CN102119022B - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含生物可降解的聚合物、分子量小于600Da的聚乙二醇、药物活性剂和小于0.5％的生物可接受的有机溶剂的液体药物组合物。

Description

药物组合物
本发明涉及药物组合物，更特别地涉及包含药物活性剂的可注射的原位形成的贮库制剂并且涉及制备所述贮库制剂的方法。
原位形成的贮库表示一种特别类型的聚合物递送系统，其具有直接制备(甚至对于敏感的分子)和易于应用的优点，因为聚合物在应用后通过相分离凝固。当基于生物可降解的聚合物(例如通常应用的聚(D，L-乳酸-乙醇酸共聚物(lactide-co-glycolide))(PLGA))时，贮库随时间降解。目前，市场上存在两种可注射的原位形成的贮库：和。这两种产品都是基于Atrigel技术由Dunn等人开发的(H.B.Ravivarapu，K.L.Moyer，R.L.Dunn，International Journal of Pharmaceutics，194(2000)181-191)，其包含溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的PLGA、水可混溶的溶剂和在应用前悬浮于溶液中的药物粉末。
由于可注射的原位形成的贮库具有吸引力，同时它也是具有挑战性的应用系统。除了化学相容性、局部耐受性和急性毒性之外，对于可注射的原位形成的贮库，一个重要因素是它作为液体的贮存稳定性。
现在，本发明提供了在耐受性和急性毒性以及贮存稳定性方面具有改善的特性的原位形成的贮库药物制剂，并且其便于应用并且其特别适用于即用的可注射的贮库制剂。
一方面，本发明提供了原位形成的贮库药物制剂，该药物制剂包含
(1)疏水或亲水的药物活性剂
(2)生物可降解的聚合物
(3)生物相容的水可混溶的溶剂，其凝固点温度在8℃至20℃之间，优选分子量为450＜Mw＜650Da并且具有化学惰性末端基团(优选烷氧基末端基团，更优选乙氧基和甲氧基末端基团)的聚乙二醇，以及任选
(4)添加剂。
生物相容的水混溶的溶剂优选选自凝固点为8℃至20℃之间、优选10℃至16℃之间的PEG，以在低温下获得稳定的固体制剂，避免药物颗粒的沉降。在一个实施方案中，凝固点为＜15℃。用作溶剂的PEG具有惰性末端基团，与相同分子量的未封端的PEG相比，其获得了改善的稳定性以及更低的粘度。在优选的实施方案中，应用聚乙二醇单和二-烷基醚，例如二甲基醚或二乙基醚PEG。在另一个优选的实施方案中，封端的PEG的分子量为500至600Da之间，在更优选的实施方案中，Mw为450、500、550或650Da。在特别优选的实施方案中，PEG选自聚乙二醇500二甲基醚(也称为PEG500DME或PEG DME 500或PEG 500DME，并且例如从Clariant Glymes可商购获得，熔化温度为约13℃)。术语“凝固点”和“熔点”在本文可以互换应用。熔化温度/凝固温度的测量是在普通技术人员的能力范围内，并且可以例如应用DSC来进行。本发明的PEG显示出低的溶血作用和毒性可能性。
本发明的药物组合物在2至8℃(典型的冰箱温度)的贮存温度下是固态，并且在室温下是液体并且不沉降或基本上不沉降。当平衡至室温时，本发明的药物组合物(不含药物)具有适于简单注射(例如皮下注射或肌内注射)的粘度。聚合物溶液(不含药物的药物组合物)的动力粘度优选为300至800mPas之间。本发明的药物组合物特别用于即用装置，因为在应用前无需重新悬浮的步骤。
在室温下(例如25℃)，可以将药物活性剂溶于或分散于上述的具有改善的末端基团的液体聚乙二醇(PEG)(例如聚乙二醇单烷基醚(USP 31NF26)和聚乙二醇二烷基醚)中，这例如取决于其在该溶剂(包含或不包含共溶剂)中的溶解度。在优选的实施方案中，不应用共溶剂，例如有机溶剂。
药物活性剂(本文中还可互换称为药物)可以是亲水的或疏水的、小的有机分子、肽或蛋白质。药物活性剂可以是游离碱或游离酸或盐的形式。
药物活性剂的实例包括但不限于肽、多肽、蛋白质、碳水化合物、寡核苷酸、RNA和DNA。肽的某些实例是抗体、生长激素，例如表皮生长因子(EGF)、催乳素、促黄体素释放素或黄体生成素释放激素(LH-RH)、胰高血糖素、胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、脑啡肽、内啡肽、血管紧张素、肾素、缓激肽、杆菌肽、多黏菌素、黏菌素、短杆菌酪肽、短杆菌肽、胰岛素、干扰素、促红细胞生成素、降钙素、肝素、生长抑素类似物(例如生长抑素双羟萘酸盐(pamoate)或二天冬氨酸盐)、细胞刺激因子和甲状旁腺激素。其它实例包括双膦酸盐，例如帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸、GnRH激动剂和类似物，例如醋酸亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林乙酸盐或双羟萘酸盐、布舍瑞林、组氨瑞林乙酸盐或激素避孕药例如依托孕烯、左炔诺孕酮。进一步的实例包括米诺环素、利培酮、纳曲酮、卡莫司汀。
优选的活性剂可以是生长抑素类似物。生长抑素是具有下列结构的十四肽
特别感兴趣的生长抑素类似物包括奥曲肽，例如US 4,395,403中所公开的，兰瑞肽或帕瑞肽(pasireotide)。特别感兴趣的生长抑素类似物还在例如WO97/01579和WO02/010192中有描述。所述的生长抑素类似物包括式I的氨基酸序列
-(D/L)Trp-Lys-X1-X2-        I
其中X1是式(a)或(b)的基团
其中R1是任选取代的苯基，其中取代基可以是卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
R2是-Z1-CH2-R1、-CH2-CO-O-CH2-R1，
其中Z1是O或S，并且
X2是在Cα侧链上含有芳族残基的α-氨基酸，或者选自Dab、Dpr、Dpm、His、(Bzl)HyPro、噻吩基-Ala、环己基-Ala和叔丁酰基-Ala的氨基酸单元，所述序列的残基Lys对应于天然生长抑素-14的残基Lys9。
本文所用的生长抑素类似物表示由天然存在的生长抑素-14衍生的直链或环肽，包括式I的序列，并且其中一种或多种氨基酸单元被省略和/或被一种或多种其它氨基酸基团代替，和/或其中一种或多种官能团被一种或多种其它功能团代替，和/或一种或多种基团被一种或几种其它等排基团代替。通常，该术语包括天然生长抑素-14的所有修饰的衍生物，包括以上式I的序列，其对至少一种下文定义的生长抑素受体亚型具有nM范围的结合亲和力。
优选的是，生长抑素类似物是一种化合物，其中生长抑素-14的8至11位的残基是用以上定义的式I的序列表示的。
特别优选的是游离形式、盐形式或保护形式的式II化合物
其中C-2的构型是(R)或(S)或其混合物，并且
其中R是NR10R11-C2-6亚烷基或胍-C2-6亚烷基，并且R10和R11各自独立地是H或C1-4烷基。
优选R是NR10R11-C2-6亚烷基。优选的式II化合物是游离形式、盐形式或保护形式的化合物，其中R是2-氨基-乙基，即环[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe](本文称为化合物A)和环[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]。Phg表示-HN-CH(C6H5)-CO-，并且Bzl表示苄基。
本发明化合物可以例如以游离或盐形式存在。盐包括与例如无机酸、多聚酸或有机酸的酸加成盐，例如与盐酸、乙酸、乳酸、天冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或双羟萘酸的盐。酸加成盐可以以一价或二价盐存在，例如取决于是否加入1或2个酸当量。优选的盐是乳酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐和双羟萘酸盐，包括一-和二-盐，更优选天冬氨酸二盐和双羟萘酸一盐。
本发明组合物的聚合物可以是合成的或天然的聚合物。聚合物可以是生物可降解的或者是生物可降解的和生物不可降解的聚合物的组合，优选可以应用生物可降解的聚合物。“聚合物”表示均聚物或共聚物。
本文所用的“生物可降解的”表示应当被机体过程降解成机体易于排除的产物并且不应当在机体内蓄积的材料。
适合的聚合物包括
(a)线性或分支的聚酯，其是由多元醇基团(例如葡萄糖)发出的直链，
(b)聚酯，例如D-、L-或外消旋的聚乳酸、聚乙醇酸、聚羟基丁酸、聚己内酯、聚亚烷基草酸酯、克雷伯氏循环的酸(例如柠檬酸循环)的聚亚烷基二醇酯等以及它们的组合，
(c)有机醚、酸酐、酰胺和原酸酯的聚合物，
(d)有机酯、醚、酸酐、酰胺和原酸酯自身或与其它单体组合的共聚物。
聚合物可以是交联的或非交联的。通常不超过5％、典型地小于1％是交联的。
本发明优选的聚合物是线性聚酯和支链聚酯。线性聚酯可以由α-羟基羧酸(例如乳酸和乙醇酸)通过内酯二聚体的缩合而制备，参见例如US3,773,919，将其内容并入本文作为参考。线性或分支(星形)聚合物中的优选的聚酯链是α-羧酸基团(乳酸和乙醇酸)的共聚物或者是内酯二聚体的共聚物。本发明优选应用的聚乳酸-乙醇酸共聚物中乳酸∶乙醇酸的摩尔比优选为约95∶5至5∶95、例如75∶25至25∶75、例如60∶40至40∶60、55∶45至45∶55、例如52∶48至48∶52、例如50∶50。
本发明优选应用的线性聚酯、例如线性聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLG)，具有重量平均分子量(Mw)为约1,000至约50,000Da之间、例如约10,000Da，以及多分散性Mw/Mn例如为1.2至2。Mw 1000至50,000的线性聚合物的特性粘度为0.05至0.6dl/g，0.1％在氯仿中(在25℃下)。适合的实例包括例如通常已知的那些和可商购获得的那些，例如Boehringer Ingelheim的，特别是RG，例如RG 502、502H、503、503H。
本发明优选应用的分支的聚酯，例如分支的聚乳酸-乙醇酸共聚物，可以应用多羟基化合物、例如多元醇、例如葡萄糖或甘露醇作为引发剂来制备。这些多元醇的酯是已知的并且例如在GB 2,145,422B中有描述，将其内容并入本文作为参考。多元醇包含至少3个羟基并且分子量为至多20,000Da，多元醇的至少1个、优选至少2个、例如平均3个羟基是酯基形式，其包含聚乳酸或共聚乳酸链。典型地将0.2％葡萄糖用于引发聚合反应。分支的聚酯(Glu-PLG)具有含放射状线性聚乳酸链的中心葡萄糖基团，例如它们具有星状结构。
具有含放射状线性聚乳酸-乙醇酸共聚物链(Glu-PLG)的中心葡萄糖基团的分支的聚酯可以通过将多元醇与乳酸并且还优选乙醇酸在升高的温度下、在催化剂(其使得开环聚合反应可行)的存在下反应而制备。
具有含放射状线性聚乳酸-乙醇酸共聚物链(Glu-PLG)的中心葡萄糖基团的分支的聚酯优选具有重量平均分子量Mw的范围为约1,000-55,000Da、优选20,000、例如10,000Da，并且多分散性例如为1.1至3.0、例如2.0至2.5。Mw 10,000至Mw 50,000的星形聚合物在氯仿中的特性粘度为0.05至0.6dl/g。Mw为50,000的星形聚合物在氯仿中的粘度为0.5dl/g。
聚合物所需的降解速率和本发明化合物所需的释放特性可以取决于单体的类型(是否应用均聚物或共聚物或者是否应用聚合物的混合物)而不同。
聚合物的混合物可以包括至少两种不同类型的聚合物，例如以上(a)至(e)项下列出的，或者具有不同性质的相同聚合物类型的两种聚合物。例如，聚合物的混合物可以包括中等重量平均分子量的聚合物，例如约30,000至约50,000Da的聚合物，例如约20,000Da的聚合物，以及具有低重量平均分子量的聚合物，例如约2,000至约20,000Da的聚合物、例如约10,000Da的聚合物。
优选聚合物基质包含线性和/或分支的聚乳酸-乙醇酸共聚物。更优选聚合物基质包含RG和/或重量平均分子量为约10,000Da的星形聚乳酸-乙醇酸共聚物，和/或重量平均分子量为约50,000Da的星形聚乳酸-乙醇酸共聚物。线性与分支的聚乳酸-乙醇酸共聚物的比优选为0∶100至100∶0、例如50∶50至25∶75至75∶25。
在特别优选的实施方案中，生物可降解的聚合物(例如PLA100或PLGA50∶50)具有特性粘度为0.15-0.45dL/g(0.1％，在CHCl3中，25℃)。
另一方面，本发明提供了制备可注射的原位形成的贮库制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将生物可降解的聚合物(例如PLA或PLGA)溶于溶剂(例如凝固点为8℃至20℃的封端的PEG)中，
(ii)加入药物活性剂和任选的添加剂，以获得溶液或混悬液，
如果获得混悬液：继续步骤iii)
(iii)通过适合的方法减小DS粒度，例如喷射研磨(jet milling)、超声、高压匀浆、转子-定子混合器(ultraturrax)。
可选择的是，如果药物是可溶的，可以将步骤(i)和(ii)调换。
在溶剂是液体的温度下(方便地例如室温)将药物溶于或分散于聚合物溶液中。可以将分散的药物例如先通过ultraturrax匀化，然后在冷却下通过超声匀化，获得预期的粒度。可以通过无菌加工或最终灭菌来获得无菌产品。
该可注射的原位贮库表现出选择性控制释放制剂，在生产和应用方面均比现存的产品简单。与基于聚合物的现存的可注射的原位形成的贮库相比，本发明的贮库制剂特别用作“即用装置”，因为注射前无需重新悬浮的步骤。在平衡至室温后，本发明的贮库制剂是第一种即用注射制剂。取决于粘度，可以调节针大小，并且作为混悬液药物载量至多10％、至多7-5％或至多5％是可能的。
本发明的贮库制剂具有有利的特性：它们具有低的溶血和毒性的可能性，并且在兔的注射部位表现出良好的局部耐受性。本发明的持续释放系统改善了患者依从性和生活标准。另外，制备方法简单并且便宜，并且无需有机溶剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，在制备本发明制剂的过程中没有应用有机溶剂，因此该制剂中不存在有机溶剂。
本发明的贮库制剂可以历经延长的时期贮存在例如预填充注射器或其它适合的容器、自动注射装置、小瓶和注射器中，在低于溶剂(例如封端的PEG)的熔点的温度下没有沉降。
注射进入机体后形成的植入物可以历经延长的时期释放出活性剂。所需的释放特性可以取决于单体类型，是否应用均聚物或共聚物或者是否应用聚合物的混合物。释放周期范围可以为1至12周、例如1至8周、例如4周。
任选在聚合物/溶剂溶液和/或在聚乙二醇/药物溶液中加入添加剂。添加剂可以改善聚合物和活性成分的药物的溶解度。共溶剂可以进一步调节体外或体内的药物释放。添加剂的存在量可以为约0.1％至约20％w/v、优选约1％至约5％。此类添加剂的实例包括甲醇、乙醇、丙二醇、液体表面活性剂例如聚(氧乙烯)失水山梨醇酯(Tweens)或蓖麻油的甘油聚氧乙烯酯(Cremophor EL)、乳酸、乙酸、甘油、N，N-二甲基乙酰胺、苯甲酸苄酯、聚氧乙基化的脂肪酸、卵磷脂、大豆油、海葵油、植物油、棉籽油、聚(L-乳酸)、聚(D，L-乳酸)、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)的寡聚体或者这些寡聚体的混合物。
本发明组合物或方法中所用的适合的赋形剂的细节在例如“Handbookof Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)”，Rowe，Sheskey和Weller，第4版，2003中有描述。
在本发明的进一步的方面中，通过本发明方法可获得的组合物在室温下可以是液体形式，例如溶液。通过0.22微米过滤器无菌过滤后，可以将液体组合物、例如溶液置于注射器中。还可以通过另一种最终灭菌法完成灭菌，在冷却的条件下(例如2至8℃或-70℃)、在20-30kGy、优选25kGy下采用γ辐射。灭菌的溶液可以用针(例如至多20G针)皮下注射或肌内注射至体内。一旦溶剂、例如聚乙二醇在合适的位置分散，聚合物和药物活性剂凝固形成植入物。根据本发明，优选可以提供预填充的注射器和应用说明书。
本发明组合物用于治疗WO 02/010192第11页描述的适应证中掺入至聚合物中的特别活性剂的已知的适应证。优选本发明组合物用于治疗肢端肥大症和癌症，例如类癌肿瘤、库欣病。
本发明液体组合物的活性和特性可以在标准的临床或动物试验中表明。当然，本发明组合物的适合的剂量将例如取决于所治疗的病症(例如天然抵抗的疾病类型)、所用的药物、所需的疗效和施用模式而不同。
对于包含生长抑素类似物的本发明组合物，在每月每次注射约0.2至约60mg、优选约5至约40mg或者每月每kg动物体重约0.03至约1.2mg的剂量级别下、一次施用或以分剂量施用(例如非肠道施用)获得满意的结果。因此，对于患者而言，适合的月剂量级别是约0.3mg至约40mg的生长抑素类似物，例如化合物a双羟萘酸盐。该组合物可以每隔2至3个月施用。对于每3个月施用，适合的剂量是约1mg至约180mg。
根据本发明，发现PEG500DME作为非肠道制剂的溶剂具有特别的有利性质，例如低的溶血可能性、适于注射的粘度、PLGA溶液在PEG500DME中的稳定性、相分离和体外释放之间良好的相关性以及低的初始崩解(burst)。因此，在本发明的另一方面，提供了PEG500DME作为非肠道应用的药物组合物的溶剂，例如用于以上或以下实施例中描述的活性物质。
在一个实施方案中，本发明提供了包含活性物质和PEG500DME作为共溶剂的用于注射的药物组合物。此类组合物可以包含10％至99.5％、20％至90％、30％至80％或50％至99.5％(组合物的总重量)；或者50％至100％或60％至99％的PEG500DME，例如在水溶液中。
下面仅通过本发明方法和组合物的实施例的方式进行描述。
为了概述PEG500DME作为非肠道施用的溶剂的适合性，进行了溶血研究：
表1：雌性供体和雄性供体中试验的溶剂(PEG500DME、PEG 600和NMP)的溶血[％]。表1概述了3种溶剂的溶血活性值。与PEG 600和NMP相比，PEG 500表现出更低的纯溶剂的溶血值；与PEG 500DME和PEG600相比，1∶2浓度的NMP仍然表现出溶血活性。
表2：在雌性和雄性血液供体(n＝4)的红细胞中试验的3种所研究的溶剂的溶血[％]。应用未稀释的NMP，48.8％的红细胞表现出裂解。在用等渗NaCl溶液1∶2稀释下，NMP仍然表现出7.8％的溶血。对于未稀释的PEG600，观察到13.3％的溶血。对于用等渗NaCl溶液(1∶2)稀释的PEG600，测得2.0％的溶血。所有未稀释的溶剂的最低溶血活性是由PEG500DME代表的，为5.5％。对于进一步稀释的这3种溶剂，没有显示出显著的溶血作用。
图1表示5％(药物基础)载有SOM230的混悬液历经48天的体外释放。
图2表示3.5％(药物基础)载有SOM230的混悬液历经48天的体外释放。
图3表示用1mL注射器和23G针注射的4种制剂中亚甲蓝的释放，其中20％在PEG500DME中的PLGA50∶50溶液表现出非常低的崩解和历经49天观察期的恒定的持续释放。
图4表示在兔中5％(药物基础)载有SOM230的混悬液历经48天的体内释放。
图5表示在兔中3.5％(药物基础)载有SOM230的混悬液历经48天的体内释放曲线。
实施例1
将0.960g聚(D，L-乳酸-乙醇酸共聚物)50∶50(20％w/w)溶于3.5062g聚乙二醇500二甲基醚中。用1巴N2压力无菌过滤(Millex GV，0.22微米，Millipore，Zug，瑞士)后，在聚合物溶液中加入0.3404g γ辐射的药物活性剂SOM230双羟萘酸盐(＝0.250g游离碱＝5％w/w)，并且通过磁力搅拌分散在溶液中。将分散液用超声波探针(hielscher UP400S，Ultrasoundtechnology，Stuttgard，德国)超声2×5分钟，获得平均粒度约51微米(用Lasentec探针测定，Mettler-Toledo，Greifensee，瑞士)。将0.240g制剂(+过充满＝0.333g)装入具有22G针(Sterican，0.70×0.30BL/LB，B.Braun，Melsungen，德国)的1mL注射器(BD，装有Luer-Lok接头的1mL注射器，Franklin Lakes，NJ，美国)中。将注射制剂的量调节为约0.012g药物基础。将原位贮库制剂直接注射至装有2mL PBS缓冲液pH 7.4的12mm细胞(直径)中并且放置在USP 4装置(Sotax，Allschwil，瑞士)中用于体外释放。缓冲液pH 7.4是通过装有Ismatec IP泵(Ismatec，Glattbrugg，瑞士)以0.5mL/小时的流速泵入的。样品是在1、3、6、13、20、27、34、41、48天后收集的并且通过HPLC分析。图1显示了约30％的理论药物含量历经48天的持续的体外释放曲线，其具有非常低的初期释放(崩解)。
实施例2
将1.00139g聚(D，L-乳酸-乙醇酸共聚物)50∶50(20％w/w)溶于3.75521g聚乙二醇二甲基醚中。用1巴N2压力无菌过滤(Millex GV，0.22微米，Millipore，Zug，瑞士)后，在聚合物溶液中加入0.2523g γ辐射的药物活性剂SOM 230双羟萘酸盐(＝0.180g游离碱＝3.5％w/w)，并且通过磁力搅拌分散在溶液中。将分散液用超声波探针(hielscher UP400S，Ultrasoundtechnology，Stuttgard，德国)超声2×5分钟，获得平均粒度约54微米(用Lasentec探针测定，Mettler-Toledo，Greifensee，瑞士)。将0.3301g制剂(+过充满＝0.420g)装入具有22G针(Sterican，0.70×0.30BL/LB，B.Braun，Melsungen，德国)的1mL注射器(BD，装有Luer-Lok接头的1mL注射器，Franklin Lakes，NJ，美国)中。将注射的制剂的量调节为约0.012g药物基础。将原位贮库制剂直接注射至装有2mL PBS缓冲液pH 7.4的12mm细胞(直径)中并且放置在USP 4装置(Sotax，Allschwil，瑞士)中用于体外释放。缓冲液pH 7.4是通过装有Ismatec IP泵以0.5mL/小时的流速泵入的。样品是在1、3、6、13、20、27、34、41、48天后收集的并且通过HPLC分析。图2显示了约30％的理论药物含量历经48天的持续的体外释放曲线，其具有非常低的初期释放(崩解)。
实施例3
将0.048g药物活性剂(0.6％亚甲蓝)加入至4种不同溶剂的聚合物溶液中。第一种溶液包含1.6002g聚(D，L-乳酸-乙醇酸共聚物)50∶50(20％w/w)和6.4345g聚乙二醇500二甲基醚，第二种溶液包含溶于6.4092g N-甲基吡咯烷的1.6004聚(D，L-乳酸-乙醇酸共聚物)50∶50(20％w/w)，第三种溶液是在4.818g N-甲基吡咯烷中的3.2006g聚(D，L-乳酸-乙醇酸共聚物)50∶50(40％w/w)，并且最后一种溶液是在聚乙二醇600中的1.6012g聚(D，L-乳酸-乙醇酸共聚物)50∶50(20％w/w)。
将0.400-0.500g亚甲蓝装载的聚合物溶液注射(1mL注射器(BD，装有Luer-Lok接头的1mL注射器，BD，Franklin Lakes，NJ，美国)和23G针(BD Microlance 3，0.6×25mm，BD，S.A.Fraga，西班牙))至装有25mLPBS缓冲液pH 7.4的50mL聚丙烯Falcon管(BD，Franklin Lakes，美国)中。将管在37℃下、在非常低频率的水振荡器浴槽(AD Krauth，Hamburg，德国)中温育。缓冲液置换是在每个采样点进行的。样品是在t＝0、1、3、7、14、21、28、35、42和49天采集的，并且用Varian Cary分光光度计(Darmstadt，德国)在665nm波长处分析。
实施例4
将0.960g聚(D，L-乳酸-乙醇酸共聚物)50∶50(20％w/w)溶于3.5062g聚乙二醇500二甲基醚中。用1巴N2压力无菌过滤(Millex GV，0.22微米，Millipore，Zug，瑞士)后，在聚合物溶液中加入0.3404g γ辐射的药物活性剂SOM230双羟萘酸盐(＝0.250g游离碱＝5％w/w)，并且通过磁力搅拌分散在溶液中。将分散液用超声波探针(hielscher UP400S，Ultrasoundtechnology，Stuttgard，德国)超声2×5分钟，获得平均粒度约51微米(用Lasentec探针测定，Mettler-Toledo，Greifensee，瑞士)。将0.240g制剂(+过充满＝0.333g)装入具有22G针(Sterican，0.70×0.30BL/LB，B.Braun，Melsungen，德国)的1mL注射器(BD，装有Luer-Lok接头的1mL注射器，Franklin Lakes，NJ，美国)中。将注射的制剂的量调节为每只动物约0.012g药物基础。SOM230双羟萘酸盐的体内药物释放是在4只兔上试验的。将原位贮库制剂皮下注射至每只兔的颈部区域。将血样(1-1.5mL)从耳静脉(V.auricularis)采集至含有1.6mg钾-EDTA(S-Monovette，SarstedtAG，Sevelen，瑞士)的聚丙烯注射器中。样品是在0(＝前剂量)、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、1天、2天、3天、6天、9天、13天、16天、20天、23天、27天、35天、42天和48天采集的。应用竞争ELISA试验分析血浆样品中的SOM230。
实施例5
将1.00139g聚(D，L-乳酸-乙醇酸共聚物)50∶50(20％w/w)溶于3.75521g聚乙二醇500二甲基醚中。用1巴N2压力无菌过滤(Millex GV，0.22微米，Millipore，Zug，瑞士)后，在聚合物溶液中加入0.2523g γ辐射的药物活性剂SOM230双羟萘酸盐(＝0.250g游离碱＝2.5％w/w)，并且通过磁力搅拌分散在溶液中。将分散液用超声波探针(hielscher UP400S，Ultrasoundtechnology，Stuttgard，德国)超声2×5分钟，获得平均粒度约54微米(用Lasentec探针测定，Mettler-Toledo，Greifensee，瑞士)。将0.3301g制剂(+过充满＝0.420g)装入具有22G针(Sterican，0.70×0.30BL/LB，B.Braun，Melsungen，德国)的1mL注射器(BD，装有Luer-Lok接头的1mL注射器，Franklin Lakes，NJ，美国)中。将注射的制剂的量调节为每只动物约0.012g药物基础。SOM230双羟萘酸盐的体内药物释放是在4只兔上试验的。将原位贮库制剂皮下注射至每只兔的颈部区域。将血样(1-1.5mL)从耳静脉采集至含有1.6mg钾-EDTA(S-Monovette，Sarstedt AG，Sevelen，瑞士)的聚丙烯注射器中。样品是在0(＝前剂量)、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、1天、2天、3天、6天、9天、13天、16天、20天、23天、27天、35天、42天和48天采集的。应用竞争ELISA试验分析血浆样品中的SOM230。
实施例6
将0.5g环孢菌素A通过磁力搅拌溶于9.5g聚乙二醇500二甲基醚中。3小时内获得澄清溶液。
实施例7
将PEG500DME、PEG600和20％(w/w)PLA50GA5012在两种PEG中的溶液在第一次DSC加热和冷却循环后在-40℃下调和0.5、4和8小时。在第二次加热循环中没有观察到溶剂和聚合物溶液的熔化行为的差异(没有给出数据)。纯的PEG的结晶结构似乎不依赖于调和间隔。由于调和过程，没有发现聚合物溶液熔化行为的变化。对于PLA50GA5012溶液的长期稳定性来说，这是一个重要的发现，因为在冷却处理全过程中它们似乎能够保持它们的性质。
PEG500DME的熔点是14.7±0.4℃，而PEG600是21.8±0.7℃(图6a和b)，如DSC所测定的。在两者的差示热分析图中，在第一次加热循环中出现熔化峰的宽信号，并且在冷却循环中出现放热结晶的宽信号。在相同温度范围内NMP的热观察没有显示任何一级跃迁(图6c)。图6d显示了纯的PLA50GA5012的差示热分析图。在第一次加热循环中在0.31℃处观察到一个小的吸热峰，最可能是水。聚合物粉末的吸热松弛是可见的，吸热峰在47.9℃。在随后的冷却循环中没有观察到老化。在第二次加热循环中，玻璃转化温度(Tg)确定为39.5±2.6℃。
与纯的溶剂相比，观察到20％(w/w)PLA50GA5012的PEG500DME溶液的熔点抑制为10.9±0.4℃(图7a)。在第一次加热循环中，逐步熔化是可见的，并且这产生一个包含数个肩峰的宽峰。在冷却循环中，结晶的起点是5.8±0.5℃，注意到峰拖尾。在-40℃下调和0.5小时后，在第二次加热循环中再次观察到宽的熔化峰。在第二次加热循环中没有检测到PLA50GA5012的Tg信号。对于20％PLA50GA5012的PEG600溶液，再次观察到熔化温度显著降低至18.4±0.6℃(图7b)。在差示热分析图的第一次加热循环中可见包含两个阶段的宽的熔化峰。在冷却和第二次加热循环中在3.7±0.8℃下的结晶峰显示出宽的信号。对于20％和40％PLA50GA5012的NMP溶液，在观察的温度范围内没有检测到熔化、结晶或Tg的信号(图7c和d)。
实施例8
在水的存在下、在37℃下研究NMP、PEG500DME和PEG600中的不同浓度的PLA50GA5012溶液的聚合物沉淀的起点(图8)。图中的直线是从100％PLA50GA5012绘制的，并且将区域分为上部的均质三元系统和线下的二元系统(相分离)。通过在聚合物在有机溶剂中的溶液中加入溶剂/水混合物来测量PEG500DME中不同PLA50GA5012浓度的聚合物沉淀的起点。对于32.6％PLA50GA5012的PEG500DME溶液，在1.0％水的存在下已经出现聚合物沉淀(图8a)，这表明仅需要少量的水来沉淀溶液中的疏水聚合物。从3.0％在PEG500DME中的PLA50GA5012中沉淀聚合物需要13.4％水。如预期的，在更低聚合物含量下加入增加量的水是可能的(7)。
在应用PEG600作为溶剂时(图8b)三元相图显示在24.8％含量下沉淀聚合物仅需要吸收0.3％的水。在低的PLA50GA5012含量(3.5％)下，为了诱导聚合物溶液中浑浊的出现需要加入9.2％的水。PLA50GA5012的PEG600溶液表现类似于PLA50GA5012的PEG500DME溶液，在高聚合物和低水含量下出现沉淀。因此，在低的聚合物浓度下观察到水耐受性的增强直至沉淀。
NMP中的PLA50GA5012的三元相图(图8c)显示混溶的均质系统至多50％聚合物在50％溶剂(w/w)中。在水含量为4.7％下，45.6％PLA50GA5012的49.6％NMP溶液中出现浑浊。与PEG500DME和PEG600相比，在NMP中溶解PLA50GA5012的能力显著增强。为了出现沉淀需要向2.9％在NMP中的PLA50GA5012中加入14.1％的水。与PEG500DME或PEG600相比，在应用NMP作为溶剂时，三元相图中直线上的混溶均质混合物的区域得到了增加。PEG500DME和PEG600中溶解PLA50GA5012的能力低于NMP。总体而言，与NMP相比，在PEG500DME和PEG600中PLA50GA5012沉淀的起点出现在更低的浓度。

Claims (21)

1.可注射的原位形成的贮库制剂，该制剂包含
i)疏水药物活性剂，选自有机小分子、肽、多肽、蛋白质、糖类、寡核苷酸、RNA和DNA；
ii)分子量为450<Mw<650Da并且具有选自甲氧基或乙氧基的末端基团、凝固点温度在8℃至20℃之间的聚乙二醇，
iii)生物可降解的聚酯，以及任选
iv)添加剂；
其中所述生物可降解的聚酯是线型或分支的，线型情况下其重均分子量为1,000至50,000Da，分支情况下所述分支聚酯是由多元醇发出的直链，其中用于制备所述分支聚酯的多元醇具有至少三个羟基，其摩尔分子量为至多20,000Da，所述多元醇的至少1个羟基是包含聚乳酸或共聚乳酸链的酯基形式；
其中将所述药物活性剂即药物物质分散于液体聚乙二醇中。
2.权利要求1的可注射的原位形成的贮库制剂，其中聚乙二醇是PEG500-DME。
3.权利要求1或2的可注射的原位形成的贮库制剂，其中聚酯是PLA或者线性或分支的PLGA。
4.权利要求3的可注射的原位形成的贮库制剂，其中生物可降解的聚酯是聚乳酸或聚(乳酸-乙醇酸共聚物)，其特性粘度为0.15-0.60dL/g。
5.权利要求1或2的可注射的原位形成的贮库制剂，其中制剂不含有机溶剂。
6.权利要求3的可注射的原位形成的贮库制剂，其中制剂不含有机溶剂。
7.权利要求1或2的可注射的原位形成的贮库制剂，其中药物活性剂选自肽、多肽、蛋白质、碳水化合物、寡核苷酸、RNA和DNA。
8.权利要求3的可注射的原位形成的贮库制剂，其中药物活性剂选自肽、多肽、蛋白质、碳水化合物、寡核苷酸、RNA和DNA。
9.权利要求1或2的可注射的原位形成的贮库制剂，其中药物活性剂是双膦酸盐或生长抑素类似物，其选自奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽或其盐。
10.权利要求3的可注射的原位形成的贮库制剂，其中药物活性剂是双膦酸盐或生长抑素类似物，其选自奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽或其盐。
11.权利要求9的可注射的原位形成的贮库制剂，其中药物活性剂是环[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]双羟萘酸盐或二天冬氨酸盐。
12.权利要求10的可注射的原位形成的贮库制剂，其中药物活性剂是环[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]双羟萘酸盐或二天冬氨酸盐。
13.制备权利要求1的贮库制剂的方法，该方法包括以下步骤：
i)将权利要求1中所定义的生物可降解的聚酯溶于具有分子量为至少450Da并且小于650Da并且具有选自甲氧基或乙氧基的末端基团的PEG中，该PEG的熔点<15℃并且在25℃下为液体，
ii)加入权利要求1中所定义的药物活性剂和任选的添加剂以获得溶液或混悬液，
iii)并且如果获得混悬液，通过适合的粒度降低方法研磨制剂至预期的平均粒度。
14.制备权利要求1的贮库制剂的方法，该方法包括以下步骤：
i)将药物活性剂溶于具有分子量为至少450Da并且小于650Da并且具有选自甲氧基或乙氧基的末端基团的PEG中，该PEG熔点<15℃并且在25℃下为液体，
ii)加入权利要求1中所定义的生物可降解的聚酯以获得溶液或混悬液，
iii)并且如果获得混悬液，通过适合的粒度降低方法研磨制剂至预期的平均粒度。
15.权利要求13或14的方法，其中该方法不应用有机共溶剂。
16.权利要求14或15的方法，其中聚酯是PLA或者线性或分支的PLGA。
17.权利要求1或2的可注射的原位形成的贮库制剂，其中活性剂历经1至12周释放。
18.权利要求3的可注射的原位形成的贮库制剂，其中活性剂历经1至12周释放。
19.包含权利要求1-12的可注射的原位形成的贮库制剂和应用说明书的预填充注射器。
20.PEG500 DME作为溶剂在制备用于肌内或皮下注射的药物组合物中的用途。
21.用于注射的药物组合物，其包含占组合物总重量的50％至99.5％的PEG500 DME。
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