다.
발명한 조성물이 선행기술의 개선을 나타내는 몇 가지 핵심 포인트는 다음과 같다.
- 주입 전 재구성을 위해 고형 제품을 사용함으로써 안정성 향상
- 약동학적 프로파일:
·발현: 발명한 조성물은 첫날부터 혈중 치료 농도를 나타내며 현재 시판되는 장기 리스페리돈 제품이 나타내는 2~3주간의 약물 지연시간이 없다.
·지속기간: 발명한 조성물을 사용하면 현재 시판되는 장기간 리스페리돈 제품과 비교했을 때 투약 간격이 증가할 수 있다.
- 농도: 발명한 조성물은 좀 더 지속적인 혈중 농도를 유발하고 현재 시판되는 장기간 리스페리돈 제품에 비해 Cmax와 Cmin 사이 농도 차가 낮다.
이에 따라 발명은 다음을 포함하는 주입 가능한 데포 조성물로 첫 번째 양상을 띄게 된다.
- 리스페리돈 및/또는 리스페리돈 대사물이나 전구약물의 모든 조합,
- 젖산 대 글리콜산의 단량체 비가 50:50 ~ 75:25인 젖산과 글리콜산을 기반으로 한 혼성 중합체인 생체적합성 고분자를 하나 이상 포함하고,
- 쌍극자 모멘트가 약 3.9-4.3 D(디바이)인 수용성 용제를 하나 이상 포함한 주입 가능한 데포 조성물
여기에서 고분자를 함유한 용액과 용제의 점도는 0.5 ~ 3.0 Pa.s 사이이고 용제/약물 질량비는 4 ~ 10 사이이며
약물 + 고분자와 관련하여 약물의 중량 퍼센티지로 표현되는 약물/고분자 질량비가 25 ~ 35% 사이인 것이 특징이다.
발명은 이와 같은 조성물을 정신분열증이나 체내 양극성 장애를 치료하는 데 사용하는 두 번째 양상을 띄게 된다.
발명의 세 번째 양상은 전술한 조성물로 구성되어 체내 생분해성 임플란트의 반응생성 합성에 적합한 약동학적 키트로 나타난다. 이 키트에서 리스페리돈 약물과 생체적합성 고분자는 1차 용기에 담겨 있고 수용성 용제는 별도의 2차 용기에 담겨 있다. 이러한 용기는 주사기일 수도 있으며 주사기를 직접 또는 간접적으로 연결한 다음 피스톤을 앞뒤로 움직여 1차 용기 및 2차 용기 내용물을 혼합할 수 있다.
발명한 조성물은 최소한 고분자 또는 고분자 매트릭스, 용제와 약물로 구성된다.
고분자 또는 고분자 매트릭스는 이왕이면 생체 적합성 및 생분해성 고분자 매트릭스인 것이 좋다. 투약 후 체내에 심한 손상을 일으키지 않기 위하여 선호되는 고분자는 생체 적합성, 인체에 대한 비독성, 비발암성 분자여야 하며 심한 조직 염증을 일으키지 않아야 한다. 고분자는 이왕이면 체내 프로세스를 통해 자연 붕괴되어 즉시 폐기할 수 있고 체내에 축적되지 않는 생분해성이 좋다. 실제 이 발명에서 선호되는 고분자 매트릭스는 50:50 ~ 75:25의 비율로 혼합된 말단이 치환된 카르복실 폴리젖산 및 폴리글리콜산 혼성중합체 중에 선택하며 25 ℃ 및 0.1% 농도의 클로로포름에서 측정했을 때 고유 대수점도가 이왕이면 0.16-0.60 dl/g 범위인 것이 좋고 0.25-0.48 dl/g 범위 이내이면 더욱 좋다. 발명한 조성물내 고분자 성분의 농도는 이왕이면 25-50% 범위로 구성하는 것이 좋고(총 고분자 용액 성분을 기반으로 고분자 중량 퍼센티지로 표현했을 때) 30-40% 범위이면 더욱 좋다.
현재 발명의 목적을 위하여 현재 명세에서 고분자의 고유점도 또는 대수점도(ηinh) 용어는 고분자의 질량 농도인 c 대 상대점도 ηr의 자연로그 비율로 정의된다.
ηinh= (ln ηr)/c
또 상대점도(ηr)는 용제의 점도 ηs대 용액의 점도 η의 비율이다.
ηr= η/ηs
달리 명시되지 않은 경우 현재 명세에서 고유점도 값은 0.1% 농도의 클로로포름에 대하여 25 ℃에서 측정했을 때로 이해되어야 한다. 고유점도 값은 현재 명세에서 일반적으로 수용되는 기술로서 고분자 분자량에 대한 간접 표지로서 고려된다. 이러한 방식으로 단량체 성분과 말단 그룹이 동일한 특정 용제에서 주어진 농도로 고분자의 고유점도 감소를 측정했을 때 고분자 분자량이 감소한 것으로 나타났다(IUPAC. 고분자와 관련한 용어에 대한 기본 정의 1974. Pure Appl. Chem. 40, 477-491 (1974).
선호되는 용제는 무독성, 생체 적합성 용제이며 비경구 주사에 적합하다. 생물체에 물질을 주입할 때에는 독성을 일으키는 데 민감한 용제를 사용해서는 안 된다. 이왕이면 주입 부위의 심각한 조직 자극이나 괴사를 일으키지 않도록 생체 적합성 용제를 선택하는 것이 좋다. 따라서 ICH 지침에 따라 이왕이면 등급 II 또는 III으로 분류되는 용제를 사용하며 등급 III이면 더욱 좋다. 반응생성 임플란트의 합성에 대해서는 용제가 생리적 체액에 노출되었을 때 고분자 용액에서 주변 조직으로 신속하게 확산되는 것이 좋다. 결론적으로 용제는 수용성인 것이 좋고 25?에서 쌍극자 모멘트가 약 3.9-4.3 D이면 더욱 좋다. 가장 선호되는 용제는 DMSO, N-methyl-pyrrolidone 및 PEG이다.
약물은 리스페리돈 및/또는 대사물이나 전구물질인 것이 좋다. 이 약물은 용제 내에서 최소한 부분 현탁되는 것이 좋다. 용제내 약물의 용해도는 90mg/ml 미만이면 좋고 65mg/ml 미만이면 더 좋고 10mg/ml 미만이면 가장 좋다. 이러한 낮은 용해도의 장점은 용제가 외부 수용성 매질로 확산될 때 약물의 초기 폭발적 확산을 크게 줄일 수 있다는 점이다. 또한 발명의 최종 조성물에서 총 합성 중량에 대한 약물의 퍼센티지로 표현했을 때 4wt% ~ 16wt% 사이 선호되는 농도로 약물을 공급한다. 약물 함량은 조성물의 총 중량에 대하여 7% ~ 15% 사이인 것이 좋으며 약 13%가 가장 바람직하다.
발명한 조성물의 초기 방출을 제어하는 기여 요인 중의 하나는 고분자 용액의 점도이다. 고분자 매트릭스와 고분자가 용해되는 용제의 조합으로 정의되는 “고분자 용액”은 점도 범위가 0.5-7.0 Pa.s인 것이 좋고 0.5-3.0 Pa.s 사이이면 더 좋으며 약 0.7-3.0 Pa.s가 가장 바람직하다.
발명한 조성물의 초기 방출을 제어하는 두 번째 기여 요인은 리스페리돈/고분자 질량비이다. 이 질량비에 대한 선호되는 범위를 약물 + 고분자 중량 함량에 대한 약물 중량의 퍼센티지로 표현했을 때 15-40%의 중량 범위에 있어야 하며 25-35%이면 더 좋고 약 33%이면 가장 좋다.
발명한 조성물의 초기 방출을 제어하는 세 번째 기여 요인은 약물의 입자 크기이다. 입자가 크면 초기 방출을 줄임으로써 중량당 더 작은 표면적을 제공하지만 고분자 매트릭스의 붕괴가 시작할 때까지 방출은 지연될 수 있다. 다른 한편으로 입자 크기가 작으면 임플란트 강화 동안 작은 입자에서 약물의 확산이 더 쉬워짐으로써 폭발적 확산 수준이 더 높아지고 약물 확산과 임플란트 침식 과정의 조합으로 인해 연속적인 약물 방출 농도가 뒤따르게 된다. 결과적으로 발명의 바람직한 실시예에서 넓은 입자 크기 분포, 서로 다른 비율로 크고 작은 입자 크기의 결합을 사용하여 최초 폭발적 방출을 줄이고 고분자가 붕괴하는 동안 첫 번째 단계에서는 더 작은 입자를 확산시킨 다음 점진적으로 더 큰 입자를 방출시켜 약물 방출 속도를 일정하게 유지한다. 예를 들어 선호되는 입자 크기 분포는 다음과 같다. 총 부피의 10% 이하는 크기가 10 미크론 미만인 입자이고 총 부피의 10% 이하는 크기가 225 미크론보다 큰 입자. 또한 60-130 미크론 범위 내에서 d0.5 값이 선호된다.
위의 요인 외에도 발명에 따른 조성물의 성분간 다음과 같은 비율을 통해 초기 방출을 제어하는 데 기여할 수도 있다.
발명한 조성물에서 고분자 용액(고분자 + 용제)의 양과 리스페리돈의 양의 질량비는 5 ~ 15 사이가 좋고 5 ~12 사이이면 더 좋으며 6.5 ~ 7 사이가 가장 바람직하다. 가장 바람직한 실시예에서 이 질량비는 아래 예제에 나타난 것과 같이 약 6.66이다(예제 12 참조).
발명한 조성물에서 용제와 리스페리돈의 질량비(용제 mg/리스페리돈 mg)는 4 ~ 12 사이가 좋고 4 ~ 10 사이이면 더 좋으며 4 ~ 5 사이가 가장 바람직하다. 가장 바람직한 실시예에서 이 질량비는 약 4.66이다(아래 예제 13 참조). 이 비율에 따라 용제의 확산과 결과적인 고분자의 침전으로 인한 임플란트 경화 속도가 정해진다. 따라서 이 매개변수는 또한 고분자 용액에 용해/분산된 약물의 비율과도 관련이 있으므로 추가 약물이 임플란트로부터 확산되는지 여부를 제어한다.
선택적으로 0.02mg/ml보다 낮은 저 용해도의 알칼리성 제제를 고분자 매트릭스 안에 포함할 수 있고 그램분자 관계가 >2/5(약물/알칼리성 제제)이면 가장 바람직하다. 바람직한 알칼리성 제제는 수산화 마그네슘과 같은 알칼리성 또는 알칼리토 수화물이다. 수산화 마그네슘의 입자 크기는 10 미크론 미만이 좋다.
발명의 또 다른 측면은 1차 용기와 2차 용기로 구성되는 키트이다. 1차 용기는 1회용이든 아니든 주사기, 물약병, 장치 또는 카트리지가 바람직하며 (Mg(OH)2를 추가로 함유하든 함유하지 않든) PLGA 및 리스페리돈 등 동결 건조가 바람직한 적정량의 고형 고분자가 들어 있다. 2차 용기도 마찬가지로 주사기, 물약병, 장치 또는 카트리지가 바람직하며 이 모두 1회용이든 아니든 수용성 용제가 담겨 있다. 필요 시 예를 들어 연결기를 통해 또는 암-수 주사기를 사용하여 주사기의 피스톤을 앞뒤로 움직이는 등의 조치로 두 용기의 내용물을 섞어 발명에 따른 조성물이 재구성되도록 한다. 예시적인 바람직한 실시예가 그림 35(연결 장치를 통해 연결된 주사기)와 그림 36(다이렉트 나사를 통해 연결된 주사기)에 나와 있다.
바람직한 실시예에서 발명한 주입 가능한 데포 조성물은 Mg(OH)2에 대한 약물의 몰비로 표현했을 때 몰비가 2/3 ~ 2/5 사이인 Mg(OH)2를 추가로 함유한다.
바람직한 추가 실시예를 들면 완제품으로서 멸균된 주입 가능한 데포 조성물이다. 바람직한 다른 실시예를 들면 무균 필링 공정(이왕이면 5-25 KGy 범위의 방사선을 조사하는 무균 필링 공정이 좋음)으로 사전 멸균한 생체 적합성 고분자이다. 또 다른 실시예를 들면 기공 크기가 0.22 ㎛인 필터를 사용한 여과 프로세스로 이전에 용제에 용해하여 멸균한 생체 적합성 고분자이다.
또 다른 바람직한 실시예를 들면 말단 멸균 프로세스(이왕이면 5-25 KGy 범위의 방사선을 조사하는 것이 좋음)를 거친 조성물의 약물 및/또는 생체 적합성 고분자를 포함한 주입 가능한 데포 조성물이다.
도 1: 비교 예제 1의 조성물에 대한 리스페리돈의 체외 방출 프로파일(리스페리돈, 고분자 및 불용성 용제).
도 2: 토끼를 대상으로 비교 예제 1의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(리스페리돈, 고분자 및 불용성 용제)
도 3: 예제 1의 조성물에 대한 리스페리돈의 체외 방출 프로파일(리스페리돈, 고분자 및 쌍극자 모멘트가 서로 다른 수용성 용제).
도 4: 예제 2의 조성물에 대한 리스페리돈의 체외 방출 프로파일(리스페리돈, 고분자 및 리스페리돈에 대한 용해도가 높은 수용성 용제).
도 5: 토끼를 대상으로 예제 2의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(리스페리돈, 고분자 및 리스페리돈에 대한 용해도가 높은 수용성 용제)
도 6: 예제 3의 조성물에 대한 리스페리돈의 체외 방출 프로파일(리스페리돈, 고분자 및 리스페리돈에 대한 용해도가 낮은 수준부터 중간인 수용성 용제).
도 7: 예제 4의 조성물에 대한 리스페리돈의 체외 방출 프로파일(용제에 대해 고분자 농도가 서로 다른 조성물).
도 8: 예제 5의 조성물에 대한 리스페리돈의 체외 방출 프로파일(리스페리돈에 대한 용해도가 높은 고분자 농도가 낮은 용제).
도 9: 토끼를 대상으로 예제 5의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(리스페리돈에 대한 용해도가 높은 고분자 농도가 낮은 용제).
도 10: 토끼를 대상으로 예제 6의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(용제에 대한 매개 고분자 농도).
도 11: 토끼를 대상으로 예제 7의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(서로 다른 약물 부하).
도 12: 예제 8의 조성물 B의 리스페리돈 체외 방출 프로파일(서로 다른 입자 크기).
도 13: 토끼를 대상으로 예제 8의 조성물 A를 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(서로 다른 입자 크기).
도 14: 토끼를 대상으로 예제 8의 조성물 B를 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(서로 다른 입자 크기).
도 15: 개를 대상으로 예제 8의 조성물 B를 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(서로 다른 입자 크기).
도 16: 예제 9의 조성물에 대한 리스페리돈의 체외 방출 프로파일(고분자 용액의 점도 서로 다름).
도 17: 토끼를 대상으로 예제 9의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(고분자 용액의 점도 서로 다름).
도 18: 토끼를 대상으로 예제 9의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(고분자 용액의 점도 서로 다름).
도 19: 토끼를 대상으로 예제 9의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(고분자 용액의 점도 서로 다름).
도 20: 예제 10의 조성물에 대한 리스페리돈의 체외 방출 프로파일(용제로서 DMSO내 서로 다른 약물/고분자 질량비).
도 21: 토끼를 대상으로 예제 10의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(서로 다른 약물/고분자 질량비).
도 22: 토끼를 대상으로 예제 10의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(서로 다른 약물/고분자 질량비).
도 23: 개를 대상으로 예제 10의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(서로 다른 약물/고분자 질량비).
도 24: 토끼를 대상으로 예제 11의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(서로 다른 고분자 용액/약물 질량비).
도 25: 토끼를 대상으로 예제 12의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(서로 다른 용제/약물 질량비).
도 26: 토끼를 대상으로 예제 13의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(Mg(OH)2의 선택적 추가).
도 27: 예제 14의 조성물에 대한 리스페리돈의 체외 방출 프로파일(재구성 방법 서로 다름).
도 28: 토끼를 대상으로 예제 14의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(재구성 방법 서로 다름).
도 29: 개를 대상으로 예제 14의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(재구성 방법 서로 다름).
도 30: 예제 15의 조성물에 대한 리스페리돈의 체외 방출 프로파일(방사선 조사에 의한 멸균).
도 31: 예제 15의 조성물에 대한 리스페리돈의 체외 방출 프로파일(방사선 조사에 의한 멸균).
도 32: 토끼를 대상으로 예제 15의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(방사선 조사에 의한 멸균).
도 33: 토끼를 대상으로 예제 15의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(방사선 조사에 의한 멸균).
도 34: 개를 대상으로 비교 예제 2의 조성물을 주사한 후 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 체내 혈중 농도(선행 기술의 절차를 통해 얻은 조성물)
다음 예제는 발명에 대한 기술이며, 발명에 대한 한정적인 의미로 간주되어서는 안 된다.
현재 발명의 견지에서 체내 사례로 한정하거나 연관하지 않고 “최초 폭발적 방출” 또는 초기 방출이라 함은 주입 순간부터 투여한 후 제 3일째까지 리스페리돈 + 9-OH-risperidone의 혈중 농도 추가를 의미한다(이러한 추가는 현재 명세에서 “활성 잔기”라고 부르기도 한다). 또한 이 발명의 견지에서 예제에 한정하거나 연관하지 않고 폭발적 초기 단계 동안 비글 개를 대상으로 리스페리돈 2.5mg/kg 투약 시, 뉴질랜드 화이트 토끼를 대상으로 리스페리돈 5mg/kg 투약 시 활성 잔기의 허용 가능한 혈중 농도는 100ng/ml 미만이다.
비교 예제 1: 수용성 용제를 포함한 이식 가능 조성물(발명에 따른 예제는 아님)
현재 사례에서 이식 가능한 제형의 조성은 다음과 같았다.
Figure pct00001
RG752S, 75:25 젖산/글리콜산 고분자(뵈링거 잉겔하임)
리스페리돈 이식 제형은 고분자를 용제에 완전히 용해한 다음 약물을 전술한 고분자 용액에 현탁하여 제조하였다.
체외 방출 프로파일:
다음 절차에 따라 이 예제의 제형으로부터 리스페리돈의 방출을 평가하였다. 21G 바늘을 사용하여 사전 가열한 방출 매질이 들어 있는 플라스크에 25mg 상당량의 리스페리돈을 사전 충전한 주사기를 통해 주입하였다. 방출 매질은 250ml 인산염 완충용액 pH= 7.4였다. 그런 다음 플라스크를 37 ℃의 오븐에 넣어 두고 50rpm에서 수평으로 흔들기를 계속하였다. 미리 예정한 시점(2시간, 1일, 3일, 6일, 8일, 10일, 13일, 17일, 21일, 23일, 28일, 31일, 35일, 42일)에 방출 매질 5ml를 수집하여 신선한 완충액으로 교체하고 샘플에 존재하는 리스페리돈의 양은 UV 분광광도법에 의해 결정하였다. 이 예제의 임플란트에서 방출된 리스페리돈의 프로파일은 도 1에 나타나 있다. 임플란트에서 방출된 리스페리돈 %를 시간의 함수로 표시하여 그 결과를 나타냈다.
이 도 1에서 관찰할 수 있는 것처럼 처음 24시간 동안 리스페리돈의 방출은 주입량의 20%에 가까우며 처음 48시간 동안에는 50%에 가깝다. 이러한 사실은 US 6,673,767등 이전의 교훈과는 일치하지 않는 것이다. 이 저 수용성 용제는 고분자 매트릭스로부터 리스페리돈의 초기 확산을 확실히 제어할 수 없다.
뉴질랜드 토끼를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도:
이 예제의 리스페리돈 조성물을 체중이 평균 3kg인 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 15mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 토끼의 총 수는 3마리였다. 주입 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일 및 28일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 2에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 이 도에서 관찰할 수 있듯이 뉴질랜드 화이트 토끼에 15mg의 리스페리돈에 대한 조성물 당량을 주입하면 초기 혈중 농도는 매우 높았다가 빠르게 감소하여 제 3일째부터는 혈중 농도가 심각하지 않았다. 3마리 동물 모두 주입 후 15분간 리스페리돈 활성 잔기의 혈중 농도가 매우 높은 것과 관련한 심각한 부작용을 나타내었다. 이것은 이 조성물에 대하여 최초 약물 방출에 대한 제어가 불충분한 것을 입증한다.
예제 1: 쌍극자 모멘트가 서로 다른 수용성 용제에 대한 연구
현재 사례에서 이식 가능한 제형의 조성은 다음과 같았다.
Figure pct00002
RG503, 50:50 젖산/글리콜산 고분자(뵈링거 잉겔하임)
리스페리돈 이식 제형은 쌍극자 모멘트가 서로 다른 앞서 인용한 수용성 용제 중 하나(DMSO 또는 1,4-dioxane)에 고분자를 완전히 용해하고 전술한 고분자 용액에 약물을 현탁하여 제조하였다.
체외 방출 프로파일:
다음 절차에 따라 이 예제의 제형으로부터 리스페리돈의 방출을 평가하였다. 21G 바늘을 사용하여 리스페리돈 25mg에 상당하는 양의 제형을 사전 충전된 주사기를 통해 플라스크에 주입하고 사전 가열한 방출 매질을 조심스럽게 추가하였다. 방출 매질은 250ml 인산염 완충용액 pH= 7.4였다. 그런 다음 플라스크를 37 ℃의 오븐에 넣어 두고 50rpm에서 수평으로 흔들기를 계속하였다. 미리 예정한 시점(2시간, 1일, 3일, 6일, 8일, 10일, 13일, 17일, 21일, 23일, 28일, 31일, 35일, 42일)에 방출 매질 5ml를 수집하여 신선한 완충액으로 교체하고 샘플에 존재하는 리스페리돈의 양은 UV 분광광도법에 의해 결정하였다.
제형에서 방출된 리스페리돈의 프로파일은 도 3에 나타나 있다. 임플란트에서 방출된 리스페리돈 %를 시간의 함수로 표시하여 그 결과를 나타냈다. 이 도 3에서 관찰할 수 있듯이, 또한 도 1과 비교하여(비교 사례 1에 상응) 발명한 이식 조성물에 수용성 용제를 불용성 용제와 비교하여 사용할 경우 고분자 매트릭스로부터 초기 리스페리돈 확산을 좀 더 정밀하게 제어할 수 있다. 현재 사례는 또한 발명의 이식 조성물에서 리스페리돈이 방출될 때 용제의 쌍극자 모멘트에 미치는 영향을 보여 준다. 쌍극자 모멘트가 더 낮은 용제를 사용할 경우(디옥사인) 쌍극자 모멘트가 더 높은 용제(DMSO)보다 리스페리돈의 확산이 약 3.9-4.3 D 더 높아 2주 동안 약물의 확산이 현저하게 줄어든다.
예제 2: 리스페리돈 용해도가 높은 용제에 관한 연구:
현재 사례에서 이식 가능한 제형의 조성은 다음과 같았다.
Figure pct00003
RG752S, 75:25 젖산/글리콜산 고분자(뵈링거 잉겔하임)
이 예제의 리스페리돈 이식 제형은 고분자를 리스페리돈에 대한 용해도가 높은 수용성 용제에 완전히 용해하고(벤질 알코올) 전술한 고분자 용액에 약물을 현탁하여 제조하였다.
체외 방출 프로파일:
다음 절차에 따라 이 예제의 제형으로부터 리스페리돈의 방출을 평가하였다. 21G 바늘을 사용하여 사전 가열한 방출 매질이 들어 있는 플라스크에 25mg 상당량의 리스페리돈을 사전 충전한 주사기를 통해 주입하였다. 방출 매질은 250ml 인산염 완충용액 pH= 7.4였다. 그런 다음 플라스크를 37 ℃의 오븐에 넣어 두고 50rpm에서 수평으로 흔들기를 계속하였다. 미리 예정한 시점(2시간, 1일, 3일, 6일, 8일, 10일, 13일, 17일, 21일, 23일, 28일, 31일, 35일, 42일)에 방출 매질 5ml를 수집하여 신선한 완충액으로 교체하고 샘플에 존재하는 리스페리돈의 양은 UV 분광광도법에 의해 결정하였다.
제형에서 방출된 리스페리돈의 프로파일은 도 4에 나타나 있다. 임플란트에서 방출된 리스페리돈 %를 시간의 함수로 표시하여 그 결과를 나타냈다. 도 4에서 관찰할 수 있듯이 현재 예제에서와 같이 리스페리돈에 대한 용해도가 더 높은 용제를 사용할 경우 초기 리스페리돈 확산이 크며 고분자 매트릭스로부터 약물의 방출은 처음 3일간은 30%에 가깝고 첫 주 동안 유지된다.
뉴질랜드 토끼를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
이 예제의 리스페리돈 조성물을 체중이 평균 3kg인 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 15mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 토끼의 총 수는 3마리였다. 주입 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일 및 28일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 5에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 인용한 도에서 관찰할 수 있듯이 뉴질랜드 화이트 토끼에 리스페리돈 15 mg에 대한 테스트 조성물 당량을 주입하면 초기 혈중 농도는 매우 높았다가 빠르게 감소하여 제 5일째부터는 혈중 농도가 심각하지 않았다. 3마리 동물 모두 주입 후 15분간 리스페리돈 활성 잔기의 혈중 농도가 매우 높은 것과 관련한 심각한 부작용을 나타내었다. 이것은 리스페리돈에 대하여 높은 용해도를 가지고 있는 용제를 포함하는 이 조성물에 대하여 최초 약물 방출의 제어가 매우 불충분한 것을 입증한다.
예제 3: 리스페리돈 용해도가 서로 다른 용제에 관한 연구:
현재 사례에서 리스페리돈 이식형 제형은 리스페리돈에 대한 용해도는 낮음에서 중간 정도이며(모든 사례에서 65mg/ml 미만) 이어서 개별 용제에서 리스페리돈을 현탁한 서로 다른 용제(NMP, PEG 및 DMSO)에 고분자Resomer®RG503 (RG503, 50:50 젖산/글리콜산, 뵈링거 잉겔하임사)를 완전히 용해하여 제조하였다.
체외 방출 프로파일:
다음 절차에 따라 이 예제의 제형으로부터 리스페리돈의 방출을 평가하였다. 21G 바늘을 사용하여 리스페리돈 25mg에 상당하는 양의 제형을 사전 충전된 주사기를 통해 플라스크에 주입하고 사전 가열한 방출 매질을 조심스럽게 추가하였다. 방출 매질은 250ml 인산염 완충용액 pH= 7.4였다. 그런 다음 플라스크를 37 ℃의 오븐에 넣어 두고 50rpm에서 수평으로 흔들기를 계속하였다. 미리 예정한 시점(2시간, 1일, 3일, 6일, 8일, 10일, 13일, 17일, 21일, 23일, 28일, 31일, 35일, 42일)에 방출 매질 5ml를 수집하여 신선한 완충액으로 교체하고 샘플에 존재하는 리스페리돈의 양은 UV 분광광도법에 의해 결정하였다.
제형에서 방출된 리스페리돈의 프로파일은 도 6에 나타나 있다. 제형에서 방출된 리스페리돈 %를 시간의 함수로 표시하여 그 결과를 나타냈다. 도 6에서 관찰할 수 있듯이 리스페리돈의 용해도가 낮은 용제를 사용할 경우(예제 2의 도 4와 같이 용해도가 높은 경우와 비교하여) 고분자 매트릭스로부터 리스페리돈 확산이 초기 제어되며 최소한 28일까지 제어 방출된다. 따라서 현재 예제에서처럼 DMSO와 같이 리스페리돈 용해도가 낮은 용제를 사용할 경우 용제 확산 및 고분자 침전 동안 방출되는 약물을 더 정밀하게 제어할 수 있다.
예제 4: 용제에 대하여 서로 다른 고분자 농도에 대한 연구
현재 사례에서 이식 가능한 제형의 조성은 다음과 같았다.
Figure pct00004
RG503, 50:50 젖산/글리콜산(뵈링거 잉겔하임)
리스페리돈 이식 제형은 고분자를 서로 다른 비율로 용제에 완전히 용해한 다음 약물을 전술한 고분자 용액에 현탁하여 제조하였다.
체외 방출 프로파일:
다음 절차에 따라 이 예제의 제형으로부터 리스페리돈의 방출을 평가하였다. 21G 바늘을 사용하여 리스페리돈 25mg에 상당하는 양의 제형을 사전 충전된 주사기를 통해 플라스크에 주입하고 사전 가열한 방출 매질을 조심스럽게 추가하였다. 방출 매질은 250ml 인산염 완충용액 pH= 7.4였다. 그런 다음 플라스크를 37 ℃의 오븐에 넣어 두고 50rpm에서 수평으로 흔들기를 계속하였다. 미리 예정한 시점(2시간, 1일, 3일, 6일, 8일, 10일, 13일, 17일, 21일, 23일, 28일, 31일, 35일, 42일)에 방출 매질 5ml를 수집하여 신선한 완충액으로 교체하고 샘플에 존재하는 리스페리돈의 양은 UV 분광광도법에 의해 결정하였다.
이 예제의 제형에서 방출된 리스페리돈의 프로파일은 도 7에 나타나 있다. 제형에서 방출된 리스페리돈 %를 시간의 함수로 표시하여 그 결과를 나타냈다. 도 7에서 관찰할 수 있듯이 고분자 농도가 낮은(10% w/w) 고분자 매트릭스 용액을 사용할 경우 초기 리스페리돈 방출이 극도로 높아 리스페리돈 확산 제어가 매우 어렵게 된다. 고분자 농도의 20%(w/w) 증가가 고분자 매트릭스로부터 방출되는 리스페리돈을 제어하는 능력을 현저하게 향상하더라도 처음 24시간 동안 15%에 가까운 초기 리스페리돈 확산 방출을 완전히 제어하기에는 여전히 역부족이다. 고분자 농도가 30% ~ 40%(w/w)일 경우 초기 약물 방출 제어가 효과적이 되어 방출 프로파일을 최대 35-42일간 제어할 수 있게 된다.
예제 5: 리스페리돈에 대한 용해도가 매우 높은 용제에 대해 낮은 고분자 농도(10%)에 대한 연구.
현재 사례에서 이식 가능한 제형의 조성은 다음과 같았다.
Figure pct00005
RG752S, 75:25 젖산/글리콜산 고분자(뵈링거 잉겔하임)
리스페리돈 이식 제형은 고분자를 리스페리돈에 대한 용해도가 매우 높은 용제에 완전히 용해하고(벤질 알코올) 전술한 고분자 용액에 약물을 현탁하여 제조하였다. 용제에 대한 고분자의 농도는 낮았다(10%).
체외 방출 프로파일:
다음 절차에 따라 이 예제의 제형으로부터 리스페리돈의 방출을 평가하였다. 21G 바늘을 사용하여 사전 가열한 방출 매질이 들어 있는 플라스크에 25mg 상당량의 리스페리돈을 사전 충전한 주사기를 통해 주입하였다. 방출 매질은 250ml 인산염 완충용액 pH= 7.4였다. 그런 다음 플라스크를 37 ℃의 오븐에 넣어 두고 50rpm에서 수평으로 흔들기를 계속하였다. 미리 예정한 시점(2시간, 1일, 3일, 6일, 8일, 10일, 13일, 17일, 21일, 23일, 28일, 31일, 35일, 42일)에 방출 매질 5ml를 수집하여 신선한 완충액으로 교체하고 샘플에 존재하는 리스페리돈의 양은 UV 분광광도법에 의해 결정하였다.
임플란트에서 방출된 리스페리돈의 프로파일은 도 8에 나타나 있다. 제형에서 방출된 리스페리돈 %를 시간의 함수로 표시하여 그 결과를 나타냈다. 도 8에서 관찰할 수 있듯이 예제 4의 도 7에 나타난 결과와 조화되도록 고분자 용액내 고분자 농도가 10%(w/w)인 경우 이식 제형에 리스페리돈을 가두기에 불충분하므로 첫날 너무 높은 초기 리스페리돈 확산을 일으키게 된다.
뉴질랜드 토끼를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
리스페리돈 조성물을 체중이 평균 3kg인 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 15mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 토끼의 총 수는 3마리였다. 주입 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일 및 28일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 9에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 전술한 도에서 관찰할 수 있듯이 뉴질랜드 화이트 토끼에 리스페리돈 15mg에 대한 제형 당량을 주입하면 초기 혈중 농도는 매우 높았다가 빠르게 감소하여 제 5일째부터는 혈중 농도가 심각하지 않았다. 3마리 동물 모두 주입 후 15분간 리스페리돈 활성 잔기의 혈중 농도가 매우 높은 것과 관련한 심각한 부작용을 나타냈다. 이것은 고분자 매트릭스에 낮은 농도의 고분자를 포함하는 이 조성물에 대하여 초기 약물 방출의 제어가 매우 불충분한 것을 보여 준다.
예제 6: 용제에 대하여 매개(25%) 고분자 농도에 대한 연구.
현재 사례에서 이식 가능한 제형의 조성은 다음과 같았다.
Figure pct00006
RG503, 50:50 젖산/글리콜산 고분자(뵈링거 잉겔하임)
리스페리돈 이식 제형은 고분자를 용제에 완전히 용해한 다음 약물을 전술한 고분자 용액에 현탁하여 제조하였다. 용제에 대한 고분자의 농도는 중간이었다(25%).
뉴질랜드 토끼를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
리스페리돈 조성물을 체중이 평균 3kg인 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 15mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 토끼의 총 수는 3마리였다. 주사 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일, 38일 및 42일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 10에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 인용된 도에서 관찰할 수 있듯이 뉴질랜드 화이트 토끼에 15mg의 리스페리돈에 대한 제형 당량을 주입하면 초기 혈중 농도가 중간이었다가 제 2일까지 감소하고 적어도 제 24일까지는 혈중 농도를 유지하였다. 이 예제에서 얻은 결과는 예제 4의 결과와 일치하였다. 예제 4에서는 고분자 용액에 대하여 20%(w/w) 이상의 고분자 농도를 통해 초기 리스페리돈 확산을 제어할 수 있었으며 시간의 경과에 따라 방출을 연장할 수 있었다.
예제 7: 서로 다른 약물 부하에 대한 연구
이 예제의 리스페리돈 이식 가능 제형은 고분자 Resomer®RG503(RG503, 50:50 젖산/글리콜산, 뵈링거 잉겔하임)를 DMSO에 완전 용해하고 약물의 적정량 분산하여 7-13%(조성물의 총 중량과 관련한 리스페리돈의 중량)의 최종 약물 부하를 얻음으로써 제조하였다.
뉴질랜드 토끼를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
이 예제의 리스페리돈 제형을 체중이 평균 3kg인 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 15mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 토끼의 총 수는 3마리였다. 주사 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일, 38일 및 42일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 11에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 전술한 도에서 관찰할 수 있듯이 뉴질랜드 화이트 토끼를 대상으로 리스페리돈 15mg에 대한 조성물 당량을 주입하면 적정량의 제어된 초기 혈중 농도를 얻게 된다. 약물 부하의 증가는 초기 약물 확산 저하 및 방출과 관련이 있으며 결과적으로 초기 혈중 농도는 감소한다. 따라서 장기 복용 제형인 경우 전체 약물 방출 기간 동안 더욱 균형잡힌 혈중 농도를 달성하기 위해 높은 약물 부하가 바람직하다. 일반적인 용어로, 총 조성물에 대하여 약물의 중량 퍼센티지로 표현했을 때 약물 부하는 4 ~ 16% 사이가 바람직하며 7 ~ 13%는 더 바람직하다.
예제 8: 서로 다른 입자 크기에 관한 연구.
이 예제에서, 발명에 근거한 다음과 같은 조성물의 이식 가능 제형을 테스트하였다.
조성물 A:
Figure pct00007
조성물 B:
Figure pct00008
RG503, 50:50 젖산/글리콜산 고분자(뵈링거 잉겔하임)
리스페리돈 이식 제형은 고분자를 용제에 완전히 용해한 다음 약물을 전술한 고분자 용액에 현탁하여 제조하였다. 동일한 제형에 대하여 다음과 같이 서로 다른 리스페리돈 입자 크기 분포를 평가하였다.
- 25-350 미크론: d0.1, 25 미크론 및 d0.9, 350 미크론(25 미크론보다 입자 크기가 작은 약물 입자 중 10% 이하, 350 미크론보다 입자 크기가 큰 입자 중 10% 이하).
- 25-225 미크론: 25 미크론의 d0.1 및 225 미크론의 d0.9(25 미크론보다 입자 크기가 작은 약물 입자 중 10% 이하, 225 미크론보다 입자 크기가 큰 입자 중 10% 이하).
- 90-150 미크론: 90-150 미크론 사이에서 거름
- 45-90 미크론: 45-90 미크론 사이에서 거름
- 10 미크론 미만 제분 가공: d0.9 10 미크론으로 제분(크기가 10 미크론보다 큰 입자가 10% 이하가 되도록)
체외 방출 프로파일:
다음 절차에 따라 조성물 B와 일치하는 제형으로부터 리스페리돈의 방출을 평가하였다. 21G 바늘을 사용하여 리스페리돈 25mg에 상당하는 양의 제형을 사전 충전된 주사기를 통해 플라스크에 주입하고 사전 가열한 방출 매질을 조심스럽게 추가하였다. 방출 매질은 250ml 인산염 완충용액 pH= 7.4였다. 그런 다음 플라스크를 37 ℃의 오븐에 넣어 두고 50rpm에서 수평으로 흔들기를 계속하였다. 미리 예정한 시점(2시간, 1일 및 최대 35일까지 정기적으로)에 방출 매질 5ml를 수집하여 신선한 완충액으로 교체하고 샘플에 존재하는 리스페리돈의 양은 UV 분광광도법에 의해 결정하였다.
이 예제의 임플란트로부터 방출된 리스페리돈의 프로파일은 도 12에 나타나 있다. 임플란트에서 방출된 리스페리돈 %를 시간의 함수로 표시하여 그 결과를 나타냈다. 도 12에서 관찰할 수 있듯이 이식 제형을 투여 후 첫째 날 동안 약물 입자가 작을수록(10 미크론 미만) 체외 약물 확산에 유리한 반면 더 큰 입자와 작은 입자로 혼합 구성한 입자 크기를 사용할 경우 초기 확산이 감소되었다.
뉴질랜드 토끼를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
이 예제의 조성물 A 및 B에 상응하는 리스페리돈 제형을 체중이 평균 3kg인 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 15mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 토끼의 총 수는 3마리였다. 주사 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일, 38일 및 42일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 각각 조성물 A와 B에 대한 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일이 도 13 및 14에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 전술한 도에서 관찰할 수 있듯이 뉴질랜드 화이트 토끼를 대상으로 리스페리돈 15mg에 상응하는 당량의 조성물 A 및 B 제형을 주입하면 초기 혈중 농도를 적당히 제어할 수 있었으며 이후 적어도 21일까지 혈중 농도가 크게 증가하였다. 입자 크기가 작으면 혈중 농도는 초기에 상승하며 치료 혈중 농도 기간은 줄어든다. 더 큰 입자 크기를 사용함으로써 더 작은 입자 크기 사용을 억제할 경우 약물의 확산이 줄어 들어 초기의 폭발적인 효과가 크게 감소하였으며 결과적으로 고분자 매트릭스가 붕괴될 때까지 약물의 방출이 지연되었다. 도 14에서 볼 수 있듯이 약물 입자 크기를 혼합하여 사용할 경우 확산 단계 동안 초기 방출이 좀 더 억제되었고 고분자 붕괴가 시작되면 혈중 농도는 증가하였다.
비글 개를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
이 예제의 조성물 B의 리스페리돈 제형을 체중이 평균 10 kg인 비글 개를 대상으로 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 25 mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 개의 총 수는 3마리였다. 주사 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일, 38일 및 42일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 15에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다.
도 15에서 관찰할 수 있듯이 비글 개를 대상으로 이 예제의 조성물 B에 해당하는 리스페리돈 제형을 리스페리돈 25mg에 대한 당량으로 주입시 초기 혈중 농도를 제어할 수 있었으며 이후 적어도 28일까지 혈중 농도가 크게 증가하였다. 이전에 토끼를 대상으로 조성물 B를 근육내 주사한(도 13 및 14) 경우에서 알 수 있듯이 동일한 조성물을 개에 투여한 경우 약물 입자 크기에 따라 동일한 가변적 효과가 나타났다. 입자 크기를 작은 입자와 큰 입자(25~225 미크론)로 모두 포함하여 혼합 구성한 경우와 비교하여 입자 크기가 작은 경우(10 미크론 미만) 초기 혈중 농도는 더 높았으며 비교적 빠르게 감소하였다. 혼합 구성한 조합을 사용했을 때 초기 혈중 농도를 줄일 수 있었으며 시간의 경과에 따라 좀더 지속적인 혈중 농도를 유지하는 데 유리하였다.
예제 9: 고분자 용액의 점도에 대한 연구:
이 예제의 리스페리돈 이식 제형은 고분자를 DMSO 또는 NMP 용제에 완전히 용해한 다음 약물을 전술한 고분자 용액에 현탁하여 제조하였다. 제형은 고분자 용액이 서로 다른 점도를 가질 수 있도록 다음과 같이 구성하였다.
Figure pct00009
RG752S 및 RG753S, 75:25 젖산/글리콜산 고분자(뵈링거 잉겔하임)
RG503 및 RG504, 50:50 젖산/글리콜산 고분자(뵈링거 잉겔하임)
체외 방출 프로파일:
다음 절차에 따라 제형으로부터 리스페리돈의 방출을 평가하였다. 21G 바늘을 사용하여 리스페리돈 25mg에 상당하는 양의 제형을 사전 충전된 주사기를 통해 플라스크에 주입하고 사전 가열한 방출 매질을 조심스럽게 추가하였다. 방출 매질은 250ml 인산염 완충용액 pH= 7.4였다. 그런 다음 플라스크를 37 ℃의 오븐에 넣어 두고 50rpm에서 수평으로 흔들기를 계속하였다. 미리 예정한 시점(2시간, 1일 및 최대 42일까지 정기적으로)에 방출 매질 5ml를 수집하여 신선한 완충액으로 교체하고 샘플에 존재하는 리스페리돈의 양은 UV 분광광도법에 의해 결정하였다.
이 예제의 임플란트로부터 방출된 리스페리돈의 프로파일은 도 16에 나타나 있다. 임플란트에서 방출된 리스페리돈 %를 시간의 함수로 표시하여 그 결과를 나타냈다. 도 16에서 관찰할 수 있듯이 고분자 용액의 점도가 낮을수록 완전히 통제가 불가능했으며(0.03 Pa.s) 리스페리돈의 초기 확산은 빠르고 높았다(0.18 Pa.s). 다른 한편으로 고분자 용액의 점도가 1.12-6.77 Pa.s 범위일 경우 이식 제형을 투여한 후 첫째 날 동안 체외 약물 확산을 충분히 제어할 수 있었으며 이후 약물 방출 속도는 35~42일까지 적정선을 유지하였다.
뉴질랜드 토끼를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
이 예제의 리스페리돈 조성물을 체중이 평균 3kg인 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 15mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 토끼의 총 수는 3마리였다. 주사 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일 및 28일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 17, 18 및 19에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 전술한 도에서 관찰할 수 있듯이 뉴질랜드 화이트 토끼를 대상으로 리스페리돈 15 mg에 대한 제형 당량의 저 점도(0.1 Pa.s)의 고분자 용액을 포함한 조성물을 주입할 경우 초기 혈중 농도는 높았으나 전술한 농도는 빠르게 감소하였다. 매개 고분자 용액 점도(0.43 Pa.s)는 점도가 더 낮을 때보다 감소가 더 완만하였음에도 불구하고 여전히 높은 초기 혈중 농도를 나타내었다. 이와는 대조적으로 고분자 용액의 점도가 더 높을수록 초기 혈중 농도는 억제되었으며 점도가0.5 Pa.s 이상이 될 때 최소한 21일간 혈중 농도는 상당히 높아졌다. 일반적인 용어로, 고분자 용액의 바람직한 점도 범위는 0.5 ~ 7.0 Pa.s사이이며 0.7 ~ 2.0 Pa.s. 사이가 더 바람직하다.
예제 10: 서로 다른 약물/고분자 질량비에 대한 연구
고분자 Resomer®RG503을 용제에 완전히 용해한 다음 고분자 + 리스페리돈 중량과 관련하여 리스페리돈 중량의 퍼센티지로서 표현되는 다음과 같은 약물/고분자 질량비를 얻기 위해 적정량의 약물을 분산시켜 리스페리돈 이식 제형을 제조하였다.
Figure pct00010

체외 방출 프로파일:
다음 절차에 따라 이 예제의 일부 제형으로부터 리스페리돈의 방출을 평가하였다. 21G 바늘을 사용하여 리스페리돈 25mg에 상당하는 양의 제형을 사전 충전된 주사기를 통해 플라스크에 주입하고 사전 가열한 방출 매질을 조심스럽게 추가하였다. 방출 매질은 250ml 인산염 완충용액 pH= 7.4였다. 그런 다음 플라스크를 37 ℃의 오븐에 넣어 두고 50rpm에서 수평으로 흔들기를 계속하였다. 미리 예정한 시점(2시간, 1일 및 최대 42일까지 정기적으로)에 방출 매질 5ml를 수집하여 신선한 완충액으로 교체하고 샘플에 존재하는 리스페리돈의 양은 UV 분광광도법에 의해 결정하였다.
제형에서 방출된 리스페리돈의 프로파일은 도 20에 나타나 있다. 제형에서 방출된 리스페리돈의 %를 시간의 함수로 표시하여 그 결과를 나타냈다. . 이 예제에서 제시한 15-35% 사이의 리스페리돈/고분자 비율 범위는 허용 가능한 체외 초기 리스페리돈 확산 및 방출 시간이 28일보다 길다는 것을 보여 준다. 다른 한편으로 40%의 차수의 비율은 아마도 조성물에 존재하는 고분자량이 매트릭스로 리스페리돈을 적절히 포집하기에는 충분하지 않았기 때문에 체외 약물 방출에 대한 제어가 불충분한 것을 보여 주었다.
뉴질랜드 토끼를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
이 예제의 일부 리스페리돈 조성물을 체중이 평균 3kg인 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 15mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 토끼의 총 수는 3마리였다. 주사 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일, 38일 및 42일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 21 및 22에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 인용된 도에서 관찰할 수 있듯이 뉴질랜드 화이트 토끼를 대상으로 리스페리돈 15mg에 대한 제형 당량을 주입한 결과 이 예제에서 제시한 모든 사례에서 첫째 날부터 적어도 제 24일까지 혈중 농도를 나타냈다. 그러나 몇 가지 경우에서는 조성물의 초기 혈중 농도가 보통 ~ 충분히 억제되었고 24일간 지속적인 농도를 유지하였다. 초기 혈중 농도(첫째 날)와 다음 날 농도간 큰 차이는 없었다. 반면 다른 경우에는 조성물로 인해 초기 혈중 농도가 충분하게 제어되지 않아 첫째 날에는 높은 혈중 농도를 나타냈고 다음 날에는 현저하게 감소하였다. 약물이 완전히 방출될 때까지 혈중 농도가 안정화되고 유지되었다. 이러한 사실을 발견한 것은 매우 놀라운 것이다. 약물/고분자 질량비가 낮을수록 고분자의 존재감이 높아짐으로써 초기 방출을 더 잘 제어할 수 있어 약물을 포집하고 가두어 둘 수 있을 것으로 예상했었기 때문이다. 그러나, 우리가 여기에서 발견한 것은 비율이 25% 미만이 될 경우 적절한 리스페리돈 방출을 유도할 수 없으며 투여 후 초기 기간 동안 조성물에서 높은 확산이 나타났다는 것이다. 다른 한편으로, 25-35% 비율은 최초 농도(첫째 날)와 다음 번 농도(다음 날) 사이 차이가 적은 상태에서 시작하므로 좀 더 지속적인 혈중 농도를 유발할 수 있었다. 마지막으로, 비율의 증가가 35%를 넘어설 경우 다음 날에 측정한 값과 비교할 때 최초 혈중 농도가 더 높아졌으므로 이 비율에서 35%라는 값은 조성물 매트릭스로 리스페리돈이 잘 포집되도록 하기 위해 필요한 최소 고분자량 한계를 제시하는 것으로 사료된다. 일반적으로 바람직한 리스페리돈/고분자 질량비 범위는 25% ~ 35% 사이이다. 가장 바람직한 값은 약 33%이다.
비글 개를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
약물/고분자 질량비가 20% 및 33.3%에 상응하는 이 예제의 리스페리돈 제형을 체중이 평균 10 kg인 비글 개를 대상으로 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 25 mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 개의 총 수는 3마리였다. 주사 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일, 38일 및 42일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 23에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 인용한 도에서 볼 수 있듯이 비글 개를 대상으로 리스페리돈 25mg에 대한 제형 당량을 주입하면 적어도 초기 혈중 농도가 충분히 제어되었으며 35일까지 지속적인 농도를 유지하였다. 토끼에 대하여 이전에 설명한 대로 약물/고분자 질량비가 25-35% 사이로 더 높아지면 더 낮은 질량비와 비교하여 약물 방출을 놀라울 만큼 충분히 제어할 수 있었으며(25% 미만) 초기 확산을 제어하여 좀 더 일정한 방출을 얻음으로써 좀 더 균형잡힌 혈중 농도를 얻게 되었다.
예제 11: 서로 다른 고분자 용액/약물 질량비에 대한 연구
이 예제의 리스페리돈 이식 제형은 고분자 Resomer®RG503(RG503, 50:50 젖산/글리콜산, 뵈링거 잉겔하임)를 디메틸 술폭시드에 완전히 용해한 다음 약물을 서로 다른 고분자 용액/리스페리돈 질량비(w/w): 6.7, 10, 11.4, 14 및 19(개에 대하여 고분자 용액의 중량 퍼센티지로 표현)를 갖도록 조정한 전술한 고분자 용액에 분산시켜 제조하였다.
뉴질랜드 토끼를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
이 예제의 리스페리돈 조성물을 체중이 평균 3kg인 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 15mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 토끼의 총 수는 2마리였다. 주사 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일, 38일 및 42일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 24에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 인용된 도에서 보듯이 뉴질랜드 화이트 토끼를 대상으로 리스페리돈 15mg에 대한 제형 당량을 주입했을 때 투여 4시간 후 초기 혈중 농도는 충분히 억제되었고 혈중 농도는 모든 고분자 용액/리스페리돈의 경우 고분자 용액/리스페리돈의 비율이 낮을수록 더 일정한 농도에 도달하였음에도 불구하고 최대 28일까지 유지되었다. 대략 처음 24시간 동안에는 19라는 값은 맨 처음 방출(및 혈중 농도)은 억제할 수 있으나 이후 날짜 동안(2일째부터 5일째까지)에는 억제할 수 없기 때문에 충분한 것으로 생각되지 않는다. 따라서 해당 조성물은 15 미만의 고분자 용액/약물 질량비를 적어도 테스트한 최종 값에 도달할 때까지(4) 제시해야 한다.
예제 12: 서로 다른 용제/약물 비율에 대한 연구.
리스페리돈 이식 제형은 고분자 Resomer®RG503(RG503, 50:50 젖산/글리콜산, 뵈링거 잉겔하임)을 디메틸 술폭시드에 완전히 용해한 다음 약물을 서로 다른 고분자 용액/리스페리돈 질량비(약물과 관련하여 용제의 중량 퍼센티지로 표현, 4.7 ~ 11.4 (w/w))를 갖도록 조정한 전술한 고분자 용액에 분산시켜 제조하였다.
뉴질랜드 토끼를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
이 예제의 리스페리돈 조성물을 체중이 평균 3kg인 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 15mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 토끼의 총 수는 2마리였다. 주사 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일, 38일 및 42일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 25에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 인용된 도에서 보듯이 뉴질랜드 화이트 토끼를 대상으로 리스페리돈 15mg에 대한 제형 당량을 주입했을 때 투여 4시간 후 초기 혈중 농도는 충분히 억제되었고 혈중 농도는 모든 용제/리스페리돈 비율에 대하여 용제/리스페리돈의 비율이 낮을수록 더 일정한 농도에 도달하였음에도 불구하고 최대 28일까지 유지되었다. 연구 대상인 모든 비율은 처음 24시간 동안 초기 혈중 농도를 충분히 억제한 것으로 나타났으나 11.4의 비율은 다음 날 동안(2일째부터 5일째까지) 약물 확산/방출을 억제하지 못하는 것으로 나타났기 때문에 충분하지 않은 것으로 사료된다. 따라서 적절한 용제/리스페리돈 비율은 최소한 테스트한 최저값에 도달할 때까지(4) 10보다 낮아야 할 것으로 사료된다.
예제 13: pH 변형제 추가에 대한 연구.
고분자를 용제(DMSO)에 완전히 용해하고 약물을 수산화 마그네슘과 같은 알칼리제를 선택적으로 추가한 앞서 언급한 고분자 용액에 분산하여 동일한 리스페리돈 이식 제형을 제조하였다.
Figure pct00011
RG503, 50:50 젖산/글리콜산 고분자(뵈링거 잉겔하임)
뉴질랜드 토끼를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
이 예제의 리스페리돈 조성물을 체중이 평균 3kg인 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 15mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 토끼의 총 수는 2마리였다. 주사 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일, 38일 및 42일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 26에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 인용한 도에서 볼 수 있듯이 뉴질랜드 화이트 토끼를 대상으로 리스페리돈 15 mg에 대한 제형 당량을 주입하면 투약 후 4시간부터 적어도 23일까지 초기 혈중 농도를 유지하였다. 그러나 고분자 매트릭스 내에서 알칼리제를 사용함으로써 투약 4시간 후부터 시작하여 좀 더 지속적인 혈중 농도를 나타내었고 적어도 32일째까지 치료 리스페리돈 혈중 농도가 상승하는 것으로 나타났다.
예제 14: 제형 재구성에 관한 연구.
다음 배합에 따라 리스페리돈 이식 제형을 제조하였다.
Figure pct00012
RG503, 50:50 젖산/글리콜산 고분자(뵈링거 잉겔하임)
이 예제의 조성물에 대하여 선택한 리스페리돈은 25~225 미크론 사이의 평상적인 입자 크기 분포를 나타냈다(약물 입자의 10% 이하는 25 미크론보다 작은 입자였으며, 10% 이하는 25 미크론보다 큰 입자였음). 세 가지 서로 다른 방법을 적용하여 조성물을 재구성하였다.
A) 물약병. 적정량의 고분자와 용제를 계량한 후 고분자가 용제에 완전히 용해될 때까지 흔들어 고분자 용액을 제조하였다. 그런 다음 리스페리돈 적정량을 고분자 용액에 추가하고 흔들어 균질 현탁액을 얻었다.
B) 주사기. 리스페리돈, 고분자 및 용제를 주사기에서 독립적으로 계량하였다. 용제가 담긴 주사기에서 고분자가 담긴 주사기로 용제가 이동하도록 유체 연결기를 사용하여 개별 주사기를 연결함으로써 고분자 용액을 제조한 다음 각각의 피스톤을 눌러서 한 주사기에서 다른 주사기로 여러 번 왕복하도록 하였다. 고분자가 용제에 완전히 용해되면 리스페리돈이 담긴 세 번째 주사기를 연결하고 추가로 여러 번 왕복하여 균질 현탁액을 얻었다.
C) 동결건조. 고분자와 리스페리돈은 사전 충전된 주사기 내에서 동결건조되었으며 용제는 두 번째 주사기에 들어 있었다. 유체 연결기를 사용하여 주사기를 연결한 다음 용제를 동결건조된 고분자-리스페리돈 혼합물이 담긴 주사기로 이동하고 마지막으로 여러 회 왕복을 반복하여 균질 현탁액을 얻었다.
제조 방법 B와 제조 방법 C는 암수 루어락 주사기를 사용하여 주사기를 직접 연결하여 실시할 수도 있다.
체외 방출 프로파일:
다음 절차에 따라 세 가지 서로 다른 방법에 상응하는 제형으로부터 리스페리돈 방출을 평가하였다. 21G 바늘을 사용하여 리스페리돈 25mg에 상당하는 양의 제형을 사전 충전된 주사기를 통해 플라스크에 주입하고 사전 가열한 방출 매질을 조심스럽게 추가하였다. 방출 매질은 250ml 인산염 완충용액 pH= 7.4였다. 그런 다음 플라스크를 37 ℃의 오븐에 넣어 두고 50rpm에서 수평으로 흔들기를 계속하였다. 미리 예정한 시간(2시간, 1일, 3일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일)에 방출 매질 5ml를 수집하여 신선한 완충액으로 교체하고 샘플에 존재하는 리스페리돈의 양은 UV 분광광도법에 의해 결정하였다.
임플란트에서 방출된 리스페리돈의 프로파일은 도 27에 나타나 있다. 제형에서 방출된 리스페리돈 %를 시간의 함수로 표시하여 그 결과를 나타냈다. 도 27에서 관찰할 수 있듯이 세 가지 서로 다른 방법에 의해 제조된 이식 가능 제형의 방출 프로파일은 처음 2주간 동일하였다. 그러나 14일 후 제조 방법 A(물약병)는 방출 속도가 약간 느려졌다. 아마도 다른 2가지 방법에 의해 형성된 임플란트의 공극률이 더 높아져 재구성 프로세스 도중에 제형으로 공기가 이입되었기 때문인 것으로 생각된다.
뉴질랜드 토끼를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
이 예제의 리스페리돈 조성물을 체중이 평균 3kg인 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 15mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 토끼의 총 수는 2마리였다. 주사 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일, 38일 및 42일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 28에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 인용한 도에서 볼 수 있듯이 뉴질랜드 화이트 토끼를 대상으로 리스페리돈 15 mg에 대한 제형 당량을 주입하면 투약 후 4시간부터 적어도 28일까지 초기 혈중 농도를 유지하였다. 혼합(방법 B 및 C)을 통해 서로 다른 용기에 사전 충전한 제형에 대해 재구성 방법을 사용함으로써 초기 혈중 농도가 약간 더 높아졌다. 이것은 공극률이 더 높아져서 결과적으로 방법 A와 비교했을 때 이 두 가지 방법으로 제조한 이식 제형의 초기 확산이 더 높아졌기 때문일 수 있다. 이 사실은 또한 투약 후 첫 주 동안 혈중 농도가 더 높아진 이유일 수도 있다.
비글 개를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
이 예제의 리스페리돈 제형을 체중이 평균 10 kg인 비글 개를 대상으로 또한 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 25 mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 개의 총 수는 3마리였다. 주사 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 24일, 28일, 31일, 35일, 38일 및 42일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 29에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 인용한 도에서 볼 수 있듯이 비글 개에 리스페리돈 25 mg에 상응하는 양의 제형 당량을 주입하면 초기 혈중 농도를 충분히 제어할 수 있었고 고분자 용액을 사전에 정교화하는 등의 서로 다른 제조 과정 이후 약물을 추가하거나(물약병, 방법 A) 고형 성분으로부터 직접 재구성을 시작하여(주사기, 방법 B) 적어도 35일까지 지속적인 농도를 유지하였다.
예제 15: 방사선 조사 프로세스를 통한 멸균의 영향에 관한 연구.
현재 예제에서 리스페리돈 이식 제형의 조성은 다음과 같았으며 항상 동일량의 약물, 고분자 및 용제를 유지하였다.
Figure pct00013

첫 번째 주사기는 고분자와 리스페리돈의 혼합물로, 두 번째 주사기는 용제로 사전 충전한 2개의 주사기를 직접 재구성하여 이식 가능 제형을 제조하였다. 주사기를 연결하였다.
고분자 + 리스페리돈의 혼합물이 담긴 주사기는10-25 Kgy 범위의 b-방사선 조사를 통해 멸균하였다. 표에 지시된 대로 두 개의 서로 다른 고분자를 테스트하였다. 하나는 평균 몰농도 Mw 27,020 g/mol의 50:50 고분자로 말단 치환하였고 방사선을 조사하지 않거나 10, 15 또는 25 Kgy의 방사선을 조사하였다. 다른 하나는 평균 몰농도 Mw 39,708 g/mol의 50:50 고분자로 말단 치환하였고 방사선을 조사하지 않거나 25 Kgy의 방사선을 조사하였다.
제형 A와 E는 멸균 방사선 처리를 받아 프로세스 도중 서로 다른 고분자 분자량 손실로 인해 서로 다른 조성물을 발생시켰다. 그러나 고유점도는 어느 경우에든 0.25 dL/g아래로 떨어지지 않았으며 고분자 용액의 점도는 이러한 종류의 장기 지속형 이식 가능 제형에 대해서 충분한 것으로 연구된(예제 9) 0.5-7 Pa.s 범위를 유지하였다.
체외 방출 프로파일:
다음 절차에 따라 이 예제의 조성물로부터 리스페리돈의 방출을 평가하였다. 21G 바늘을 사용하여 사전 가열한 방출 매질이 들어 있는 플라스크에 25mg 상당량의 리스페리돈을 사전 충전한 주사기를 통해 주입하였다. 방출 매질은 250ml 인산염 완충용액 pH= 7.4였다. 그런 다음 플라스크를 37 ℃의 오븐에 넣어 두고 50rpm에서 수평으로 흔들기를 계속하였다. 미리 예정한 시점(2시간, 1일 및 최대 28일까지 정기적으로)에 방출 매질 5ml를 수집하여 신선한 완충액으로 교체하고 샘플에 존재하는 리스페리돈의 양은 UV 분광광도법에 의해 결정하였다. 이 예제의 임플란트에서 방출된 리스페리돈의 프로파일은 도 30 및 도 31에 나타나 있다. 임플란트에서 방출된 약물 %를 시간의 함수로 표시하여 그 결과를 나타냈다.
도 30에서 관찰할 수 있듯이, 방사선을 조사하지 않거나(조성물 A) 10-25 KGy 범위에서 서로 다른 레벨로 방사선을 조사한(조성물 B, C 및 D) 동일 제형으로부터 리스페리돈의 방출은 매우 유사한 특성을 나타냈는데 이것은 고분자 용액의 점도가 여전히 바람직한 설정 범위인 0.7 ~ 2.0 Pa.s 내에 있기 때문이다. 도 31은 약간 더 느린 방출 프로파일을 보여 주는 더 큰 분자량 Mw (39,708 g/mol)을 갖는 다른 고분자(조성물 E)에 방사선을 조사하면(조성물 F) 방사선을 조사하지 않은 더 낮은 분자량의 고분자(조성물 A)와 유사한 방출 프로파일을 나타내는 것을 알 수 있다. 이것은 멸균 프로세스 동안 분자량 손실로 인한 것으로 이로써 고분자 용액 점도 주요 매개변수가 바람직한 범위인 0.7-2.0 Pa.s 사이에 있게 된다.
뉴질랜드 토끼를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도:
이 예제의 리스페리돈 조성물 A, B, C, D 및 G를 체중이 평균 3kg인 뉴질랜드 화이트 토끼에게 근육내 주입하였다. 주입된 양은 리스페리돈 1회량 15mg이며 조성물은 20G 바늘이 있는 주사기를 사용하여 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 토끼의 총 수는 3마리였다. 주사 후 혈중 농도는 0, 4시간, 1일, 2일, 5일, 7일, 10일에 측정하였으며 28일까지 정기적으로 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 32 및 도 33에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 이 도들에서 관찰할 수 있듯이 뉴질랜드 화이트 토끼를 대상으로 리스페리돈 15mg에 대한 조성물 당량을 주입할 경우 예상할 수 있는 대로 매우 유사한 혈중 농도가 나타났다. 이것은 체외 거동이 방사선 조사 후 매우 유사했기 때문이다. 도 32는 평균 분자량 27,020 g/mol인 고분자(조성물 A)를 함유한 제형에 10, 15 또는 25 Kgy의 방사선을 조사했을 때(각각 조성물 B, C 및 D) 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 통상적인 변화를 보여 주고 있다. 이것은 고분자 용액 점도와 같은 주요 매개변수가 여전히 이전의 바람직한 결정 범위 0.7 ~ 2.0 Pa.s에 있기 때문이다.
분자량이 더 큰 고분자(39,708 g/mol)의 고분자 용액 점도가 바람직한 범위를 벗어난 경우(5.97 Pa.s, 조성물 E), 25 KGy에서 방사선 조사시(분자량이 더 큰 고분자는 방사선 조사 동안 비례적으로 더 큰 분자량 손실이 발생하기 때문에) 점도는 더 낮은 고분자가 발생하여 결과적으로 고분자 용액 점도는 더 낮아지지만 여전히 충분한 1.78 Pa.s가 된다(조성물 F). 분자량이 더 큰 고분자는 25 KGy 방사선 조사 후 방사선을 조사하지 않은 분자량이 더 작은 고분자와 분자량이나 고분자 용액 점도 모두 극도로 유사해진다(조성물 A). 따라서 이러한 방식으로 조건을 충족할 경우 고분자 용액 점도 매개변수는 본 발명과 일치하여 충분히 길게 지속되는 이식 가능 시스템을 가능케 하며 도 33에서 볼 수 있듯이 매우 유사한 체내 거동(혈중 농도 프로파일)을 경험하게 된다.
비교 예제 2(발명과 일치하지 않음)
US 5,688,801에 기술된 절차에 따라 리스페리돈 이식 제형을 준비하였다.
비글 개를 대상으로 근육내 투여 후 체내 혈중 농도
이 예제의 리스페리돈 제형은 2ml의 2.5%(중량 퍼센티지) 카르복시메틸 셀룰로오스 용액에 마이크로입자 재현탁 후 평균 체중 10kg인 비글 개를 대상으로 근육내 주사하였다. 주입한 양은 1회량이 리스페리돈 25mg 이었고 조성물은 왼쪽 뒷다리에 근육내 주사하였다. 개의 총 수는 6마리였다. 주사 후 혈중 농도는 0, 1시간, 2일, 6일, 9일, 13일, 15일, 17일, 19일, 21일, 23일, 26일, 29일, 33일, 35일, 42일 및 56일에 측정하였다.
혈장 시료에서 리스페리돈과 활성 대사물인 9-OH-risperidone을 모두 측정함으로써 리스페리돈의 활성 잔기에 상응하는 혈중 농도의 동역학을 평가하였다. 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도의 프로파일은 도 34에 나타나 있다. 9-OH-risperidone의 치료 활동 범위가 사실상 리스페리돈의 치료 활동 범위에 준하므로 리스페리돈 + 9-OH-risperidone 농도(ng/ml)의 추가에 따라 그 결과를 시간의 함수로 표현하였다. 인용한 도에서 볼 수 있듯이 이 테스트의 결과는 선행기술에서 설명한 절차에 따라 미리 형성된 마이크로입자내 리스페리돈 투여시 투여 후 세 번째 주까지 개의 리스페리돈 활성 잔기 혈중 농도가 유의미한 수준에 이르지 못했음을 보여 주었다. 6마리 동물에서 관찰된 혈중 농도 또한 반복 가능성이 적은 것으로 나타났으며 농도 상승은 보통 투여 후 약 21일째부터 약 28일째까지 관찰되다가 그 이후 유사한 비율로 떨어졌다. 그에 따라 약 2주의 연장 기간 동안 혈중 농도는 피크값을 기록하였다. 이러한 프로파일은 발명에 따른 예제에서 관찰한 프로파일과는 전혀 다른 것이며 발명에 따른 조성물에서 측정한 혈중 농도와 선행기술에 따라 측정한 혈중 농도간에 차이가 있음을 분명히 입증하고 있다.
위의 실험을 통해 고분자 용액(고분자 + 용제)의 점도는 놀랍게도 고분자의 성질이나 고분자의 농도 등 더 강력한 영향을 미칠 것으로 생각될 수 있는 다른 다양한 요인들보다 약물 방출 제어에 미치는 영향이 큰 것으로 결론내릴 수 있다. 이 결과는 예상하지 못한 것이며 선행기술에 비추어 볼 때 놀라운 것이다.
또한 일정량의 리스페리돈에서 고분자의 특정 부분을 제거했을 때, 또는 다른 말로 약물/고분자 질량비가 증가했을 때 초기 방출은 더 낮았으며 결과적으로 혈중 농도 프로파일은 평탄해졌다. 이러한 효과는 마찬가지로 놀라운 것이었는데 고분자가 더 적은 양이 존재할 때 선험적으로 약물을 보유하는 능력은 낮아지고 초기 방출 제어는 더 악화되기 때문이다.

Claims (17)

  1. 주입 가능한 데포 조성물로서 다음을 포함한다.
    - 리스페리돈 및/또는 리스페리돈 대사물이나 전구약물의 모든 조합,
    - 젖산 대 글리콜산의 단량체 비가 50:50 ~ 75:25인 젖산과 글리콜산을 기반으로 한 혼성 중합체인 생체적합성 고분자를 하나 이상 포함하고,
    - 쌍극자 모멘트가 약 3.9-4.3 D(디바이)인 수용성 용제를 하나 이상 포함한 주입 가능한 데포 조성물
    여기에서 고분자를 함유한 용액과 용제의 점도는 0.5 ~ 3.0 Pa.s 사이이고 용제/약물 질량비는 4 ~ 10 사이이며
    약물 + 고분자와 관련하여 약물의 중량 퍼센티지로 표현되는 약물/고분자 질량비가 25 ~ 35% 사이인 것이 특징이다.
  2. 제 1항에 있어서, 용제가 디메틸 설폭사이드(DMSO)인 조성물.
  3. 청구항 1항 또는 2항에 있어서, 약물/고분자 질량비가 약 33%인 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 용제/약물 질량비가 4~5 사이인 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 용제/약물 질량비가 약 4.66인 조성물.
  6. 이전 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 약물의 입자 크기 분포가
    - 10 미크론보다 작은 입자가 10% 미만이고
    - 225 미크론보다 큰 입자가 10% 미만이며
    - d0.5 값이 60-130 미크론 범위인 조성물.
  7. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 고분자와 용제를 함유한 용액의 중량과 약물간 질량비가 5 ~ 15 사이인 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 고분자와 용제를 함유한 용액의 중량과 약물간 질량비가 5 ~ 12 사이인 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 고분자와 용제를 함유한 용액의 중량과 약물간 질량비가 6.5 ~ 7 사이인 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 고분자와 용제를 함유한 용액의 중량과 약물간 질량비가 약 6.66인 조성물.
  11. 이전 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 대 Mg(OH)2의 몰비로 표현했을 때 몰비가 2/3 ~ 2/5 사이인 Mg(OH)2를 추가로 함유하는 조성물.
  12. 이전 청구항 중 어느 한 항이 멸균 조성물인 조성물.
  13. 이전 청구항 중 어느 한 항이 정신분열증이나 인체내 양극성 장애를 치료하기 위한 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항의 조성물로 이루어진 생분해성 임플란트의 체내 형성에 적합하며, 약물과 생체적합성 고분자가 1차 용기에 담겨 있고 용제가 별도의 2차 용기에 담겨 있는 제약 키트.
  15. 제 14항에 있어서, 1차 용기와 2차 용기 중 하나 이상이 1회용이든 아니든 주사기, 물약병, 장치 또는 카트리지인 제약 키트.
  16. 제 15항에 있어서, 1차 용기와 2차 용기 모두 1회용 주사기인 제약 키트.
  17. 제 16항에 있어서, 주사기를 연결 장치나 다이렉트 나사를 통해 연결할 수 있는 제약 키트.

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