BR112012030686A2 - composição com retardo injetável de antipsicótico - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO COM RETARDO INJETÁVEL DE ANTIPSICÓTICO. A presente invenção refere-se a uma composição que pode ser utilizada para difundir um fármaco antipsicótico, como a riperidona, sob a forma de um implante injetável, biodegradável, de formação in situ, para liberação prolongada, proporcionando níveis plasmáticos terapêuticos desde o primeiro dia. A composição ocorre sob a forma de uma suspensão de fármaco, em um copolímero biodegradável e biocompatível ou uma solução de copolímeros utilizando solventes miscíveis em água, que é administrada sob forma líquida. Logo que a composição entra em contato com os fluidos corporais, a matriz do polímero endurece, retendo o fármaco de modo contínuo. Podem ser atingidos níveis plasmáticos terapêuticos do fármaco desde o primeiro dia até, pelo menos, 14 dias ou mais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- . ÇÃO COM RETARDO INJETÁVEL DE ANTIPSICÓTICO".

ÂMBITO TÉCNICO 7 A presente invenção está relacionada com composições implan- táveis para dispositivos de liberação prolongada de fármacos, que compre- endem determinados fármacos antipsicóticos atípicos, em especial a risperi- dona. Especificamente, a presente invenção está relacionada com composi- ções para implantes injetáveis, biodegradáveis, de formação in situ, conten- do risperidona.

ANTECEDENTES A risperidona é um fármaco antipsicótico atípico, com grupos o funcionais de benzissoxazol e piperidina, que atua como forte antagonista . dopaminérgico e antagonista seletivo dos receptores de serotonina. A rispe- ridona foi aprovada pela FDA para o tratamento da esquizofrenia, desde

1993. É atualmente o único fármaco aprovado para o tratamento da esquizo- frenia nos jovens com menos de 18 anos e, juntamente com o lítio, para o tratamento das perturbações bipolares nas crianças ou jovens com idades entre 10 e 18 anos. A terapia convencional da esquizofrenia com risperidona envolve a ingestão diária de comprimidos orais, embora também esteja dis- ponívelcomo solução e sob a forma de comprimidos orais dispersíveis.

De fato, um dos problemas intrínsecos que os pacientes a serem tratados com risperidona habitualmente enfrentam é a dissociação do trata- mento de alguns pacientes esquizofrênicos, principalmente quando o mesmo implica medicação diária, levando a tratamentos irregulares ou inconstantes e favorecendo o surgimento da crise psicótica. Além disso, esse tipo de te- rapia é responsável por grandes diferenças nos níveis plasmáticos (medidos como a diferença entre Cmax, & Cmin.) nos pacientes, normalmente afetando, dessa forma, o humor dos pacientes.

A risperidona é, por conseguinte, um fármaco com grande pro- — babilidade de incorporação em dispositivos de liberação retardada, nos quais os pacientes estariam cobertos ou tratados, por longos períodos de tempo, com apenas uma dose e sem necessitarem de profissionais de saúde para prestar atenção a uma medicação diária, em que são desejáveis níveis . plasmáticos mais homogêneos no paciente. Atualmente, uma das formas mais usuais de administrar a rispe- 7 ridona é por meio de injeções de liberação retardada. Essas injeções permi- temo controle cuidadoso do uso do fármaco (por oposição aos fármacos administrados oralmente) e asseguram o contato regular entre a equipe de profissionais de saúde e o paciente, no qual a eficácia e/ou os efeitos se- cundários do tratamento podem ser identificados. Além disso, é fácil identifi- car onde há equívocos e preparar as intervenções. No entanto, os implantes deformação in sifu correntemente descritos no estado atual da técnica não conseguem controlar adequadamente a liberação de risperidona do implante : nem permitem que sejam atingidos níveis plasmáticos terapêuticos em um . protocolo de administração bissemanal, com diferenças razoáveis entre as concentrações máxima e mínima.

Atualmente, a formulação de ação prolongada da risperidona in- jetável, Risperdal Constaº, é o primeiro antipsicótico com retardo atípico do mercado. É uma formulação de risperidona, contendo micropartículas de ácido poliláctico coglicólico (PLGA), para administração por via intramuscu- lar, destinada a repor os níveis terapêuticos de risperidona, mediante admi- nistrações bissemanais. No entanto, devido à fase de retardamento inerente à maioria dos produtos com base em micropartículas, o paciente, nas primei- ras semanas, precisa suplementar seu tratamento com doses diárias de ris- peridona oral, após a primeira administração. Aproximadamente três sema- nas após uma única injeção intramuscular de Risperdal Constaº e de doses diárias concomitantes de risperidona oral, as microesferas liberam risperido- na suficiente na circulação sistêmica, permitindo ao paciente descontinuar a suplementação com doses diárias da terapêutica oral. No entanto, esse pe- ríodo de suplementação oral poderia ser um fator de risco de não adesão. De igual modo, a presença no organismo de duas doses simultâneas pode- ria constituir um risco potencial de efeitos secundários, tais como comporta- mento de formulação irregular e toxicidade.

Em contrapartida, as composições da invenção contendo rispe-

ridona podem evocar níveis plasmáticos terapêuticos do fármaco desde o . primeiro dia até durante, no mínimo, 14 dias, evitando a necessidade de su- plementação oral diária, desde o momento da administração. Essas compo- 7 sições conseguem também reduzir as diferenças entre Cmax & Cmn., confor- me observado com os comprimidos orais administrados diariamente, e redu- zir, em seguida, as variações de humor do paciente. Além disso, podem também abranger um período dentro das administrações, o qual é, pelo me- nos, tão longo quanto o período coberto pelas formulações de risperidona de liberação prolongada atualmente comercializadas. As composições da invenção estão baseadas em uma matriz bi- odegradável de copolímero poli(L-lactido-coglicolido). Esses polímeros são ' utilizados há muitos anos em aplicações médicas, como suturas, descritas - na patente US 3.636.956, por Schneider; ganchos e agrafos cirúrgicos, des- critos na patente US 4.523.591, por Kaplan e outros e sistemas de liberação de fármacos, descritos na patente US 3.773.919, por Boswell e outros No entanto, a maioria das formulações existentes que usam esses polímeros biodegradáveis requer a fabricação de um dispositivo de forma sólida, im- plantável no corpo antes da administração, dispositivo esse que é, posteri- ormente, inserido mediante uma incisão ou que é suspenso em um veículo e depois injetado. Nessas circunstâncias, o fármaco é incorporado ao políme- ro, e a mistura moldada de determinada forma, como um cilindro, um disco ou uma fibra para implantação. Com esses implantes sólidos, o sistema de liberação do fármaco precisa ser inserido no corpo mediante incisão. Essas incisões são, às vezes, maiores que o desejado pelos médicos, levando, então, a uma relutância pelos pacientes em aceitar esse implante ou o sis- tema de liberação de fármaco.

Os implantes com a matriz do polímero biodegradável injetável, à base de ácido láctico, ácido glicólico e/ou seus copolímeros para liberação retardada já foram descritos no estado atual da técnica. Por exemplo, a pa- tente US 5.620.700, emitida para a Berggren, descreve um oligêmero bioe- rodível ou material polimérico contendo fármaco para aplicação local em uma bolsa de tecido doente, como a bolsa periodontal. No entanto, o materi-

al requer um aquecimento a altas temperaturas para se tornar suficiente- . mente fluído e permitir a injeção, de modo que o endurecimento do material após seu arrefecimento à temperatura do corpo forme o implante. 7 A patente US 6.673.767, emitida para a Brodbeck, descreve pro- cedimentos para obter implantes biodegradáveis formados in situ, utilizando polímeros biocompatíveis e solventes biocompatíveis de baixa miscibilidade na água. Segundo esse documento, mediante a utilização de solventes de baixa solubilidade na água pode ser obtida uma solução de polímero con- tendo o fármaco que, após a injeção, libera o fármaco de forma controlada. Nesse documento, os solventes de baixa solubilidade na água (inferior a 7% de miscibilidade na água) são utilizados como um método para reduzir a li- ' beração do fármaco em meios aquosos, permitindo liberações iniciais de . fármaco de 10% ou inferiores, durante as primeiras 24 horas. Porém, segun- do nossa experiência, o uso de solventes não miscíveis na água e/ou de baixa miscibilidade na água não pode controlar satisfatoriamente a liberação inicial in vivo de risperidona durante as primeiras 24 horas. Por exemplo, o uso de álcool benzílico, um solvente especificamente incluído na patente US

6.673.767, provoca níveis plasmáticos muito altos de risperidona nos primei- ros 3 dias, que começam a cair para níveis plasmáticos muito baixos, ao fim de7 dias, enquanto o uso de N-metil pirrolidona, um solvente com hidrosso- lubilidade muito mais elevada, proporciona níveis plasmáticos iniciais de ris- peridona muito menores e, por conseguinte, melhor controle da liberação do fármaco durante os primeiros 5 dias após a injeção. Esse efeito sobre a libe- ração de risperidona é completamente inesperado segundo a patente US

6.673.767.

A patente US 6.331.311, também emitida para a Brodbeck, reve- la, além disso, composições com retardo injetáveis, que compreendem um polímero biocompatível, como PLGA, um solvente como N-metil-2- pirrolidona e um agente benéfico, como um fármaco, o qual compreende um emulsionante, como polióis. No entanto, as composições reveladas não têm um desempenho satisfatório quando o agente benéfico é a risperidona, por- que o uso de uma composição, em duas fases, com agentes emulsionantes,

acelera a hidratação dos implantes e aumenta a área de liberação efetiva, - impossibilitando o controle sobre a liberação repentina inicial e originando uma diminuição rápida da liberação do fármaco, desde os primeiros dias até Í os seguintes.

A patente US 4.938.763, emitida para Dunn e outros, revela um método para um implante injetável, de formação in situ. Um polímero ou co- polímero biodegradável dissolvido em um solvente miscível em água com um agente biologicamente ativo é dissolvido ou dispersado no seio da solu- ção de polímero. Logo que a solução de polímero é exposta aos fluidos do corpo, o solvente difunde-se, e o polímero solidifica-se, captando o fármaco dentro da matriz do polímero. Apesar de a patente 4.938.763 revelar o uso ' de solventes miscíveis em água para a obtenção de implantes de polímero . de formação in situ, esse documento, porém, revela uma série de polímeros e solventes, até mesmo de proporções entre os diferentes ingredientes, que não produzem um implante satisfatório, com as características de liberação apropriadas, em especial quando o implante contém risperidona como seu princípio ativo. Outro modo de evitar a cirurgia para administrar esses fármacos é a injeção de partículas poliméricas de pequenas dimensões, microesferas oumicropartículas contendo o respectivo fármaco. Por exemplo, as patentes US 4.389.330 e US 4.530.840 descrevem um método para a preparação de micropartículas biodegradáveis. A US 5.688.801 e a US 6.803.055 estão relacionadas com a microencapsulação de 1,2-benzazóis em partículas po- liméricas, para conseguir obter uma liberação de fármaco ao longo de perío- —dosmais amplos no tratamento das doenças mentais. Essas micropartículas requerem uma ressuspensão em solventes aquosos, antes da injeção. Em contrapartida, as composições da invenção são injetadas como um líquido ou como formulações semissólidas que se precipitam por difusão do solven- te, após a injeção, formando um único implante sólido (não multiparticulado).

Com base nessas patentes anteriores, a US 5.770.231 descreve um método para a produção de risperidona e de micropartículas biodegradá- veis de 9-hidróxi-risperidona para liberação prolongada, dissolvendo o fár-

maco no âmbito de uma fase orgânica. No entanto, o uso de solventes orgâ- . nicos capazes de dissolver a maior parte ou a totalidade da risperidona leva a níveis plasmáticos iniciais muito elevados de risperidona, devido à difusão í do fármaco que acompanha a difusão do solvente.

A patente US 7.118.763 descreve dois métodos para fabricar for- mulações de micropartículas de liberação prologada, multifaseadas, baseadas na combinação de diferentes tamanhos de partículas ou micropartículas exi- bindo diferentes perfis de liberação. A combinação de dois perfis de liberação diferentes permite à liberação do fármaco por períodos superiores a duas se- manas. No entanto, na prática, essa combinação exige uma mistura de partí- culas de, pelo menos, dois lotes diferentes, envolvendo a multiplicação das Ú especificações do produto final e o aumento da variabilidade de um lote para . outro. Em contrapartida, as composições da invenção proporcionam um mé- todo mais fácil para a produção de um dispositivo implantável, de uma única unidade, que permite níveis plasmáticos constantes e eficazes, durante um período que vai desde o primeiro dia até, pelo menos, 14 dias.

Por fim, a WO 2008/153611 A2 revela uma quantidade bastante maior de sistemas de liberação prolongada de compostos de risperidona. No entanto, os autores desse documento não conseguiram obter as conclusões aquese chegou durante o presente trabalho e, por essa razão, se ignorou a influência de certos parâmetros ou proporções sobre a explosão inicial de risperidona, conforme atualmente revelado. Em especial, nenhuma das for- mulações desse documento continha uma proporção da massa risperido- na/polímero entre 25 e 35%, como nas formulações presentemente recla- —madas. Além disso, todos os testes divulgados em D1 foram realizados u- sando um solvente específico, designadamente o N-metil-2-pirrolidona (NMP).

Além disso, embora as formulações de micropartículas possam ser administradas por injeção, nem sempre podem satisfazer a busca de um implante biodegradável, porque frequentemente elas apresentam dificulda- des em sua produção em larga escala. Além disso, no caso de qualquer complicação médica após a injeção, elas são mais problemáticas para se-

rem removidas do corpo do que as composições implantáveis, como as da * invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO í Por conseguinte, as composições já descritas no estado atual da técnica não cobrem as necessidades correntes nas composições de risperi- dona, nos Kits e nos tratamentos dos distúrbios psiquiátricos e, além disso, existe ainda a necessidade de composições e dispositivos que permitam uma liberação constante e controlada do fármaco durante períodos de tempo prolongados. A solução é baseada no fato de os presentes inventores terem identificado que a liberação inicial repentina do fármaco pode ser controlada ' satisfatoriamente durante, pelo menos, 2 semanas, mediante o controle de, . pelo menos, um dos seguintes fatores, isoladamente ou em combinação: "a viscosidade da solução de polímero. Ao longo da presente especificação, "solução de polímero" significa a combinação do polímero e do solvente na qual ele é dissolvido; "a proporção da massa de risperidona/polímero, = o tamanho das partículas de risperidona, “a proporção da massa da solução polímero/fármaco e "a proporção da massa do solvente/risperidona.

Controlando adequadamente pelo menos alguns desses fatores, a liberação do implante durante, pelo menos, as duas primeiras semanas, pode ser controlada com precisão, permitindo perfis de liberação satisfató- rios desde o primeiro dia até, pelo menos, 14 dias, e, em alguns casos, atin- 25º gindomaisde 30 dias até 40 dias após uma única administração.

Nas composições implantáveis da invenção, as composições e os kits são fornecidos de modo que um polímero ou copolimero sólido seja dissolvido em um solvente, não tóxico e miscível em água, para formar uma solução líquida à qual a risperidona é adicionada. Quando essas composi- çõessão expostas aos fluidos corporais ou à água, o solvente sai da mistura polímero-fármaco por difusão, e a água entra na mistura, igualmente por di- fusão, onde coagula o polímero, captando ou encapsulando o fármaco den-

tro da matriz do polímero, à medida que o implante se solidifica. A liberação . do fármaco segue, posteriormente, as regras gerais de difusão ou dissolução de um fármaco, desde o interior da matriz do polimero. As composições de 7 risperidona da invenção podem, por isso, formar uma suspensão ou disper- sãodentrode uma solução de polímero biodegradável e biocompatível, que pode ser administrada mediante uma seringa e uma agulha e que se solidifi- ca dentro do corpo, por difusão do solvente, formando, desse modo, o jim- plante.

As composições da invenção compreendem, pelo menos, uma matriz de polímero, um solvente e um fármaco contendo determinados inter- valos e proporções selecionadas de, pelo menos, um dos seguintes parâme- ' tros, isoladamente ou em combinação: - “a viscosidade da solução de polímero (polímero + solvente); "a proporção da massa risperidona/polímero; "o tamanho das partículas de risperidona.

Os parâmetros adicionais, como a proporção de massa entre a quantidade de solução de polímero (polímero + solvente) e fármaco, e a proporção de massa do solvente/fármaco, também podem ser úteis para o controle da liberação inicial das composições da invenção.

Alguns dos pontos-chave nos quais as composições da invenção demonstram melhorias com relação ao estado atual da técnica são os se- guintes: - Estabilidade, graças ao uso de um produto sólido para reconsti- tuição antes da injeção; - Perfil farmacocinético: "Início: as composições da invenção mostram níveis terapêuti- cos no plasma desde o primeiro dia, evitando as 2-3 semanas do tempo de latência demonstrado pelo produto à base de risperidona com retardo atual- mente comercializado.

« Duração: as composições da invenção podem permitir um au- mento do intervalo entre administrações, quando comparadas ao produto à base de risperidona com retardo atualmente comercializado.

- Níveis: as composições da invenção induzem níveis plasmáti- - cos mais contínuos e com diferenças menores entre Crmax. & Cmin. do que o produto à base de risperidona com retardo atualmente comercializado. De igual modo, um primeiro aspecto da invenção está dirigido a uma composição com retardo injetável, que inclui: - um fármaco, que é a risperidona e/ou seus metabólitos ou pro- fármacos em qualquer combinação destes; - pelo menos um polímero biocompatível, que é um copolimero à base de ácido láctico e ácido glicólico, com uma proporção de monômeros de ácido láctico comparativamente ao ácido glicólico no intervalo de 50:50 para 75:25 e Ú - pelo menos um solvente miscível na água, com um momento - dipolar de cerca de 3.94.3 D no qual a viscosidade da solução composta pelo polímero e pelo solvente se situa entre 0,5 e 3,0 Pa.s e a proporção da massa do solven- te/fármaco entre 10 e 4, caraterizado pelo fato de a proporção da massa fárma- co/polimero se situar entre 25 e 35%, expressa como a porcentagem de pe- so do fármaco em relação ao fármaco mais polímero.

Um segundo aspecto da invenção é dirigido ao uso dessas com- posições para o tratamento da esquizofrenia ou das perturbações bipolares do corpo humano.

Um terceiro aspecto da invenção é dirigido a um kit farmacêuti- co, adequado para a formação in situ de um implante biodegradável, em um corpo que inclui as referidas composições, no qual a risperidona e o políme- ro biocompatível estão contidos em um primeiro contêiner e o solvente mis- cível em água está contido em um segundo contêiner separado. Esses con- têineres podem ser seringas, e a mistura dos conteúdos do primeiro e do segundo contêineres pode ser executada por conexão direta ou indireta, se- guidade movimentos para frente e para trás dos êmbolos das seringas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO As composições da invenção incluem, pelo menos, um polímero ou uma matriz de polímero, um solvente e um fármaco. . O polímero ou a matriz do polímero é preferencialmente uma matriz de polímero biocompatível e biodegradável.

De modo a não causar ' qualquer dano grave no corpo, após a administração, os polímeros preferen- ciais são biocompatíveis, não tóxicos para o corpo humano, não carcinogê- nicos e não induzem inflamação significativa nos tecidos.

Os polímeros são preferencialmente biodegradáveis, de modo a permitir a degradação natural pelos processos corporais, a fim de se tornarem prontamente disponíveis e não se acumularem no corpo.

Nessa invenção, as matrizes de polímeros que são preferenciais na prática são selecionadas a partir de copolímeros de ácido poliglicólico e poliláctico carboxílico final, com extremidade encapsula- ' da, misturados à proporção de 50:50 até 75:25, com viscosidade intrínseca ' inerente, preferencialmente no intervalo de 0,16-0,60 dl/g, e mais preferenci- almente entre 0,25-0,48 di/g, medidos em clorofórmio a 25ºC e com uma concentração a 0,1%. A concentração do componente polímero nas compo- sições da invenção situa-se preferencialmente no intervalo de 25-50% (ex- presso como a porcentagem de peso de polímero baseada na solução total do componente polímero) e mais preferencialmente entre 30 e 40%. Para efeitos da presente invenção, ao longo dessa específica- ção,otermo intrínseco ou viscosidade inerente (ninn) do polímero é definido como a proporção do logaritmo natural da viscosidade relativa viscosidade . (n)) e a concentração de massa do polímero (c), isto é: Minn= (In n'/c e a viscosidade relativa (n,) é a proporção da viscosidade da so- lução(n)ea viscosidade do solvente (ns), isto é: ne n/ns Caso não seja especificado de outro modo, os valores de visco- sidade intrínseca ao longo da presente especificação devem ser entendidos como medidos a 25ºC, em clorofórmio, à concentração de 0,1%. O valor de viscosidade intrínseca é considerado na presente especificação conforme normalmente aceito no estado atual da técnica, como um indicador indireto do peso molecular do polímero.

Desse modo, uma redução na viscosidade intrínseca de um polímero, medida a determinada concentração, em deter- + minado solvente com a mesma composição de monômero e grupo final ter- minal, é indicadora de uma redução do peso molecular do polímero (IUPAC). | ' Definições básicas de termos relacionados com polímeros 1974. Pure Appl. Chem. 40,477-491 (1974).

Os solventes preferenciais são não tóxicos, biocompatíveis e adequados para injeção parentérica. Os solventes susceptíveis de causar toxicidade não deverão ser usados para a injeção de nenhum material em um organismo vivo. Mais preferencialmente, os solventes selecionados são biocompatíveis, de modo a não provocarem nenhuma irritação tecidular gra- ve ou necrose no local da injeção. Assim, o solvente é preferencialmente 7 classificado como sendo das classes || ou Ill e mais preferencialmente como . sendo da classe Ill, segundo as Diretivas do ICH. Para a formação do im- plante in situ, o solvente deve, de preferência, difundir-se rapidamente da solução de polímero para os tecidos circundantes, quando exposto aos flui- dos fisiológicos. Por conseguinte, o solvente é preferencialmente miscível em água e mais preferencialmente deve possuir um momento dipolar de cerca de 3,9-4,3 D a 25ºC. Os solventes mais preferenciais são DMSO, N- metil-pirrolidona e PEG.

O fármaco preferido é a risperidona e/ou um metabólito ou um profármaco desta. Esse fármaco é preferencialmente, e pelo menos parcial- mente, suspenso no solvente. A solubilidade do fármaco no solvente é prefe- rencialmente inferior a 90 mg/ml, mais preferencialmente inferior a 65 mg/ml e ainda mais preferencialmente inferior a 10 mg/ml. A vantagem dessa baixa solubilidade é que a explosão inicial do fármaco, quando o solvente se di- funde para o meio aquoso externo, é reduzida de forma significativa, Além disso, nas composições finais da invenção, o fármaco é fornecido em uma concentração preferencial entre 4 e 16 % em peso, expressa como a porcen- tagem do fármaco em relação com o peso total da composição. Mais prefe- rencialmente, o teor no fármaco deve se situar entre 7 e 15% e mais prefe- rencialmente em cerca de 13% em relação ao peso total da composição.

Um dos fatores que contribui para o controle da liberação inicial da composição da invenção é a viscosidade da solução de polímero. A "so- . lução de polímero", que é definida como a combinação da matriz do políme- ro e o solvente onde ela é dissolvida, tem uma viscosidade preferencial den- ' tro do intervalo de 0,5-7,0 Pa.s, mais preferencialmente entre 0,5 e 3,0 Pa.s eaindamais preferencialmente de cerca de 0,7-3,0 Pa.s. Um segundo fator que contribui para controlar a liberação inicial das composições da invenção é a proporção da massa risperidona/polímero. Os intervalos preferenciais para essa proporção de massa, expressa como a porcentagem do peso de fármaco relativamente ao conteúdo do peso do fármaco mais o polímero, deverão situar-se em um intervalo de peso de 15- 40%, mais preferencialmente de 25-35% e ainda mais preferencialmente de i cerca de 33%.

.- Um terceiro fator que contribui para o controle da liberação inicial das composições da invenção é o tamanho das partículas do fármaco. Partí- culas grandes proporcionam uma superfície menor por unidade de peso, reduzindo a liberação inicial (explosão), mas no qual a liberação pode ser retardada até o início da degradação da matriz do polímero. Por outro lado, partículas pequenas levam a níveis de explosão mais elevados, devido a uma mais fácil difusão do fármaco desde as partículas pequenas, durante o endurecimento do implante, seguida de níveis de liberação contínua do fár- maco, devido à combinação dos processos de difusão do fármaco e à ero- são do implante. Por conseguinte, em uma modalidade preferencial da in- venção, é usada uma distribuição ampla do tamanho das partículas, aliada a tamanhos de partículas grandes e pequenas, em diferentes proporções, a fimdereduzira explosão inicial e manter uma liberação constante do fárma- co, pela difusão de partículas menores na primeira fase e a liberação gradual de partículas maiores, enquanto o polimero se degrada. Por exemplo, uma distribuição preferencial do tamanho das partículas é a seguinte: não superi- or a 10% do volume total de partículas medindo menos de 10 mícrons e não superior a 10% do volume total de partículas medindo superior a 225 mi- crons. Além disso, o valor d0.5 deve situar-se preferencialmente no intervalo de 60-130 mícrons.

Além dos fatores acima, as proporções seguintes entre os com- . ponentes das composições segundo a invenção também podem contribuir para o controle da liberação inicial: ' A proporção de massa entre as quantidades de solução de polí- mero (polímero + solvente) e risperidona nas composições da invenção situ- a-se preferencialmente entre 15 para 5, mais preferencialmente entre 12 pa- ra 5 e ainda mais preferencialmente entre 7 para 6,5. Nas modalidades mais preferenciais, essa proporção de massa é de cerca de 6,66, conforme de- monstrado nos exemplos abaixo (vide Exemplo 12). A proporção de massa entre as quantidades de solvente e rispe- ridona (mg de solvente/mg de risperidona) nas composições da invenção situa-se preferencialmente entre 12 para 4, mais preferencialmente entre 10 - para 4 e ainda mais preferencialmente entre 5 para 4. Nas modalidades mais preferenciais, essa proporção de massa é de cerca de 4,66 (vide Exemplo 13 abaixo). Essa proporção define a taxa de endurecimento do implante, por difusão de solvente e, por conseguinte, a precipitação do polímero. Assim, esse parâmetro também está relacionado com a proporção de fármaco dis- solvido/dispersado na solução de polímero e, portanto, controla se uma mai- or quantidade de fármaco é ou não difundida a partir do implante.

Opcionalmente, um agente alcalino com baixa solubilidade na água, ou seja, inferior a 0,02 mg/ml, pode ser incluído na matriz do polímero, preferencialmente em uma relação molar >2/5 (fármaco/agente alcalino). Os agentes alcalinizantes preferenciais são hidróxidos alcalinos ou alcalinoter- rosos, como o hidróxido de magnésio. Preferencialmente, o tamanho das partículas de hidróxido de magnésio é inferior a 10 mícrons.

Outro aspecto da invenção diz respeito a um Kkif que inclui um primeiro contêiner, preferencialmente seringas, frascos, dispositivos ou car- tuchos, descartáveis ou não, contendo um polímero em forma sólida, prefe- rencialmente liofilizado, como PLGA e risperidona (contendo ou não adicio- nalmente Mg(OH)2) nas quantidades adequadas, e um segundo contêiner, também composto preferencialmente por seringas, frascos, dispositivos ou cartuchos, descartáveis ou não, contendo o solvente miscível em água.

Sempre que necessário, os conteúdos de ambos os contêineres são combi- . nados, por exemplo, mediante um conector ou utilizando seringas macho- fêmea e misturados entre si de modo a reconstituir as composições de acor- ' do com a invenção, por exemplo movendo os êmbolos das seringas para frente e para trás, São mostradas modalidades preferenciais na Figura 35 (seringas conectadas mediante um dispositivo conector) e na Figura 36 (se- ringas conectadas diretamente, mediante uma rosca).

Em uma modalidade preferencial, as composições com retardo injetáveis da invenção compreendem ainda Mg(OH)z uma proporção molar entre2/3e2/5, expressa como a proporção molar do fármaco para Mg(OH)>.

Em outra modalidade preferencial adicional, a composição com Ú retardo injetável é estéril, como produto acabado. Em outra modalidade pre- ' ferencial, o polimero biocompatível é previamente esterilizado para seu pro- cesso de enchimento asséptico, de preferência mediante um processo de enchimento asséptico, por radiação, no intervalo de 5 a 25 KGy. Ainda em outra modalidade, o polímero biocompatível é esterilizado depois de previa- mente dissolvido em um solvente, mediante um processo de filtração em um filtro com porosidade de 0,22 um.

Em outra modalidade preferencial, na composição com retardo injetável, pelo menos o fármaco e/ou o polímero biocompatível da composi- ção foi ou foram submetidos a processos de esterilização finais, preferenci- almente por radiação, no intervalo de 5 a 25 KGy.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Fig. 1: Perfil de liberação in vitro da risperidona, para composi- —çãodo Exemplo Comparativo 1 (risperidona, polímero e um solvente hidros- solúvel).

Fig. 2: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-O0H- risperidona, após injeção da composição do Exemplo Comparativo 1 (rispe- ridona, polímero e solvente insolúvel na água) em coelhos.

Fig. 3: Perfil de liberação in vitro de risperidona para a composi- ção do Exemplo 1 (risperidona, polímero e solventes hidrossolúveis, com um diferente momento dipolar).

Fig. 4: Perfil de liberação in vitro de risperidona para a composi- ' ção do Exemplo 2 (risperidona, polímero e solvente hidrossolúvel, com ele- vada solubilidade para a risperidona). ' Fig. 5: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona, mais 9-OH- risperidona, após injeção da composição do Exemplo 2 (risperidona, políme- ro e um solvente hidrossolúvel, com elevada solubilidade para a risperidona) em coelhos.

Fig. 6: Perfil de liberação in vitro de risperidona, para a composi- ção do Exemplo 3 (risperidona, polímero e solventes hidrossolúveis com so- lubilidade moderada a baixa para a risperidona). Fig. 7: Perfil de liberação in vitro de risperidona para as compo- i sições do Exemplo 4 (diferentes concentrações de polímeros com relação ao . solvente). Fig. 8: Perfil de liberação in vitro de risperidona para as compo- sições do Exemplo 5 (baixa concentração de polímero de um solvente com elevada solubilidade para a risperidona).

Fig. 9: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH- risperidona após injeção da composição do Exemplo 5 (baixa concentração de polímero de um solvente com elevada solubilidade para a risperidona) em coelhos.

Fig. 10: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH- risperidona após injeção da composição do Exemplo 6 (concentração inter- mediária de polímero em relação ao solvente) em coelhos.

Fig. 11: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-O0H- risperidona após injeção das composições do Exemplo 7 (diferentes cargas de fármaco) em coelhos.

Fig. 12: Perfil de liberação in vitro de risperidona para a Compo- sição B do Exemplo 8 (diferentes tamanhos de partícula).

Fig. 13: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH- risperidona após injeção da Composição A do Exemplo 8 (diferentes tama- nhos de partícula) em coelhos.

Fig. 14: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH-

risperidona após injeção da Composição B do Exemplo 8 (diferentes tama- . nhos de partícula) em coelhos. Fig. 15: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH- 7 risperidona após injeção da Composição B do Exemplo 8 (diferentes tama- nhosde partícula) em cães.

Fig. 16: Perfil de liberação in vitro de risperidona para as compo- sições do Exemplo 9 (diferentes viscosidades da solução de polímero).

Fig. 17: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH- risperidona após injeção das composições do Exemplo 9 (diferentes viscosi- dadesda solução de polímero) em coelhos.

Fig. 18: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH- i risperidona após injeção das composições do Exemplo 9 (diferentes viscosi- . dades da solução de polímero) em coelhos.

Fig. 19: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH- risperidona após injeção das composições do Exemplo 9 (diferentes viscosi- dades da solução de polímero) em coelhos.

Fig. 20: Perfil de liberação in vitro de risperidona para as compo- sições do Exemplo 10 (diferentes proporções da massa fármaco/polímero em dimetilsuifóxido (DMSO) como solvente).

Fig. 21: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH- risperidona após injeção das composições do Exemplo 10 (diferentes pro- porções da massa fármaco/polímero) em coelhos.

Fig. 22: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH- risperidona após injeção das composições do Exemplo 10 (diferentes pro- —porçõesda massa fármaco/polímero) em coelhos.

Fig. 23: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH- risperidona após injeção das composições do Exemplo 10 (diferentes pro- porções da massa fármaco/polímero) em cães.

Fig. 24: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH- risperidona após injeção das composições do Exemplo 11 (diferentes pro- porções da massa da solução de polímero/fármaco) em coelhos.

Fig. 25: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH-

risperidona após injeção das composições do Exemplo 12 (diferentes pro- . porções da massa do solvente/fármaco) em coelhos. Fig. 26: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-O0H- ' risperidona após injeção das composições do Exemplo 13 (adição opcional deMg(OH)»)em coelhos. Fig. 27: Perfil de liberação in vitro de risperidona para as compo- sições do Exemplo 14 (diferentes métodos de reconstituição). Fig. 28: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH- risperidona após injeção das composições do Exemplo 14 (diferentes méto- dosde reconstituição) em coelhos. Fig. 29: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH- Ú risperidona após injeção das composições do Exemplo 14 (diferentes méto- . dos de reconstituição) em cães. Fig. 30: Perfil de liberação in vitro de risperidona para as compo- siçõesdo Exemplo 15 (esterilização por radiação). Fig. 31: Perfil de liberação in vitro de risperidona para as compo- sições do Exemplo 15 (esterilização por radiação). Fig. 32: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-OH- risperidona após injeção das composições do Exemplo 15 (esterilização por radiação) em coelhos.

Ú Fig. 33: Níveis plasmáticos in vivo de risperidona mais 9-O0H- risperidona após injeção das composições do Exemplo 15 (esterilização por radiação) em coelhos.

Fig. 34: Níveis plasmáticos in vívo de risperidona mais 9-OH- risperidona após injeção das composições do Exemplo Comparativo 2 (com- posições obtidas mediante procedimentos do estado atual da técnica) em cães.

EXEMPLOS Os exemplos a seguir ilustram a invenção e não devem ser con- siderados em sentido restrito. Para a finalidade da presente invenção, sem restrições e em co- nexão com os exemplos in vivo, por "Explosão Inicial" ou liberação inicial,

entende-se a soma dos níveis plasmáticos de risperidona e 9-OH- . risperidona, cujo conjunto é também denominado "fração ativa" ao longo dessa especificação, desde o momento da injeção até o terceiro dia após a administração. Igualmente para a finalidade dessa invenção, sem limitações eemconexãocom os exemplos, os níveis plasmáticos aceitáveis da fração ativa, durante a fase da explosão inicial, situam-se abaixo de 100 ng/ml em cães beagle e coelhos brancos da Nova Zelândia, quando as doses adminis- tradas são de 2,5 mg/kg de risperidona no cão e de 5 mg/kg de risperidona no coelho. Exemplo Comparativo 1: composição incluindo um solvente insolúvel na água (exemplo em desacordo com a invenção). ] No presente exemplo, a composição da formulação implantável - é a seguinte: RG752S, 75:25 polímero de ácido láctico/glicólico (Boehringer Ingelheim) A formulação da risperidona implantável foi preparada pela dis- solução completa do polímero no solvente e por suspensão subsequente do fármaco na referida solução de polímero.

Perfil de liberação in vitro: A liberação de risperidona da formulação desse exemplo foi ava- liada de acordo com o seguinte procedimento: a quantidade de formulação correspondente a 25 mg de risperidona foi injetada a partir de seringas en- chidas antecipadamente para frascos contendo um meio de liberação prea- : 25 —quecido, usando uma agulha 21G. O meio de liberação foram 250 ml de tampão de fosfato com pH=7,4. Os frascos foram, posteriormente, colocados no forno, a 37ºC, e mantidos em agitação horizontal a 50 r.p.m. A intervalos de tempo previamente fixados (2h, 1d, 3d, 6d, 8d, 10d, 13d, 17d, 21d, 23d, 28d, 31d, 35d, 42d) foram colhidos 5 ml do meio de liberação e substituídos por um tampão fresco, sendo determinada por espetrofotometria de UV a . quantidade de risperidona presente na amostra. O perfil de risperidona libe- rada a partir dos implantes desse exemplo é mostrado na Figura 1. Os resul- ' tados são expressos como a porcentagem de risperidona liberada dos im- plantesem função do tempo.

Como é possível observar nessa Figura 1, a liberação de risperi- dona durante as primeiras 24 horas é próxima de 20% da quantidade injeta- da e próxima de 50% nas primeiras 48 horas. Esse dado não está em con- cordância com os ensinamentos anteriores, especificamente com a patente US6.673.767, dado que esse solvente de baixa miscibilidade na água é cla- ramente incapaz de controlar a difusão inicial de risperidona desde a matriz ' do polímero. . Níveis plasmáticos in vivo após injeção intramuscular em coe- lhos da Nova Zelândia: A composição da risperidona deste exemplo foi injetada, por via intramuscular, em coelhos brancos da Nova Zelândia, com um peso médio de 3 kg. A quantidade injetada correspondeu à uma dose de 15 mg de rispe- ridona, e a composição foi aplicada por via intramuscular, na pata traseira esquerda dos animais, utilizando uma seringa com uma agulha 20G. O nú- mero total de coelhos foi de 3. Após a injeção, foram lidos os níveis plasmá- ticos a intervalos de tempo de 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d e 28d.

A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa da risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona como de seu metabólito ativo 9-OH-risperidona nas amostras de plasma. O perfil dos ní- veis plasmáticos da fração ativa da risperidona é mostrado na Figura 2. Os resultados são expressos como a soma das concentrações de risperidona e de 9-OH-risperidona (ng/ml), em função do tempo, dado que a atividade te- rapêutica da 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da risperi- dona. Conforme é possível vide nessa Figura, a injeção de uma quantidade da composição equivalente a 15 mg de risperidona em coelhos brancos da Nova Zelândia resultou em níveis plasmáticos iniciais muito elevados, segui-

dos de uma diminuição rápida, sem níveis plasmáticos significativos a partir . do dia 3. Todos os 3 animais apresentaram efeitos adversos graves, relacio- nados com os níveis plasmáticos muito elevados da fração ativa de risperi- ' dona, 15 minutos após a injeção, o que demonstra o controle bastante defi- cientesobre a liberação inicial de fármaco atingida com essa composição.

Exemplo 1: Estudo de diferentes solventes hidrossolúveis com diferente momento dipolar No presente exemplo, a composição da formulação implantável é a seguinte: | | IResomer*RG50s (patímera) [100 Fra . Irtspendoa fas as Ipimetisutóxido avente) lag = === | [14 -diorano tsoventey fa a RG503, 50:50 polímero de ácido láctico/glicólico (Boehringer In- gelheim) A formulação de risperidona implantável foi preparada por disso- lução completa do polímero em qualquer um dos solventes miscíveis na á- gua, com diferentes momentos dipolares (DMSQ ou 1,4-dioxano) e suspen- são subsequente do fármaco na referida solução de polímero.

Perfil de liberação in vitro: A liberação de risperidona da formulação desse exemplo foi ava- liada de acordo com o seguinte procedimento: a quantidade de formulação correspondente a 25 mg de risperidona foi injetada a partir de seringas en- chidas antecipadamente em frascos, usando uma agulha 21G, seguida da adição cuidadosa do meio de liberação preaquecido, O meio de liberação foram 250 ml de tampão de fosfato com pH=7,4. Os frascos foram, posteri- ormente, colocados no forno, a 37ºC, e mantidos em agitação horizontal a S50rp.m.A intervalos de tempo previamente fixados (2h, 1d, 3d, 6d, 8d, 10d, 13d, 17d, 21d, 23d, 28d, 31d, 35d, 42d), foram colhidos 5 ml! do meio de libe- ração e substituídos por tampão fresco, sendo determinada por espetrofoto-

metria de UV a quantidade de risperidona presente na amostra. ' O perfil da risperidona liberada a partir das formulações é mostra- do na Figura 3. Os resultados são expressos como a porcentagem de risperi- * dona liberada dos implantes em função do tempo. Conforme pode ser obser- vado nessa Figura 3, e comparativamente à Figura 1 (correspondente ao E- xemplo Comparativo 1), o uso de solventes miscíveis em água versus solven- tes não miscíveis em água, nas composições implantáveis da invenção, per- mite um controle mais preciso da difusão inicial de risperidona da matriz do polímero. O presente exemplo mostra também a influência do momento dipo- lardo solvente na liberação de risperidona das composições implantáveis da invenção. O uso de solventes com um momento dipolar mais baixo (dioxano) : leva a uma difusão mais elevada de risperidona do que os solventes com um . momento dipolar mais elevado (DMSO) de cerca de 3,94,3 D, que reduzem consideravelmente a difusão do fármaco durante 2 semanas, Exemplo 2: Estudo de solventes com elevada solubilidade para risperidona: No presente exemplo, a composição da formulação implantável foi a seguinte: Intsperidana a [Aco benfica Csotventey"ú""úúúÚdã | RG752S, 75:25 polímero de ácido láctico/glicólico (Boehringer Ingelheim) A formulação de risperidona implantável desse exemplo foi pre- parada por dissolução completa do polímero no solvente miscível em água, com elevada solubilidade para a risperidona (álcool benzílico) e posterior- —mentepor suspensão do fármaco na referida solução de polímero.

Perfil de liberação in vitro: A liberação de risperidona da formulação desse exemplo foi ava- liada de acordo com o seguinte procedimento: a quantidade de formulação correspondente a 25 mg de risperidona foi injetada a partir de seringas en-

chidas antecipadamente em frascos contendo um meio de liberação prea- * quecido, usando uma agulha 21G.

O meio de liberação foram 250 ml de tampão de fosfato com pH=7,4. Os frascos foram, posteriormente, colocados 7 no forno, a 37ºC, e mantidos em agitação horizontal a 50 r.p.m.

A intervalos detempo previamente fixados (2h, 1d, 3d, 6d, 8d, 10d, 13d, 17d, 21d, 23d, 28d, 31d, 35d, 42d) foram colhidos 5 ml! do meio de liberação e substituídos por tampão fresco, sendo determinada por espetrofotometria de UV a quan- tidade de risperidona presente na amostra.

O perfil da risperidona liberada a partir das formulações é mos- tradona Figura 4. Os resultados são expressos como a porcentagem de ris- peridona liberada dos implantes em função do tempo.

Conforme pode ser ' observado nessa Figura 4, o uso de solventes com elevada solubilidade para , a risperidona, como no presente exemplo, resulta em uma difusão inicial ele- vada de risperidona e uma liberação de fármaco da matriz do polímero pró- ximade 30% nos primeiros 3 dias e ao longo da primeira semana.

Níveis plasmáticos in vivo após injeção intramuscular em coe- lhos da Nova Zelândia A composição da risperidona desse exemplo foi injetada por via intramuscular em coelhos brancos da Nova Zelândia com um peso médio de 3kKkg.A quantidade injetada correspondeu a uma dose de 15 mg de risperi- dona, e a composição foi aplicada por via intramuscular na pata traseira es- querda dos animais, utilizando uma seringa com uma agulha 20G.

O número total de coelhos foi de 3. Após a injeção, os níveis plasmáticos foram obtidos a intervalos de tempo de O, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d e 28d A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa de risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona quanto de seu metabólito ativo 9-OH-risperidona, nas amostras de plasma.

O perfil dos ní- veis plasmáticos da fração ativa da risperidona é mostrado na Figura 5. Os resultados são expressos como à soma das concentrações de risperidona e de 9-OH-risperidona (ng/ml) em função do tempo, dado que a atividade tera- pêutica da 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da risperido-

na.

Como é possível observar na Figura citada, a injeção da composição . testada, em uma quantidade equivalente a 15 mg de risperidona, em coelhos brancos da Nova Zelândia, resultou em níveis plasmáticos iniciais muito ele- ' vados, seguidos de uma redução rápida, sem quaisquer níveis plasmáticos significativos a partir do dia 5. Todos os 3 animais apresentaram efeitos ad- versos relacionados com os níveis plasmáticos muito elevados da fração ativa de risperidona, 15 minutos após a injeção, o que demonstra um contro- le muito fraco sobre a liberação inicial do fármaco atingida com essa compo- sição, que inclui um solvente com elevada solubilidade para a risperidona.

Exemplo 3: Estudo de solventes com diferente solubilidade para a risperidona: ] No presente caso, a formulação implantável de risperidona foi - preparada por dissolução completa do polímero ResomerºRG503 (RG503, 50:50 ácido láctico/glicólico, Boehringer Ingelheim) em diferentes solventes (NMP,PEG e DMSO), com solubilidade média a baixa (em todos os casos abaixo de 65 mg/ml) para a risperidona e subsequentemente por suspensão da risperidona no respectivo solvente.

Perfil de liberação in vitro: A liberação de risperidona a partir das formulações desse exem- plo foi avaliada de acordo com o seguinte procedimento: a quantidade de formulação correspondente a 25 mg de risperidona foi injetada a partir de seringas enchidas antecipadamente para frascos, utilizando uma agulha 21G, seguindo-se a adição cuidadosa de um meio de liberação preaquecido.

O meio de liberação foram 250 ml de tampão de fosfato com pH=7,4. Os frascos foram, posteriormente, colocados no forno, a 37ºC, e mantidos em agitação horizontal, a 50 r.p.m.

A intervalos de tempo previamente fixados (2h, 1d, 3d, 6d, 8d, 10d, 13d, 17d, 21d, 23d, 28d, 31d, 35d, 42d), foram co- lhidos 5 ml! do meio de liberação e substituídos por tampão fresco, tendo a quantidade de risperidona presente na amostra sido determinada por espec- trofotometria de UV.

O perfil da risperidona liberada a partir das formulações está in- dicado na Figura 6. Os resultados são expressos como a porcentagem de risperidona liberada a partir das formulações em função do tempo. Como é . possível observar na Figura 6, o uso de um solvente com solubilidade mais baixa para a risperidona (em comparação com a elevada solubilidade mos- ' trada na Figura 4 do Exemplo 2) proporciona uma difusão inicial controlada darisperidona, desde a matriz do polímero, e uma liberação controlada até, pelo menos, 28 dias. Assim, o uso de solventes com baixa solubilidade para a risperidona, como o DMSO, no presente exemplo, permite um controle mais preciso do fármaco liberado durante a difusão de solvente e a precipi- tação de polímero. Exemplo 4: Estudo de diferentes concentrações de polímero em relação ao solvente Ú No presente exemplo, as composições das formulações implan- . táveis foram as seguintes: ResometRG5os rolimera jo Po do 6 | [Dimetisufórido caventey lo dao ho o RG503, 50:50 ácido láctico/glicólico (Boehringer Ingelheim) As formulações dos implantáveis de risperidona foram prepara- das pela dissolução completa do polímero no solvente, em diferentes pro- porções, e pela suspensão posterior do fármaco na referida solução de po- límero.

Perfil de liberação in vitro: A liberação de risperidona a partir das formulações desse exem- plo foi avaliada de acordo com o procedimento seguinte: a quantidade de formulação correspondente a 25 mg de risperidona foi injetada em frascos, a partir de seringas enchidas antecipadamente, usando uma agulha 21G, se- : 25 —guindo-sea adição cuidadosa de um meio de liberação preaquecido. O meio de liberação foram 250 ml de tampão de fosfato, com um pH=7,4. Os frascos foram, posteriormente, colocados no forno, a 37ºC, e mantidos em agitação horizontal a 50 r.p.m. A intervalos de tempo preestabelecidos (2h, 1d, 3d, 6d, 8d, 10d, 13d, 17d, 21d, 23d, 28d, 31d, 35d, 42d), foram colhidos 5 m! do meio de liberação e substituídos por tampão fresco, sendo a quantidade de , risperidona presente na amostra determinada por espectrofotometria de UV. O perfil da risperidona liberada a partir das formulações desse ' exemplo é mostrado na Figura 7. Os resultados são expressos como à por- centagem de risperidona liberada a partir das formulações em função do tempo. Como é possível observar na Figura 7, o uso de soluções de matriz de polímero com baixa concentração de polímero (10% p/p), produz uma liberação inicial de risperidona extremamente elevada e, por essa razão, o controle da difusão da risperidona é muito difícil. Embora um aumento da concentração de polímero para 20% (p/p) aumente significativamente a ca- pacidade de controle da risperidona liberada a partir de da matriz do políme- : ro, ainda não é suficiente para controlar completamente a liberação inicial da R risperidona por difusão, a qual é próxima de 15% durante as primeiras 24 horas. As concentrações de polimero de 30 e 40% (p/p) levam a um controle eficiente da liberação inicial de fármaco, atingindo perfis de liberação contro- lada de até 35 a 42 dias.

Exemplo 5: Estudo de baixa concentração de polímero (10%) em relação ao solvente, na qual o solvente possui elevada solubi- lidade para a risperidona.

No presente exemplo, a composição da formulação dos implan- táveis foi a seguinte: IRisperidara a [cool benzífco coventey a RG7528S, 75:25 polímero de ácido láctico/glicólico (Boehringer Ingelheim) A formulação dos implantáveis de risperidona foi preparada pela dissolução completa do polímero em um solvente com solubilidade muito elevada para a risperidona (álcool benzílico) e a subsequente suspensão do fármaco na solução de polímero referida. A concentração de polímero em relação ao solvente foi baixa (10%).

Perfil de liberação in vitro: . A liberação de risperidona da formulação desse exemplo foi ava- liada de acordo com o procedimento seguinte: a quantidade de formulação r correspondente a 25 mg de risperidona foi injetada, a partir de seringas en- chidas antecipadamente, em frascos contendo um meio de liberação prea- quecido, usando uma agulha 21G.

O meio de liberação foram 250 ml de tampão de fosfato, com pH= 7,4. Os frascos foram, posteriormente, coloca- dos no forno, a 37ºC, e mantidos em agitação horizontal a 50 r.p.m.

A inter- valos de tempo preestabelecidos (2h, 1d, 3d, 6d, 8d, 10d, 13d, 17d, 21d, 23d,28d,31d,35d, 42d), foram colhidos 5 ml! do meio de liberação e substi- tuídos por tampão fresco, sendo a quantidade de risperidona presente na ] amostra determinada por espectrofotometria de UV.

BR O perfil da risperidona liberada a partir de dos implantes é mos- trado na Figura 8. Os resultados são expressos como a porcentagem de ris- peridona liberada a partir das formulações em função do tempo.

Como é possível observar na Figura 8, e à semelhança dos resultados mostrados na Figura 7 do Exemplo 4, a concentração de polímero de 100% (p/p) na solu- ção de polímero não é suficiente para reter a risperidona nas formulações implantáveis, induzindo, por conseguinte, uma difusão inicial de risperidona demasiado elevada nos primeiros dias.

Níveis plasmáticos in vivo após aplicação intramuscular a coe- lhos da Nova Zelândia A composição de risperidona foi injetada por via intramuscular a coelhos brancos da Nova Zelândia, com um peso médio de 3 kg.

A quanti- dade injetada correspondeu a uma dose de 15 mg de risperidona, e a com- posição foi aplicada por via intramuscular na pata traseira esquerda dos a- nimais, usando uma seringa com uma agulha 20G.

O número total de coe- lhos foi de 3. Após a injeção, foram obtidos níveis plasmáticos a intervalos de tempo de 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d e 28d.

A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa da risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona como de seu metabólito ativo 9-OH-risperidona nas amostras de plasma.

O perfil dos ní-

veis plasmáticos da fração ativa da risperidona está indicado na Figura 9. Os . resultados são expressos como a soma das concentrações de risperidona e 9g-OH-risperidona (ng/ml), em função do tempo, dado que a atividade tera- " pêutica da 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da risperido- na Como é possível observar na Figura citada, a injeção de uma quantidade de formulação equivalente a 15 mg de risperidona em coelhos brancos da Nova Zelândia resultou na liberação de níveis plasmáticos iniciais muito ele- vados, seguidos de uma redução rápida, sem níveis plasmáticos significati- vos a partir do dia 5. Os 3 animais apresentaram efeitos secundários rela- cionados com os níveis muito elevados da fração ativa de risperidona no plasma, 15 minutos após a injeção, o que demonstra um controle muito defi- ] ciente da liberação inicial do fármaco, que é atingida com essa composição . que apresenta baixa concentração de polímero na matriz do polímero. Exemplo 6: Estudo das concentrações intermediárias de po- límero (25%) em relação ao solvente No presente exemplo, as composições a partir das formulações implantáveis foram as seguintes: IRisperidara [Porefeno-gical son comente des RG503, 50:50 polímero de ácido láctico/glicólico (Boehringer In- gelheim) As formulações implantáveis de risperidona foram preparadas por dissolução completa do polímero no solvente e suspensão posterior do fármaco na solução de polímero. A concentração do polímero em relação ao solvente foi média (25%).

Níveis plasmáticos in vivo após aplicação intramuscular em coe- lhos da Nova Zelândia A composição de risperidona foi injetada por via intramuscular em coelhos brancos da Nova Zelândia com um peso médio de 3 kg. A quan- tidade injetada correspondeu a uma dose de 15 mg de risperidona, e a com-

posição foi aplicada por via intramuscular na pata traseira esquerda dos a- . nimais, usando uma seringa com uma agulha 20G. O número total de coe- lhos foi de 3. Após a injeção, os níveis plasmáticos foram medidos a interva- ” los de tempo de 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, . 5 35d,38de42d.

A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa de risperidona foi avaliada medindo tanto a risperidona como seu metabólito ativo 9-OH-risperidona nas amostras de plasma. O perfil dos níveis plasmá- ticos da fração ativa da risperidona é mostrado na Figura 10. Os resultados são expressos como a soma das concentrações de risperidona e 9-OH- risperidona (ng/ml) em função do tempo, dado que a atividade terapêutica do : 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da risperidona. Confor- . me pode ser observado na Figura citada, a injeção de uma quantidade de formulação equivalente a 15 mg de risperidona em coelhos brancos da Nova Zelândia teve como resultado níveis plasmáticos iniciais moderados, segui- dos de uma diminuição até o dia 2 e níveis plasmáticos contínuos, pelo me- nos, até 24 dias. Os resultados obtidos nesse exemplo estão em conformi- dade com os do Exemplo 4, no qual as concentrações de polímero, de 20% (P/p) ou superiores em relação à solução de polímero, conseguem controlar adifusão inicial de risperidona e atingir a liberação prolongada ao longo do tempo.

Exemplo 7: Estudo de diferentes cargas de fármaco A formulação implantável de risperidona desse exemplo foi pre- parada pela dissolução completa do polímero ResomerºRG503 (RG503, 50:50 ácido láctico/glicólico, Boehringer Ingelheim) em DMSO e a dispersão subsequente do fármaco, na quantidade adequada, para obter uma carga final de fármaco entre 7-13% (p/p) (peso de risperidona em relação ao peso total da composição).

Níveis plasmáticos in vivo após aplicação intramuscular em coe- lhosda Nova Zelândia A formulação de risperidona desse exemplo foi injetada por via intramuscular em coelhos brancos da Nova Zelândia, com um peso médio de 3 kg. A quantidade injetada correspondeu a uma dose de 15 mg de rispe- . ridona, e a composição foi aplicada por via intramuscular na pata traseira esquerda dos animais, usando uma seringa com uma agulha 20G. O número : total de coelhos foi de 3. Após a injeção, foram medidos os níveis plasmáti- . 5 cosaintervalos de tempo de 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d e 42d.

A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa de risperidona foi avaliada medindo tanto a risperidona como seu metabólito ativo 9-OH-risperidona nas amostras de plasma. O perfil dos níveis plasmá- ticos da fração ativa da risperidona é mostrado na Figura 11. Os resultados são expressos como a soma das concentrações de risperidona e 9-OH- Ú risperidona (ng/ml) em função do tempo, dado que a atividade terapêutica do . 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da risperidona. Confor- me pode ser observado na Figura citada, a injeção de uma quantidade de composição equivalente a 15 mg de risperidona em coelhos brancos da No- va Zelândia teve como resultado níveis plasmáticos iniciais moderados e controlados. O aumento da carga de fármaco está relacionado com uma di- fusão e uma liberação inicial mais baixas, o que resulta em diminuição dos níveis plasmáticos iniciais. Por conseguinte, uma carga elevada de fármaco é preferível em caso de formulações com retardo, a fim de atingir níveis plasmáticos mais equilibrados durante todo o período de liberação do fárma- co. Em termos gerais, um intervalo preferencial para a carga de fármaco se- rá entre 4 e 16%, e mais preferencial ainda entre 7 e 13%, expresso como o peso da porcentagem de fármaco em relação à composição total. Exemplo 8: Estudo de diferentes tamanhos de partículas No presente exemplo, foram testadas de acordo com a invenção as seguintes composições de formulações implantáveis: Composição A: [ResometRasaa rafmeea o |

Composição B: : IResomerfG5os palmas o Rea bj : RG503, 50:50 polímero de ácido láctico/glicólico (Boehringer In- gelheim) As formulações de risperidona implantáveis foram preparadas pordissolução completa do polímero no solvente e suspensão subsequente do fármaco na referida solução de polímero. Para a mesma formulação, fo- ram avaliadas as seguintes distribuições diferentes de tamanhos de partícu- las de risperidona: - - 25-350 mícrons: d0.1, 25 mícrons e dO0.9, 350 mícrons (não su- periora 10% das partículas de fármaco com granulometria inferior a 25 mi- crons e não superior a 10% de partículas superiores a 350 mícrons).

- 25-225 mícrons: d0.1 de 25 mícrons e d0.9 de 225 mícrons (não superior a 10% de partículas de fármaco com uma granulometria inferi- or a 25 mícrons e não superior a 10% de partículas superiores a 225 mi- crons).

- 90-150 mícrons: tamisado entre 90-150 mícrons - 45-90 mícrons: tamisado entre 45-90 mícrons -triturado, <10 mícrons: fármaco triturado a d0.9 10 mícrons (não superior a 10% de partículas superiores a 10 mícrons).

Perfil de liberação in vitro: A liberação da risperidona a partir das formulações correspon- dentes à Composição B foi avaliada de acordo com o seguinte procedimen- to: a quantidade de formulação correspondente a 25 mg de risperidona foi injetada, a partir de seringas enchidas antecipadamente, em frascos, usando uma agulha 21G, seguindo-se a adição cuidadosa de um meio de liberação preaquecido. O meio de liberação foram 250 ml! de tampão de fosfato, com pH= 7,4. Os frascos foram, posteriormente, colocados no forno, a 37ºC, e mantidos em agitação horizontal a 50 r.p.m. A intervalos de tempo preesta-

belecidos (2h, 1d e periodicamente até, no máximo, 35d), foram recolhidos 5 . ml! do meio de liberação e substituídos por um tampão fresco, sendo a quan- tidade de risperidona presente na amostra determinada por espetrofotome- . tria de UV.

' 5 O perfil de risperidona liberada a partir dos implantes desse e- xemplo é mostrado na Figura 12. Os resultados são expressos como a por- centagem de risperidona liberada dos implantes em função do tempo. Con- forme pode ser observado na Figura 12, as pequenas partículas de fármaco (inferiores a 10 mícrons) favoreceram a difusão do fármaco in vitro durante os primeiros dias após a aplicação da formulação implantável, enquanto o uso de uma mistura de tamanhos de partículas, que inclua partículas maio- res e menores, reduziu a difusão inicial. . Níveis plasmáticos in vivo após injeção intramuscular em coe- lhos da Nova Zelândia As formulações de risperidona correspondentes às Composições A e B desse exemplo foram injetadas por via intramuscular em coelhos brancos da Nova Zelândia, com um peso médio de 3 kg. A quantidade inje- tada correspondeu a uma dose de 15 mg de risperidona, e a composição foi aplicada por via intramuscular na pata traseira esquerda dos animais, usan- do uma seringa com uma agulha 20G. O número total de coelhos foi de 3. Após a injeção, foram obtidos níveis plasmáticos a intervalos de tempo de 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d e 42d. A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa da risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona como de seu —metabólito ativo 9-OH-risperidona, nas amostras de plasma. O perfil dos ní- veis plasmáticos da fração ativa da risperidona está indicado nas Figuras 13 e 14 para as Composições A e B, respectivamente. Os resultados são ex- pressos como a soma das concentrações de risperidona e de 9-OH- risperidona (ng/ml), em função do tempo, dado que a atividade terapêutica da g-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da risperidona. Como pode ser observado nas Figuras citadas, a injeção de uma quantidade de formulação das Composições A e B correspondentes a um equivalente a 15 mg de risperidona em coelhos brancos da Nova Zelândia, resultou em níveis “ plasmáticos iniciais moderados e controlados, seguidos de níveis plasmáti- cos significativos até, pelo menos, 21 dias. As partículas de tamanhos meno- : res produzem um aumento inicial dos níveis plasmáticos e reduzem o inter- . 5 —valodos níveisplasmáticos terapêuticos. O uso de partículas de granulome- tria superior, evitando, portanto, as partículas menores, resultou em uma redução significativa do efeito de explosão inicial provocado pela diminuição da difusão de fármaco e o consequente retardamento da liberação de fárma- co até a degradação da matriz do polímero. Tal como mostrado na Figura 14,0 usode uma mistura controlada de tamanhos de partículas do fármaco induziu uma liberação inicial mais controlada durante a fase de difusão, se- ] guida de um aumento dos níveis plasmáticos, uma vez iniciada a degrada- - ção do polímero.

Níveis plasmáticos in vivo após aplicação intramuscular em cães beagle As formulações de risperidona da Composição B desse exemplo foram injetadas por via intramuscular em cães beagle com um peso médio de 10 kg. A quantidade injetada correspondeu a uma dose de 25 mg de ris- peridona, e a composição foi aplicada por via intramuscular na pata traseira esquerda dos animais, usando uma seringa com uma agulha 20G. O número total de cães foi de 3. Após a injeção, foram lidos os níveis plasmáticos a intervalos de tempo de 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d e 42d, A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa da risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona como de seu metabólito ativo 9-OH-risperidona, nas amostras de plasma. O perfil dos ní- veis plasmáticos da fração ativa da risperidona está indicado na Figura 15. Os resultados são expressos como a soma das concentrações de risperido- na e de 9-OH-risperidona (ng/ml) em função do tempo, dado que a atividade terapêutica da 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da rispe- ridona. A injeção das formulações de risperidona correspondentes à

Composição B desse exemplo, em uma quantidade equivalente a 25 mg de » risperidona, em cães beagle, teve como resultado níveis plasmáticos iniciais controlados, seguidos de níveis plasmáticos até, pelo menos, 28 dias, con- : forme pode ser observado na Figura 15, Tal como previamente notado em . 5 relação à injeção intramuscular da Composição B em coelhos (Figuras 13 e 14), a administração da mesma composição em cães revelou o mesmo efei- to variável consoante à granulometria do fármaco: partículas pequenas (<10 mícrons) induziram níveis plasmáticos iniciais mais elevados e uma redução relativamente rápida, comparativamente com misturas de partículas de gra- nulometrias diferentes, incluindo pequenas e grandes (25-225 mícrons), cuja combinação consegue reduzir os níveis plasmáticos iniciais e favorecer um Í nível plasmático mais contínuo ao longo do tempo. . Exemplo 9: Estudo da viscosidade da solução de polímero: As formulações de risperidona implantáveis desse exemplo fo- ram preparadas mediante dissolução completa do polímero em DMSO ou NMP como solvente seguida de suspensão do fármaco na referida solução de polímero.

As formulações foram as seguintes, para obter uma solução de polímeros com diferentes viscosidades: IResomertresos fo fas | Resomertreasas fan faro Inesomertnesos — ao foge IResometrezsas — lo fas IResomethezass — lo foge IResomertresas lan fa IResometresos as fara IResomentresos ao aaa IResomertesas Tao fa RG7528S, e RG753S, 75:25 polímero de ácido láctico/glicólico (Boehringer Ingelheim) RG503 e RG504, 50:50 polímero de ácido láctico/glicólico (Boe- hringer Ingelheim)

Perfil de liberação in vitro: - A liberação de risperidona a partir das formulações foi avaliada de acordo com o seguinte procedimento: uma quantidade de formulação cor- ' respondente a 25 mg de risperidona foi injetada em frascos, a partir de se- ' 5 ringas enchidas antecipadamente, usando uma agulha 21G, seguindo-se a adição cuidadosa de um meio de liberação preaquecido.

O meio de libera- ção usado foram 250 mi! de tampão de fosfato, com pH=7,4. Os frascos fo- ram, posteriormente, colocados no forno, a 37ºC, e mantidos em agitação horizontal a 50 r.p.m.

A intervalos de tempo preestabelecidos (2h, 1d e, peri- odicamente, até, no máximo, 42d), foram colhidos 5 ml do meio de liberação e substituídos por tampão fresco, tendo a quantidade de risperidona presen- te na amostra sido determinada por espectrofotometria de UV. . O perfil de risperidona liberada a partir dos implantes desse e- xemplo é mostrado na Figura 16. Os resultados são expressos como a por- centagem de risperidona liberada dos implantes em função do tempo.

Con- forme pode ser observado na Figura 16, a baixa viscosidade da solução de polímero levou a uma difusão completamente incontrolável (0,03 Pa.s), rápi- da e elevada (0,18 Pa.s) da risperidona.

Por outro lado, a viscosidade da solução de polímero, no intervalo de 1,12-6,77 Pa.s, resultou em uma difu- são bem controlada do fármaco in vitro, durante os primeiros dias após a administração da formulação implantável, seguida de taxas de liberação mo- deradas do fármaco até os 35 a 42 dias.

Níveis plasmáticos in vivo após injeção intramuscular em coe- lhos da Nova Zelândia As composições de risperidona desse exemplo foram injetadas por via intramuscular em coelhos brancos da Nova Zelândia, com um peso médio de 3 kg.

A quantidade injetada correspondeu a uma dose de 15 mg de risperidona, e a composição foi aplicada por via intramuscular na pata trasei- ra esquerda dos animais, usando uma seringa com uma agulha 20G.

O núó- mero totalde coelhos foi de 3. Após a injeção, foram obtidos níveis plasmáti- cos a intervalos de tempo de 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d.

A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa . da risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona como de seu metabólito ativo 9-OH-risperidona, nas amostras de plasma.

O perfil dos ní- : veis plasmáticos da fração ativa da risperidona está indicado nas Figuras 17, .- 5 186e19 Os resultados são expressos como a soma das concentrações de risperidona e de 9-OH-risperidona (ng/ml) em função do tempo, dado que à atividade terapêutica da 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da risperidona.

Como pode ser observado nas Figuras citadas, a injeção de uma quantidade de formulação correspondente a 15 mg de risperidona em coelhos brancos da Nova Zelândia, com composições de solução de políme- ro de baixa viscosidade (0,1 Pa.s), resultou em níveis plasmáticos iniciais ' elevados, mas a uma redução rápida desses níveis, Uma solução de políme- . ro de viscosidade intermediária (0,43 Pa.s) induz ainda níveis de plasma ini- ciais elevados, embora sua redução seja mais moderada do que com baixa viscosidade.

Em contrapartida, uma viscosidade mais elevada das soluções de polímeros resultou em níveis plasmáticos iniciais controlados, seguidos de níveis significativos no plasma até, pelo menos, 21 dias, quando a visco- sidade é superior a 0,5 Pa.s.

Em termos gerais, um intervalo preferencial para a viscosidade da solução de polímero situa-se entre 0,5 e 7,0 Pa.s, e umintervalomais preferencial entre 0,7 e 2,0 Pa.s.

Exemplo 10: Estudo de diferentes proporções da massa fármaco/polímero As formulações implantáveis de risperidona foram preparadas mediante dissolução completa do polímero ResomerºRG503 no solvente e subsequente dispersão do fármaco, nas quantidades adequadas para ob- tenção das proporções da massa de fármaco/polímero seguintes, expressas como a porcentagem do peso de risperidona em relação ao peso de políme- ro + risperidona: [so Boo so Boo Bos Bo rs boo | Perfil de liberação in vitro: A liberação de risperidona de algumas das formulações desse exemplo foi avaliada de acordo com o seguinte procedimento: a quantidade by de formulação correspondente a 25 mg de risperidona foi injetada em fras- cos, a partir de seringas enchidas antecipadamente, usando uma agulha ' 21G, seguida da adição cuidadosa de um meio de liberação preaquecido.

O - 5 meiode liberação foram 250 ml de tampão de fosfato com pH=7,4. Os fras- cos foram, posteriormente, colocados no forno, a 37ºC, e mantidos em agi- tação horizontal a 50 r.p.m.

A intervalos de tempo preestabelecidos (2h, 1d e, periodicamente, até, no máximo, 42d), foram colhidos 5 ml! do meio de liberação e substituídos por tampão fresco, tendo a quantidade de risperido- napresente na amostra sido determinada por espectrofotometria de UV.

O perfil de risperidona liberada a partir das formulações está in- ] dicado na Figura 20. Os resultados são expressos como a porcentagem de - risperidona liberada da formulação em função do tempo.

O intervalo para a proporção risperidona/polímero entre 15-35%, apresentada nesse exemplo, demonstra uma difusão inicial aceitável de risperidona in vitro e um tempo de liberação superior a 28 dias.

Por outro lado, as proporções da ordem dos 40% demonstraram um controle inadequado da liberação do fármaco in vitro, provavelmente porque o teor de polímero presente na composição não era suficiente para o encapsulamento adequado da risperidona na matriz.

Níveis plasmáticos in vivo após injeção intramuscular em coe- lhos da Nova Zelândia Algumas das composições de risperidona desse exemplo foram injetadas por via intramuscular em coelhos brancos da Nova Zelândia, com um peso médio de 3 kg.

A quantidade injetada correspondeu a uma dose de 15mg de risperidona, e a composição foi aplicada por via intramuscular na pata traseira esquerda dos animais, usando uma seringa com uma agulha 20G.

O número total de coelhos foi de 3. Após a injeção, foram obtidos ní- veis plasmáticos a intervalos de tempo de 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d e 42d.

A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa da risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona como de seu metabólito ativo 9-OH-risperidona, nas amostras de plasma.

O perfil dos ní-

veis plasmáticos da fração ativa da risperidona está indicado nas Figuras 21 . e 22. Os resultados são expressos como a soma das concentrações de ris- peridona e de 9-OH-risperidona (ng/ml) em função do tempo, dado que a ' atividade terapêutica da 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à - 5 darisperidona.

Como pode ser observado nas Figuras citadas, a injeção de uma quantidade de formulação correspondente a 15 mg de risperidona a coelhos brancos da Nova Zelândia resultou, em todos os casos apresenta- dos neste exemplo, para mostrar os níveis plasmáticos desde o primeiro dia até, pelo menos, o dia 24. No entanto, em alguns casos, as composições tiveram como resultado um nível plasmático inicial moderado e bem contro- lado, seguido de níveis contínuos durante 24 dias, sem grande diferença Ú entre esses níveis plasmáticos iniciais (primeiro dia) e os níveis encontrados . nos dias seguintes.

Enquanto, em outros casos, as composições resultaram em níveis plasmáticos iniciais controlados inadequadamente, apresentando níveis plasmáticos elevados durante o primeiro dia, e seguidos de uma redu- ção significativa durante os dias seguintes, até os níveis plasmáticos estabi- lizarem e se mantiveram até a liberação completa do fármaco.

Esse resulta- do foi altamente surpreendente, dado que aquilo que podia se prever era que quanto mais baixa fosse a proporção da massa fármaco/polímero, me- lhor seria o controle da liberação inicial, devido a uma presença maior de polímero para encapsular e reter o fármaco.

Porém, o que descobrimos aqui foi que proporções inferiores a 25% podem não levar a uma liberação ade- quada da risperidona, mostrando elevada difusão das composições durante o período inicial após a administração.

Por outro lado, proporções situadas nointervalo de 25 a 35% foram capazes de gerar níveis plasmáticos mais contínuos, desde o início, com menores diferenças entre os níveis iniciais (primeiro dia) e os seguintes (dias seguintes). Por fim, um aumento da pro- porção superior a 35% resultou em níveis plasmáticos iniciais mais elevados, comparativamente aos obtidos durante os dias seguintes e, por essa razão, um valorde 35% nessa proporção é considerado como representativo de um limite para a quantidade mínima de polímero necessária para garantir um bom encapsulamento da risperidona na matriz da composição.

Em termos gerais, o intervalo preferencial para a proporção da massa risperido- * na/polímero está situada entre 25 e 35%. Um valor mais preferencial será de cerca de 33%. ' Níveis plasmáticos in vivo após injeção intramuscular em cães . 5 beagle As formulações de risperidona desse exemplo, correspondendo a proporções de massa fármaco/polímero de 20 e 33,3% foram injetadas por via intramuscular em cães beagle com um peso médio de 10 kg. A quantida- de injetada correspondeu a uma dose de 25 mg de risperidona, e a compo- sição foi aplicada por via intramuscular na pata traseira esquerda dos ani- mais, usando uma seringa com uma agulha 20G. O número total de cães foi ] de 3. Após a injeção, os níveis plasmáticos foram lidos a intervalos de tempo - de 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d e 42d.

A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa da risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona como de seu metabólito ativo 9-OH-risperidona, nas amostras de plasma. O perfil dos ní- veis plasmáticos da fração ativa da risperidona está indicado na Figura 23. Os resultados são expressos como a soma das concentrações de risperido- naede9-OH-risperidona (ng/ml) em função do tempo, dado que a atividade terapêutica da 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da rispe- ridona. Como pode ser observado na Figura citada, a injeção de uma quan- tidade de formulação correspondente a 25 mg de risperidona em cães bea- gle resultou em níveis plasmáticos iniciais bem controlados, com níveis con- tínuos pelo menos até 35 dias. E tal como previamente descrito para os coe- lhos, uma proporção mais elevada da massa fármaco/polímero, entre 25 e 35%, resultou em um controle surpreendentemente melhor da liberação do fármaco do que com proporções inferiores (abaixo de 25%), assegurando, assim, uma difusão inicial controlada, seguida de uma liberação mais cons- tante, para obter níveis plasmáticos mais equilibrados.

Exemplo 11: Estudo das diferentes proporções da massa da solução de polímero/fármaco

As formulações implantáveis de risperidona desse exemplo fo- , ram preparadas mediante dissolução completa do polímero Reso- merºRG503 (RG503, 50:50 ácido láctico/glicólico, Boehringer Ingelheim) em : dimetilsulfóxido e subsequente dispersão do fármaco na solução de polímero . 5 mencionada, ajustada às diferentes proporções da massa da solução de po- límero/risperidona (p/p): 6.7, 10, 11.4, 14 e 19, expressas como a porcenta- gem de peso da solução de polímero em relação ao fármaco.

Níveis plasmáticos in vivo após injeção intramuscular em coe- lhos da Nova Zelândia A composição de risperidona desse exemplo foi injetada por via intramuscular em coelhos brancos da Nova Zelândia, com peso médio de 3 ] kg.

A quantidade injetada correspondeu a uma dose de 15 mg de risperido- - na, e a composição foi aplicada por via intramuscular, na pata traseira es- querda dos animais, usando uma seringa com uma agulha 20G.

O número total de coelhos foi de 2. Após a injeção, os níveis plasmáticos foram lidos a intervalos de tempo de 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d e 42d.

A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa de risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona como de seu metabólito ativo 9-OH-risperidona, nas amostras de plasma.

O perfil dos ní- veis plasmáticos da fração ativa da risperidona está indicado na Figura 24. Os resultados são expressos como a soma das concentrações de risperido- na e de 9-OH-risperidona (ng/ml) em função do tempo, dado que a atividade terapêutica da 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da rispe- ridona.

Como pode ser observado na Figura citada, a injeção de uma quan- tidade de formulação correspondente a 15 mg de risperidona em coelhos brancos da Nova Zelândia resultou em níveis plasmáticos iniciais bem con- trolados, 4 horas após a administração, níveis esses que se mantiveram até os 28 dias em todas as proporções da solução polímero/risperidona, embora — quantomenora proporção da solução polimero/risperidona, mais constantes foram os níveis atingidos.

No entanto, o valor de 19 não é considerado ade- quado, pelo fato de ser capaz de controlar a liberação em sua fase inicial (e os níveis plasmáticos), aproximadamente durante as primeiras 24 horas, . mas não durante os dias seguintes (do 2º ao 5º dias). Por conseguinte, uma composição adequada devia apresentar uma proporção da massa da solu- ' ção de polímero/fármaco inferior a 15 e, pelo menos, até o ultimo valor tes- . 5 tado(4). Exemplo 12: Estudo de diferentes proporções solven- te/fármaco As formulações implantáveis de risperidona foram preparadas mediante dissolução completa do polímero ResomerºRG503 (RG503, 50:50 ácido láctico/glicólico, Boehringer Ingelheim) em dimetilsulfóxido e subse- quente dispersão do fármaco na solução de polímero mencionada, com pos- terior ajuste a diferentes massas de solvente/risperidona entre 4,7 e 11,4 - (P/p), expresso como a porcentagem de peso de solvente em relação ao fármaco.

Níveis plasmáticos in vivo após injeção intramuscular em coe- lhos da Nova Zelândia As composições de risperidona desse exemplo foram injetadas por via intramuscular em coelhos brancos da Nova Zelândia, com peso mé- dio de 3 kg. A quantidade injetada correspondeu a uma dose de 15 mg de risperidona, e a composição foi aplicada por via intramuscular, na pata tra- seira esquerda dos animais, usando uma seringa com uma agulha 20G. O número total de coelhos foi de 2. Após a injeção, os níveis plasmáticos foram lidos a intervalos de tempo de O, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 26d, 31d, 35d, 38d e 42d.

A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa da risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona como de seu metabólito ativo 9-OH-risperidona, nas amostras de plasma. O perfil dos ní- veis plasmáticos da fração ativa da risperidona está indicado na Figura 25. Os resultados são expressos como a soma das concentrações de risperido- naede9-OH-risperidona (ng/ml) em função do tempo, dado que a atividade terapêutica da 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da rispe- ridona. Como pode ser observado na Figura citada, a injeção de uma quan-

tidade de formulação correspondente a 15 mg de risperidona em coelhos ' brancos da Nova Zelândia resultou em níveis plasmáticos iniciais, 4 horas após a administração, níveis esses que se mantiveram até os 28 dias com : todas as proporções de solvente/risperidona, embora quanto menor a pro- . 5 porçãode solvente/frisperidona, mais constantes os níveis atingidos. Todas as proporções estudadas mostraram um controle adequado dos níveis plas- máticos iniciais durante as primeiras 24 horas, embora a proporção de 11,4 não seja considerada adequada, porque exibe uma difusão/liberação poste- rior, incontrolada, do fármaco, durante os dias seguintes (2º e 5º dias). Por conseguinte, considera-se que uma proporção adequada de solven- te/risperidona deverá ser inferior a 10 e, pelo menos, até o valor mais baixo | testado (4). - Exemplo 13: Estudo da adição de um modificador do pH As mesmas formulações implantáveis de risperidona foram pre- paradas mediante a dissolução completa do polímero no solvente (DMSO) e a subsequente dispersão do fármaco na solução de polímero mencionada, com a adição opcional de um agente alcalino, como o hidróxido de magné- sio. Na PA PA IResomerPRG503 Gralmerey fo |

SPP Inimerisurónida oentes ba = => | fHarógdo demagnésio kg RG503, 50:50 polímero de ácido láctico/glicólico (Boehringer In- gelheim) Níveis plasmáticos in vivo após injeção intramuscular em coe- lhos da Nova Zelândia As composições de risperidona desse exemplo foram injetadas por via intramuscular em coelhos brancos da Nova Zelândia, com um peso médio de 3 kg. A quantidade injetada correspondeu a uma dose de 15 mg de risperidona, e a composição foi aplicada por via intramuscular na pata trasei-

ra esquerda dos animais, usando uma seringa com uma agulha 20G. O nú- * mero total de coelhos foi de 2. Após a injeção, os níveis plasmáticos foram lidos a intervalos de tempo de 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, Ú 24d, 28d, 31d, 35d, 38d e 42d.

- 5 A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa da risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona como de seu metabólito ativo 9-OH-risperidona, nas amostras de plasma. O perfil dos ní- veis plasmáticos da fração ativa da risperidona está indicado na Figura 26. Os resultados são expressos como a soma das concentrações de risperido- naede9-OH-risperidona (ng/ml) em função do tempo, dado que a atividade terapêutica da 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da rispe- ridona. Tal como mostrado na Figura citada, a injeção de uma quantidade de - formulação correspondente a 15 mg de risperidona em coelhos brancos da Nova Zelândia resultou em níveis plasmáticos iniciais, de 4 horas após a administração até, pelo menos, 23 dias, No entanto, utilizando um agente alcalino no âmbito da matriz do polímero, atingem-se níveis plasmáticos mais contínuos, com início 4 horas após a administração bem como um pro- longamento do período que apresenta níveis plasmáticos terapêuticos de risperidona até, pelo menos, 32 dias. Exemplo 14: Estudo de reconstituição das formulações As formulações implantáveis de risperidona foram preparadas com a seguinte composição: IResometResos (pamero IRisperidara a RG503, 50:50 polímero de ácido láctico/glicólico (Boehringer In- gelheim) A risperidona selecionada para as composições desse exemplo demonstraram uma distribuição habitual da granulometria entre 25 e 225 mícrons (não superior a 10% das partículas de fármaco com uma granulo- metria inferior a 25 mícrons, e não superior à 10% acima de 225 mícrons).

Para a reconstituição da composição foram aplicados três métodos diferen- . tes: A) Ampola.

A solução de polímero foi preparada mediante pe- : sagem das quantidades apropriadas de polímero e solvente e sua mistura -— 5 emagitadordo tipo vórtex, até a dissolução completa do polímero no solven- te.

Em seguida, juntou-se a quantidade adequada de risperidona à solução de polímero, obtendo-se uma suspensão homogênea por agitação em apa- relho do tipo vórtex. ' B) Seringas.

A risperidona, o polímero e o solvente foram pe- sados independentemente em seringas.

A solução de polímero foi, então, preparada mediante conexão das respectivas seringas por um conector fluí- ] do, de modo que o solvente saísse da seringa que o continha para a seringa - que continha o polímero e, depois, executando diversos ciclos para frente e para trás, de uma seringa para a outra, empurrando os respectivos êmbolos.

Uma vez completamente dissolvido o polímero no solvente, foi conectada a terceira seringa, contendo risperidona, para obtenção, desse modo, de uma suspensão homogênea, executando diversos ciclos adicionais.

C) Liofilização.

O polímero e a risperidona foram liofilizados em uma seringa enchida antecipadamente, tendo o solvente sido colocado em uma segunda seringa.

As seringas foram, em seguida, conectados por um conector de fluídos, e o solvente foi posteriormente transferido para a serin- ga contendo a mistura liofilizada polímero-risperidona; por fim, foram repeti- dos diversos ciclos para frente e para trás, até obtenção de uma suspensão homogênea.

Podem também ser aplicados os métodos de preparação B e C, por conexão direta de seringas luer macho-fêmea.

Perfil de liberação in vitro: A liberação da risperidona de formulações correspondentes aos três métodos diferentes foi avaliada de acordo com o seguinte procedimento: uma quantidade de formulação correspondente a 25 mg de risperidona foi injetada em frascos, a partir de seringas enchidas antecipadamente, usando uma agulha 21G, seguida da adição cuidadosa de um meio de liberação preaquecido.

O meio de liberação foram 250 ml! de tampão de fosfato, com “ pH=7,4. Os frascos foram, posteriormente, colocados no forno, a 37ºC, e mantidos em agitação horizontal a 50 r.p.m.

A intervalos de tempo preesta- : belecidos (2h, 1d, 3d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d e 35d), foram - 5 colhidos5mldomeio de liberação e substituídos por tampão fresco, tendo a quantidade de risperidona presente na amostra sido determinada por espec- trofotometria de UV.

O perfil da risperidona liberada a partir de dos implantes é mos- trado na Figura 27. Os resultados são expressos como a porcentagem de risperidona liberada da formulação em função do tempo.

Conforme é possí- vel observar na Figura 27, o perfil de liberação a partir das formulações im- plantáveis, preparadas pelos três métodos diferentes, foi o mesmo durante - as 2 primeiras semanas.

No entanto, após 14 dias, o método de preparação A (ampola) resultou em uma taxa de liberação ligeiramente mais lenta, pro- vavelmente devido a uma porosidade mais elevada dos implantes formados pelos outros 2 métodos, devido ao ar introduzido na formulação durante o processo de reconstituição.

Níveis plasmáticos in vivo após injeção intramuscular em coe- lhos da Nova Zelândia As composições de risperidona desse exemplo foram injetadas, por via intramuscular, em coelhos brancos da Nova Zelândia, com um peso médio de 3 kg.

A quantidade injetada correspondeu a uma dose de 15 mg de rispéridona, e a composição foi aplicada por via intramuscular na pata trasei- ra esquerda dos animais, usando uma seringa com uma agulha 20G.

O nú- mero total de coelhos foi de 2. Após a injeção, os níveis plasmáticos foram obtidos a intervalos de tempo de 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d e 42d.

A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa da risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona como de seu metabólito ativo 9-OH-risperidona, nas amostras de plasma.

O perfil dos ní- veis plasmáticos da fração ativa da risperidona está indicado na Figura 28. Os resultados são expressos como a soma das concentrações de risperido-

na e de 9-OH-risperidona (ng/ml!) em função do tempo, dado que a atividade * terapêutica da 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da rispe- ridona. Tal como mostrado na Figura citada, a injeção de uma quantidade de : formulação correspondente a 15 mg de risperidona em coelhos brancos da - 5 Nova Zelândia resultou em níveis plasmáticos iniciais, de 4 horas após a administração até, pelo menos, 28 dias. Os métodos que consistem na re- constituição de uma formulação enchida antecipadamente em diferentes contêineres, mediante sua mistura (Métodos B e C), conduziram a níveis plasmáticos iniciais ligeiramente mais elevados, o que pode ser devido à porosidade mais elevada e, por conseguinte, a uma difusão inicial maior das formulações implantáveis preparadas segundo esses dois métodos, em ] comparação com o Método A (preparação dentro de uma ampola). É possí- - vel quer tenha sido esse fato a razão de seus níveis plasmáticos mais eleva- dos durante a primeira semana após a administração.

Níveis plasmáticos in vivo após injeção intramuscular em cães beagle As formulações de risperidona desse exemplo foram também in- jetadas por via intramuscular em cães beagle com peso médio de 10 kg. À quantidade injetada correspondeu a uma dose de 25 mg de risperidona, e a composição foi aplicada por via intramuscular na pata traseira esquerda dos animais, usando uma seringa com uma agulha 20G. O número total de cães foi de 3. Após a injeção, os níveis plasmáticos foram lidos a intervalos de tempo de 0, 4h, 1d, 2d, 3d, 5d, 7d, 10d, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d e 42d.

A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa da risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona como de seu metabólito ativo 9-OH-risperidona, nas amostras de plasma. O perfil dos ní- veis plasmáticos da fração ativa da risperidona está indicado na Figura 29. Os resultados são expressos como a soma das concentrações de risperido- naede9-OH-risperidona (ng/ml) em função do tempo, dado que a atividade terapêutica da 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da rispe- ridona. Tal como mostrado na Figura citada, a injeção de uma quantidade de formulação correspondente a 25 mg de risperidona em cães beagle resultou . em níveis plasmáticos iniciais bem controlados, com níveis contínuos até, pelo menos, 35 dias, usando diferentes métodos de preparação, tais como a : elaboração prévia de solução de polímero, seguida da adição do fármaco . 5 (ampola, método A) ou da reconstituição direta a partir dos componentes sólidos (seringas, método B).

Exemplo 15: Estudo do efeito da esterilização pelo processo de radiação No presente exemplo, a composição das formulações dos im- plantáveis de risperidona foi a seguinte, mantendo sempre as mesmas quan- tidades de fármaco, polímero e solvente: ' Composição Radiação |Proporção políme-|Polímero Gru-/Peso Mole-|Polímero Solu- - (KGy) ro ácido láctiiipo Teminalicular Médioição Viscosida- colglicólico Final glmol de (Pa.s)

PR TT Bo fsoso foncepsundo [ato hão = Íovso | le hs foso fencansusdo [2162 fio —>—> jovso | b bs sos fencansundo foot lot => jovso | E o fsoso — fencansundo [5o708 sor => Íovso | E bs fios lencansuedo lrsot fizg = Íovso | As formulações implantáveis foram preparadas por reconstitui- ção direta de 2 seringas enchidas antecipadamente, a primeira com mistura de polímero e risperidona, e a segunda com o solvente. As seringas foram conectadas.

As seringas contendo as misturas de polímero e risperidona fo- ram esterilizadas por radiação Qno intervalo de 10-25 KGy. Tal como indica- do na tabela, foram testados dois polímeros diferentes: um é um polímero 50:50 de extremidade encapsulada, com um Mw médio de 27,020 g/mol, não irradiado ou irradiado a 10, 15 ou 25 KGy, e o outro é um polímero 50:50 com um Mw médio de 39,708 g/mol, não irradiado ou irradiado a 25 KGy.

As formulações A e E receberam radiações de esterilização que deram origem a diferentes composições, devido a diferentes perdas de peso molecular do polímero durante o processo; no entanto, a viscosidade ineren- * te não ficou abaixo de 0,25 dL/g, em nenhum dos casos, e a viscosidade da solução de polímero é mantida no intervalo entre 0,5 e 7 Pa.s, previamente : estudada, como sendo a adequada para esse tipo de formulações implantá- . 5 veisdeliberação prolongada (Exemplo 9).

Perfil de liberação in vitro: A liberação de risperidona das composições desse exemplo foi avaliada de acordo com o procedimento seguinte. A quantidade de formula- ção correspondente a 25 mg de risperidona foi injetada a partir de seringas enchidas antecipadamente, para frascos contendo um meio de liberação preaquecido, usando uma agulha 21G. O meio de liberação foram 250 ml de tampão de fosfato com pH=7,4. Os frascos foram, posteriormente, colocados - no forno, a 37ºC, e mantidos em agitação horizontal a 50 r.p.m. A intervalos de tempo pré-establecidos (2h, 1d e periodicamente até 28 dias) foram co- lhidos 5 ml do meio de liberação e substituídos por tampão fresco, tendo a quantidade de risperidona presente na amostra sido determinada por espec- trofotometria de UV. O perfil da risperidona liberada a partir de dos implantes desse exemplo é mostrado na Figura 30 e na Figura 31. Os resultados são expressos como a porcentagem de fármaco liberada dos implantes em fun- çãodotempo.

Como pode ser observado na Figura 30, a liberação de risperi- dona da mesma formulação, quer não irradiada (composição A), quer irradi- ada em níveis diferentes (composições B, C e D) no intervalo de 10-25 KGy resultou em perfis muitos similares, porque as viscosidades da solução de polímero se situavam ainda dentro do intervalo preferencial estabelecido de 0,7 a 2,0 Pa.s. A Figura 31 mostra como o outro polímero, com um Mw mais elevado (39,708 g/mol) (composição E) e que apresenta um perfil de libera- ção ligeiramente mais lento, uma vez irradiado (composição F), apresenta um perfil de liberação mais próximo do polímero Mw, não irradiado, mais baixo (composição A), devido à perda de peso molecular durante o processo de esterilização, o que leva a uma composição comum do parâmetro-chave de viscosidade da solução de polímero dentro dos intervalos preferenciais de

0,7 a 2,0 Pa.s. . Níveis plasmáticos in vivo após injeção intramuscular em coe- . lhos da Nova Zelândia: Ú As composições de risperidona A, B, C, D e G desse exemplo . 5 foraminjetadas por via intramuscular em coelhos brancos da Nova Zelândia, com um peso médio de 3 kg.

A quantidade injetada correspondeu a uma dose de 15 mg de risperidona, e a composição foi aplicada por via intramus- cular na pata traseira esquerda dos animais, usando uma seringa com uma agulha 20G.

O número total de coelhos por composição foi de 3. Após a in- jeção, os níveis plasmáticos foram lidos a intervalos de tempo de 0, 4h, 1d, 2d, 5d, 7d, 10d e periodicamente até 28 dias.

A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa 7 da risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona como de seu metabólito ativo 9-OH-risperidona, nas amostras de plasma.

O perfil dos ní- veis plasmáticos da fração ativa da risperidona está indicado na Figura 32 e na Figura 33. Os resultados são expressos como a sona das concentrações de risperidona e de 9-OH-risperidona (ng/ml) em função do tempo, dado que a atividade terapêutica da 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da risperidona.

Como pode ser observado na Figura citada, a injeção de uma quantidade de composição equivalente a 15 mg de risperidona em coe- lhos brancos da Nova Zelândia resultou em níveis plasmáticos muito seme- lhantes, tal como previsto, dado que o comportamento in vitro foi muito se- melhante após a radiação.

A Figura 32 não revelou mudanças extraordiná- rias nos níveis plasmáticos da fração ativa da risperidona, quando uma for- —mulação contendo um polímero com um peso molecular médio de 27,020 gimol (composição A) foi irradiada a 10, 15 ou 25 KGy (composições B, C e D, respectivamente), dado que um parâmetro-chave, como a viscosidade da solução de polímero, situa-se ainda dentro do intervalo preferencial previa- mente determinado de 0,7 a 2,0 Pa.s. l Um polímero de peso molecular superior (39,708 g/mol), com viscosidade da solução de polímero fora do intervalo preferencial (5,97 Pa.s, composição E), após radiação a 25 KGy (dado que os polímeros de peso molecular superior sofrem proporcionalmente perdas de peso molecular su- . periores durante a radiação), leva a um polímero com uma viscosidade ine- rente inferior e, por conseguinte, a uma viscosidade da solução de polímero : inferior, mas ainda adequada, de 1,78 Pa.s (composição F). Esse polímero . 5 de peso molecularmais elevado, após radiação a 25 KGy, ficou extrema- mente próximo do inferior, sem nenhuma radiação (composição A), tanto no peso molecular como na viscosidade da solução de polímero, satisfazendo, desse modo, o parâmetro da viscosidade da solução de polímero, que leva a sistemas implantáveis de longa duração, adequados, em linha com a pre- sente invenção e experimentando um comportamento in vivo muito similar (perfil de níveis plasmáticos), conforme é mostrado na Figura 33. Exemplo Comparativo 2 (em desacordo com a invenção) - As formulações implantáveis de risperidona foram preparadas de acordo com os procedimentos descritos na patente US 5.688.801. Níveis plasmáticos in vivo após injeção intramuscular em cães beagle As formulações de risperidona desse exemplo foram injetadas por via intramuscular em cães beagle com um peso médio de 10 kg, após ressuspensão de micropartículas em 2 ml de uma solução de carboximetilce- lulose em água, a 2,5% (em peso). A quantidade injetada correspondeu a uma dose de 25 mg de risperidona, e a composição foi aplicada por via in- tramuscular na pata traseira esquerda dos animais.

O número total de cães foi de 6. Após a injeção, os níveis plasmáticos foram lidos a intervalos de tempo de 0, 1d, 2d, 6d, 9d, 13d, 15d, 17d, 19d, 21d, 23d, 26d, 29d, 33d, 35d, 42de56d A cinética dos níveis plasmáticos correspondentes à fração ativa da risperidona foi avaliada pela medição tanto da risperidona como de seu metabólito ativo 9-OH-risperidona, nas amostras de plasma.

O perfil dos ní- veis plasmáticos da fração ativa da risperidona está indicado na Figura 34. Os resultados são expressos como à soma das concentrações de risperido- na e de 9-OH-risperidona (ng/ml) em função do tempo, dado que a atividade terapêutica da 9-OH-risperidona é substancialmente equivalente à da rispe-

ridona. Como pode ser observado na Figura citada, os resultados desse tes- . te demonstraram que a administração de risperidona em micropartículas pré- : formadas, de acordo com os procedimentos descritos no estado atual da i técnica, não consegue assegurar níveis plasmáticos significativos da fração . 5 ativaderisperidona, no cão, até a terceira semana após a administração. Os níveis plasmáticos observados entre os 6 animais demonstraram também uma fraca reprodutibilidade, e o aumento foi tipicamente observado desde aproximadamente o 21º até aproximadamente o 28º dia após a administra- ção, para diminuir, posteriormente, até uma taxa similar, proporcionando um picono nível plasmático, com uma extensão aproximada de 2 semanas. Es- ses perfis são completamente diferentes dos perfis observados nos exem- plos de acordo com a invenção e demonstram claramente a diferença entre - os níveis plasmáticos obtidos com a composição de acordo com a invenção, comparativamente aos obtidos de acordo com o estado atual da técnica.

A partir das experiências acima, pode concluir-se que a viscosi- dade da solução de polímero (polímero + solvente) mostra surpreendente- mente uma influência mais forte sobre o controle da liberação do fármaco do que outros fatores diversos que, em teoria, podem ser considerados como tendo um efeito mais forte, tais como a natureza do polímero ou sua concen- tração. Esse resultado é inesperado e surpreendente à luz do estado atual da técnica.

Pode também concluir-se que, quando determinada porção de ] polímero é removida em uma quantidade constante de risperidona — ou, em outras palavras, quando a proporção da massa fármaco/polímero aumenta — ,alieração inicial é inferior e, por conseguinte, os perfis do nível plasmático são atenuados. Esse efeito é igualmente surpreendente, dado que a presen- ça de uma quantidade inferior de polímero poderia estar, a priori, relacionada com uma menor capacidade de reter o fármaco e proporcionar um pior con- trole da liberação inicial.

Claims (17)

1. REIVINDICAÇÕES . 1. Composição com retardo injetável, constituída por: - um fármaco, que é a risperidona e/ou seus metabólitos ou pro- ' fármacos em qualquer combinação destes; ; 5 - pelo menos um polímero biocompatível, que seja um copolime- ro à base de ácido láctico e glicólico, com uma proporção de monômeros de ácido láctico/glicólico no intervalo entre 50:50 e 75:25 e - pelo menos um solvente miscível em água, com um momento dipolar de cerca de 3.9-4.3 D, nos quais a viscosidade da solução composta pelo polímero e o solvente se situe entre 0,5 e 3,0 Pa.s e a proporção da massa do solven- te/fármaco entre 10 e 4, - caraterizada pelo fato de a proporção massa fármaco/polímero se situar entre 25 e 35%, expressa como a porcentagem do peso do fármaco emrelação ao fármaco mais o polímero.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, no qual o sol- vente é dimetilsulfóxido (DMSO).
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual a proporção da massa fármaco/polímero é de cerca de 33%.
4. 4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, no qual a proporção da massa do solvente/fármaco se situa entre 5 e

   4.
5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 4, no qual a pro- porção da massa do solvente/fármaco é de cerca de 4,66.
6. 6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a5, nos quais a distribuição da granulometria do fármaco: - possui menos de 10% de partículas menores que 10 mícrons; - possui menos de 10% de partículas maiores que 225 mícrons e - é um valor d0,5 no intervalo de 60-130 mícrons.
7. 7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, no qual a proporção da massa entre o peso da solução que inclui o polímero e o solvente com o fármaco se situa entre 15€ 5.
8. 8. Composição de acordo com a reivindicação 7, no qual a pro- porção da massa entre o peso da solução que incluí o polímero e o solvente com o fármaco se situa entre 12e 5.
9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 8, no qual a pro- . & porçãodamassa entre o peso da solução que incluí o polímero e o solvente com o fármaco se situa entre 7 e 6,5.
10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 9, no qual a pro- porção da massa entre o peso da solução que inclui o polímero e o solvente com o fármaco é de cerca de 6,66.
11. 11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, que inclui ainda Mg(OH); em uma proporção molar entre 2/3 i e 2/5, expressa como a proporção molar do fármaco para Mg(OH)>. .
12. 12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores que é uma composição estéril.
13. 13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores para o tratamento da esquizofrenia ou das perturbações bi- polares no corpo humano.
14. 14. kit farmacêutico adequado para a formação in situ de um im- plante biodegradável no corpo, compreendendo a composição de qualquer uma das reivindicações 1a 13, no qual o fármaco e o polímero biocompati- vel estão contidos em um primeiro contêiner, e o solvente contido em um segundo contêiner separado.
15. 15. kit farmacêutico de acordo com a reivindicação 14, no qual, pelo menos, um dos contêineres — o primeiro ou o segundo — é uma seringa, uma ampola, um dispositivo ou um cartucho, descartáveis ou não.
16. 16. kit farmacêutico de acordo com a reivindicação 15, no qual tanto o primeiro como o segundo contêiner são seringas descartáveis.
17. 17. kit farmacêutico de acordo com a reivindicação 16, no qual as seringas são conectáveis mediante um dispositivo de conexão ou uma linhadireta.

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