ES2600797T3

ES2600797T3 - Composiciones farmacéuticas

Info

Publication number: ES2600797T3
Application number: ES09806425.6T
Authority: ES
Inventors: Karin SCHÖNHAMMER
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2008-08-12
Filing date: 2009-08-11
Publication date: 2017-02-10
Anticipated expiration: 2029-08-11
Also published as: MX2011001660A; RU2011108666A; KR101626632B1; CN102119022A; KR20110042309A; MX347056B; PL2323623T3; EP2323623B1; WO2010018159A1; JP2015129145A; BRPI0917975A2; RU2504360C2; PT2323623T; CA2731316C; JP2011530568A; AU2009281223B2; US9155696B2; CA2731316A1; JP5951991B2; AU2009281223A1

Abstract

Formulación de depósito inyectable que se forma in situ, que comprende i) un agente farmacéuticamente activo, ii) un poli-(etilen)-glicol con un peso molecular de 450 < Pm < 650 Da, y con grupos de extremo químicamente etoxilo o metoxilo que tiene un punto de solidificación a una temperatura de entre 8ºC y 20ºC, iii) un polímero biodegradable, y opcionalmente, iv) un aditivo. en donde el agente farmacéuticamente activo, la sustancia de fármaco, se dispersa en el polietilenglicol líquido.

Description

DESCRIPCION

Composiciones farmaceuticas

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas en forma de formulaciones de deposito que se forman in situ, que comprenden un agente farmaceuticamente activo, y a un proceso para la preparacion de estas 5 formulaciones de deposito, como se representa en las reivindicaciones que tambien forman parte de la description mediante referencia en la presente.

Los depositos que se forman in situ representan una clase especlfica de sistemas de suministro polimericos con las ventajas de una elaboration directa, incluso para las moleculas sensibles y facilidad de aplicacion debido a que el pollmero se solidifica despues de la aplicacion mediante la separation de fases. Cuando se basa en un pollmero 10 biodegradable como los poli-(D,L-lactido-co-glicolido)s (PLGA) usados con frecuencia, el deposito se degrada a lo largo del tiempo. Actualmente, existen en el mercado dos depositos inyectables que se forman in situ: Atridox® y Eligard®. Ambos productos se desarrollaron con la tecnologla de Atrigel por Dunn et al. (H. B. Ravivarapu, K. L. Moyer, R. L. Dunn, International Journal of Pharmaceutics, 194 (2000) 181-191), que comprenden PLGA disuelto en 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP), un solvente miscible en agua, y una sustancia de farmaco en polvo para suspenderse 15 en la solution antes de la aplicacion.

Mientras que los depositos inyectables que se forman in situ son un sistema de aplicacion atractivo, al mismo tiempo tambien es desafiante. Ademas de la compatibilidad qulmica, tolerabilidad local y toxicidad aguda, un factor importante para un deposito inyectable que se forma in situ, es su estabilidad al almacenamiento como llquido.

Los documentos WO 2005/120453 A, WO 2006/017852 y WO 01/45742 A dan a conocer formulaciones de deposito 20 que proporcionan intervalos de peso molecular PM determinados o sin PM concreto de polietilenglicoles usados en las mismas como solventes.

La presente invencion proporciona ahora formulaciones farmaceuticas de deposito que se forman in situ con caracterlsticas mejoradas con respecto a la tolerabilidad y toxicidad aguda, as! como con respecto a su estabilidad al almacenamiento, y las cuales son convenientes de usar, y que son en particular adecuadas para formulaciones de 25 deposito inyectables listas para usarse.

La presente invencion proporciona, en un aspecto, una formulation farmaceutica de deposito que se forma in situ, que comprende

(1) un agente farmaceuticamente activo,

(2) un pollmero biodegradable,

30 (3) un solvente biocompatible miscible en agua, que tiene un punto de solidification a una temperatura de entre 8°C

y 20°C, que es un poli-(etilen)-glicol con un peso molecular de 450 < Pm < 650 Da, y con grupos de extremo etoxilo o metoxilo, y opcionalmente

(4) un aditivo;

en donde el agente farmaceuticamente activo, la sustancia de farmaco, se dispersa en el polietilenglicol llquido.

35 El solvente biocompatible miscible en agua se selecciona entre los PEG con un punto de solidificacion de entre 8°C y 20°C, preferiblemente de entre 10°C y 16°C, para obtener una formulacion solida estable a una baja temperatura para evitar la sedimentation de las partlculas de la sustancia de farmaco. En una realization, el punto de solidificacion es <15°C. El PEG utilizado como solvente tiene los grupos de extremo inertes etoxilo y metoxilo mencionados para obtener una estabilidad mejorada, as! como una viscosidad mas baja, en comparacion con los 40 PEG sin tapa de extremo del mismo peso molecular. Se usan dimetil-eter- o dietil-eter-PEG coincidentes. En otra realizacion preferida, el peso molecular del PEG tapado en los extremos es de entre 500 y 600 Da, en una realizacion mas preferida, el Pm es de 450, 500, 550 o 650 Da. En una realizacion particularmente preferida, el PEG se selecciona a partir de dimetil-eter de polietilenglicol 500 (tambien conocido como PEG500DME o PEG DME 500 o PEG 500 DME, y comercialmente disponible, por ejemplo, de Clariant Glymes, con una temperatura de fusion de 45 aproximadamente 13°C). Los terminos “punto de solidificacion” y “punto de fusion” son intercambiables como se utilizan en la presente. La determination de la temperatura de fusion/solidificacion esta dentro de la capacidad del experto habitual y, por ejemplo, se puede llevar a cabo utilizando DSC. Los PEG de la presente invencion muestran un bajo potencial de hemolisis y toxicidad.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion estan en estado solido a temperaturas de 50 almacenamiento de 2°-8°C (temperatura de refrigerador tlpica), y son llquidas y estan libres o sustancialmente libres

de sedimentacion a temperatura ambiente. Las composiciones farmaceuticas (sin sustancia de farmaco) de la presente invencion tienen una viscosidad adecuada para una facil inyeccion, por ejemplo, se pueden inyectar por via subcutanea o por via intramuscular, cuando se equilibran a temperatura ambiente. La viscosidad dinamica de la solucion de pollmero (composicion farmaceutica sin sustancia de farmaco) es preferiblemente de entre 300 y 800 5 mPas. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion son particularmente utiles para dispositivos listos para usarse debido a que no se requiere ninguna etapa de re-suspension antes de la aplicacion.

El agente farmaceuticamente activo se puede disolver o dispersar en polietilenglicoles llquidos (PEG) con grupos de extremo modificados, como se describe anteriormente. En una realizacion preferida, no se utiliza ningun co-solvente, tal como, por ejemplo, un solvente organico.

10 El agente farmaceuticamente activo (tambien denominado, de manera intercambiable, sustancia de farmaco en la presente), puede estar en forma de la base libre, del acido libre, o de una sal.

Los ejemplos de los agentes farmaceuticamente activos incluyen, pero no se limitan a, moleculas organicas pequenas, peptidos, polipeptidos, protelnas, hidratos de carbono, oligonucleotidos, ARN y ADN. Unos cuantos ejemplos de los peptidos son anticuerpos, hormonas de crecimiento, por ejemplo, factor de crecimiento epidermico 15 (EGF), prolactina, luliberina u hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), glucagon, gastrina, pentagastrina, urogastron, secretina, encefalinas, endorfinas, angiotensinas, renina, bradiquinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas, insulina, interferones, eritropoyetina, calcitonina, heparina, analogos de somatostatina, por ejemplo, pamoato o di-aspartato de somatostatina, factores estimulantes de celulas y hormonas paratiroideas. Otros ejemplos incluyen bisfosfonatos, tales como, por ejemplo, acido pamidronico, acido 20 alendronico, acido ibandronico, acido risedronico, acido zoledronico, agonistas y analogos de GnRH, tales como, por ejemplo, acetato de leuprorelina, acetato o pamoato de triptorelina, buserelina, acetato de histrelina, o anticonceptivos hormonales, tales como etonogestrel, levonogestrel. Ejemplos adicionales incluyen minociclina, risperidona, naltrexona, carmustina.

Un agente activo preferido puede ser un analogo de somatostatina como se define a continuacion. La somatostatina 25 es un tetradecapeptido que tiene la estructura

H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Los analogos de somatostatina de un interes particular incluyen octreotido, por ejemplo, como se da a conocer en el documento US 4.395.403, lanreotido, o pasireotido. Los analogos de somatostatina comprenden la secuencia de aminoacidos de formula I:

30

-(D/L)Trp-Lys-Xi-X2- I

en donde Xi es un radical de formula (a) o (b):

— NH

CO—

—o-ch2r1

CH3

(a)

— NH------1—CO—

CH (b) R2

en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente puede ser halogeno, metilo, etilo, metoxilo 35 o etoxilo,

R2 es -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1,

5

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30

en donde

imagen1

o

Zi es O o S, y

imagen2

X2 es un a-aminoacido que tiene un residuo aromatico sobre la cadena lateral Ca, o una unidad de aminoacido seleccionada a partir de Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, tienil-Ala, ciclohexil-Ala, y t-butil-Ala, correspondiendo el residuo Lys de esta secuencia al residuo Lys9 de la somatostatina-14 nativa.

Analogo de somatostatina, como se utiliza en la presente, significa un peptido de cadena lineal o clclica derivado a partir de la somatostatina-14 que se presenta naturalmente, que comprende la secuencia de formula I, y en donde adicionalmente una o mas unidades de aminoacidos han sido omitidas y/o reemplazadas por uno o mas radicales de aminoacidos diferentes, y/o en donde uno o mas grupos funcionales han sido reemplazados por uno o mas grupos funcionales diferentes, y/o uno o mas grupos han sido reemplazados por uno o varios grupos isostericos diferentes. En general, el termino cubre todos los derivados modificados de la somatostatina-14 nativa, que comprenden la secuencia anterior de formula I, que tienen afinidad de enlace en el intervalo de nM hasta cuando menos un subtipo de receptor de somatostatina como se define posteriormente en la presente.

Preferiblemente, el analogo de somatostatina es un compuesto en donde los residuos en las posiciones 8 hasta 11 de la somatostatina-14 estan representados por la secuencia de formula I, como se define anteriormente.

En particular, se prefieren los compuestos de formula III:

R

H

N

imagen3

2

II

en donde la configuracion en C-2 es (R) o (S), o una mezcla de los mismos, y en donde R es NR1oRn-alquileno C2-6 o guanidina-alquileno C2-6, y cada uno de R10 y R11 es independientemente H o alquilo C1-4,

en forma libre, en forma de sal, o (mas alla de la invencion para fines de divulgacion solo) en forma protegida.

Preferiblemente, R es NR10R11-alquileno C2_e. Los compuestos preferidos de formula II son los compuestos en donde R es 2-amino-etilo, es decir, ciclo-[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (referido en la presente como el Compuesto A), y ciclo-[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], en forma libre, en forma de sal, o (para fines de referencia solo) en forma protegida. Phg significa -HN-CH(C6H5)-CO-, y Bzl significa bencilo.

Un compuesto de la invencion puede existir, por ejemplo, en forma libre o de sal. Las sales incluyen las sales de adicion de acido con, por ejemplo, acidos inorganicos, acidos polimericos o acidos organicos, por ejemplo, con acido clorhldrico, acido acetico, acido lactico, acido aspartico, acido benzoico, acido succlnico, o acido pamoico. Las sales de adicion de acido pueden existir como sales mono o divalentes, por ejemplo, dependiendo de si se agregan 1 o 2 equivalentes de acido. Las sales preferidas son las sales de lactato, aspartato, benzoato, succinato y pamoato, incluyendo mono y disales, mas preferiblemente la disal de aspartato y la monosal de pamoato.

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El pollmero de la composition de la invention puede ser un pollmero sintetico o natural. El pollmero puede ser o bien un pollmero biodegradable o bien una combination de pollmeros biodegradables y no biodegradables, preferiblemente se puede utilizar un pollmero biodegradable. “Pollmero” significa un homopollmero o un copollmero.

Como se utiliza en la presente, “biodegradable” significa un material que se debe degradar mediante los procesos corporales hasta productos facilmente desechables por el cuerpo, y no deben acumularse en el cuerpo.

Los pollmeros adecuados incluyen:

(a) poliesteres lineales o ramificados, que son cadenas lineales radiandose desde un resto de poliol, por ejemplo, glucosa,

(b) poliesteres, tales como acido D-, L- o racemico polilactico, acido poliglicolico, acido poli-hidroxi-butfrico, poli- caprolactona, oxalato de polialquileno, glicol-esteres de polialquileno de los acidos del ciclo de Krebs, por ejemplo, ciclo de acido cltrico, y similares, y combinaciones de los mismos,

(c) pollmeros de eteres, anhldridos, amidas, y orto-esteres organicos,

(d) copollmeros de esteres, eteres, anhldridos, amidas, y orto-esteres organicos por si mismos o en combinacion con otros monomeros.

Los pollmeros pueden ser reticulados o no reticulados. Usualmente no mas del 5%, tlpicamente menos del 1% estan reticulados.

Los pollmeros preferidos de esta invencion son poliesteres lineales, y poliesteres de cadena ramificada. Los poliesteres lineales se pueden preparar a partir de los acidos a-hidroxi-carboxllicos, por ejemplo, acido lactico y acido glicolico, mediante la condensation de los dlmeros de lactona, vease, por ejemplo, el documento US 3.773.919, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. Las cadenas de poliester preferidas en los pollmeros lineales o ramificados (estrella) son copollmeros de los restos de acido a-carboxllico, acido lactico y acido glicolico, o de los dlmeros de lactona. Las proporciones molares de lactido : glicolido de los polilactidos-co-glicolidos empleadas preferiblemente de acuerdo con la invencion, son preferiblemente de desde aproximadamente 95:5 hasta 5:95, por ejemplo, de 75:25 a 25:75, por ejemplo, de 60:40 a 40:60, con desde 55:45 hasta 45:55, por ejemplo, de 52:48 a 48:52, por ejemplo, de 50:50.

Los poliesteres lineales, por ejemplo, los polilactidos-co-glicolidos (PLG) lineales, utilizados preferiblemente de acuerdo con la invencion, tienen un peso molecular promedio en peso (Pm) de entre aproximadamente 1.000 y aproximadamente 50.000 Da, por ejemplo, de aproximadamente 10.000 Da, y una polidispersidad Pm/Pn, por ejemplo, de entre 1,2 y 2. Las viscosidades intrlnsecas de los pollmeros lineales de un Pm de 1000 a 50.000, son de 0,05 a 0,6 dl/g, al 0,1% en cloroformo (a 25°C). Los ejemplos adecuados incluyen, por ejemplo, los comunmente conocidos y comercialmente disponibles como Resomers® de Boehringer Ingelheim, en particular Resomers® RG, por ejemplo, Resomer® RG 502, 502H, 503, 503H.

Los poliesteres ramificados, por ejemplo, los polilactidos-co-glicolidos ramificados utilizados preferiblemente de acuerdo con la invencion, se pueden preparar utilizando compuestos de polihidroxilo, por ejemplo, poliol, por ejemplo, glucosa o manitol, como el iniciador. Estos esteres de un poliol son conocidos, y se describen, por ejemplo, en el documento GB 2.145.422 B, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. El poliol contiene cuando menos 3 grupos hidroxilo, y tiene un peso molecular de hasta 20.000 Da, con cuando menos 1, preferiblemente cuando menos 2, por ejemplo, como una media de 3 de los grupos hidroxilo del poliol, en forma de grupos ester, que contienen cadenas de poli-lactido o co-poli-lactido. Tlpicamente se utiliza el 0,2% de glucosa para iniciar la polimerizacion. Los poliesteres ramificados (Glu-PLG) tienen un resto de glucosa central que tiene haces de cadenas lineales de poli-lactido, por ejemplo, tienen una estructura en forma de estrella.

Los poliesteres ramificados que tienen un resto de glucosa central que tiene haces de cadenas lineales de polilactido-co-glicolido (Glu-PLG), se pueden preparar mediante la reaction de un poliol con un lactido, y preferiblemente tambien un glicolido, a una temperatura elevada, en presencia de un catalizador que haga factible una polimerizacion de apertura de anillo.

Los poliesteres ramificados que tienen un resto de glucosa central que tiene haces de cadenas lineales de polilactido-co-glicolido (Glu-PLG) preferiblemente tienen un peso molecular promedio en peso Pm en el intervalo de desde aproximadamente 1.000 hasta 55.000, preferiblemente de 20.000, por ejemplo, de 10.000 Da, y una polidispersidad, por ejemplo, de desde 1,1 hasta 3,0, por ejemplo, de 2,0 a 2,5. Las viscosidades intrlnsecas de los pollmeros de estrella de un Pm de 10.000 a un Pm de 50.000 son de 0,05 a 0,6 dl/g en cloroformo. Un pollmero de estrella que tiene un Pm de 50.000 tiene una viscosidad de 0,5 dl/g en cloroformo.

La velocidad de degradacion deseada de los pollmeros, y el perfil de liberacion deseado para los compuestos de la invencion, se pueden variar dependiendo de la clase de monomero, si se emplea un homo o copollmero, o si se emplea una mezcla de pollmeros.

Una mezcla de pollmeros puede comprender cuando menos dos clases diferentes de pollmeros, por ejemplo, como 5 se enlistan en (a) a (e) anteriormente, o dos pollmeros de la misma clase de pollmero con diferentes propiedades. Por ejemplo, una mezcla de pollmeros puede comprender un pollmero que tenga un peso molecular promedio en peso mediano, por ejemplo, de desde aproximadamente 30.000 hasta aproximadamente 50.000 Da, por ejemplo, de aproximadamente 20.000 Da, y de un pollmero que tenga un peso molecular promedio en peso bajo, por ejemplo, de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 20.000 Da, por ejemplo, de aproximadamente 10.000 Da.

10 Preferiblemente, la matriz polimerica comprende un polilactido-co-glicolido lineal y/o ramificado. Mas preferiblemente, la matriz polimerica comprende un Resomer® RG y/o un pollmero de estrella de polilactido-co- glicolido que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 10.000 Da y/o un pollmero de estrella de polilactido-co-glicolido que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 50.000 Da. La proporcion del polilactido-co-glicolido lineal con respecto al ramificado, preferiblemente es de 0 : 100 a 100 : 0, por 15 ejemplo, de 50 : 50 a 25 : 75 a 75 :25.

En una realizacion particularmente preferida, el pollmero biodegradable (por ejemplo, PLA100 o PLGA50:50) tiene una viscosidad inherente de 0,15-0,45 dl/g (al 0,1% en CHCh, 25°C).

En otro aspecto, la invencion proporciona un proceso para la preparacion de una formulacion inyectable de deposito que se forma in situ, que comprende las etapas de:

20 (i) disolver el pollmero biodegradable, por ejemplo, PLA o PLGA, en un PEG con un peso molecular de cuando

menos 450 kDa y menos de 650 kDa y con grupos de extremo etoxilo y metoxilo que tiene un punto de fusion < 15°C y que es llquido a 15°C, punto de solidificacion de entre 8°C y 20°C,

(ii) agregar un agente farmaceuticamente activo y opcionalmente un aditivo para lograr una solucion o suspension, y

25 (iii) moler la formulacion mediante un proceso de reduccion del tamano de partlcula hasta el tamano de partlcula medio esperado por ejemplo, mediante molienda, ultrasonido, homogeneizacion a alta presion, mezcladora de rotor- estator (Ultraturrax).

De manera alternativa, si la sustancia de farmaco es soluble, se pueden conmutar las etapas (i) y (ii).

La sustancia de farmaco se dispersa en la solucion polimerica a una temperatura en donde el solvente es llquido, de 30 manera conveniente, por ejemplo, a temperatura ambiente. La sustancia de farmaco dispersado, por ejemplo, se puede homogeneizar primero mediante Ultraturrax, y entonces mediante ultrasonido, bajo enfriamiento, hasta el tamano de partlcula esperado. Se puede obtener un producto esteril mediante elaboracion aseptica o esterilizacion terminal.

Este deposito inyectable in situ muestra una formulacion de liberacion controlada alternativa, mas facil de elaborar y 35 aplicar que los productos existentes. En comparacion con los depositos inyectables que se forman in situ existentes con base de pollmero, la formulacion de deposito de la presente invencion es en particular util como “dispositivos listos para usarse” debido a que no se requiere ninguna etapa de re-suspension antes de la inyeccion. La formulacion de deposito de la presente invencion es la primera formulacion que esta lista para inyeccion despues del equilibrio a temperatura ambiente. Dependiendo de la viscosidad, se puede adaptar el tamano de la aguja, y es 40 posible una carga del farmaco de hasta el 10%, hasta el 7-5%, o hasta el 5% como una suspension.

La formulacion de deposito de la presente invencion tiene propiedades ventajosas: tiene un bajo potencial de hemolisis y toxicidad, y muestra una buena tolerabilidad local en el sitio de la inyeccion en conejos. Los sistemas de liberacion sostenida de acuerdo con la presente invencion mejoran el cumplimiento del paciente y el estandar de vida. Adicionalmente, el proceso de elaboracion es simple y economico, y no se requiere ningun solvente organico.

45 En una realizacion preferida de la presente invencion, no se utiliza ningun solvente organico durante el proceso para la preparacion de la formulacion de la presente invencion y, por consiguiente, no hay ningun solvente organico presente en la formulacion.

La formulacion de deposito de la invencion se puede almacenar por ejemplo, en jeringas previamente llenadas o en otros recipientes adecuados, en un dispositivo, frasco y jeringa de auto-inyeccion, durante un perlodo de tiempo 50 prolongado sin sedimentacion a una temperatura debajo del punto de fusion del solvente, tal como, por ejemplo, el

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PEG tapado en los extremos.

El implante formado despues de la inyeccion en el cuerpo puede liberar el agente activo durante un perlodo de tiempo prolongado. El perfil de liberacion deseado puede depender de la clase de monomero, de si se emplea un homo o un copollmero, o una mezcla de pollmeros. El perlodo de liberacion puede estar en el intervalo de desde 1 hasta 12 semanas, por ejemplo, de 1 a 8 semanas, tal como, por ejemplo, 4 semanas.

Opcionalmente se puede agregar un aditivo a la solucion de pollmero/solvente y/o a la solucion de polietilenglicol/sustancia de farmaco. El aditivo puede mejorar la solubilidad del pollmero y la sustancia de farmaco del componente activo. El co-solvente puede modular adicionalmente la liberacion del farmaco in vitro o in vivo. El aditivo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 20% p/v, preferiblemente desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 5%. Los ejemplos de estos aditivos incluyen metanol, etanol, propilenglicol, tensioactivos llquidos, tales como esteres de sorbitano de poli-(oxietileno) (Tweens) o ester de polioxietileno de glicerina de aceite de ricino (Cremophor EL), acido lactico, acido acetico, glicerol, N,N-dimetil-acetamida, benzoato de bencilo, acido graso polioxietilado, lecitina, aceite soja, aceite de azafran, aceites vegetales, aceites de semilla de algodon, oligomeros de poli-(l-lactido), de poli-(d,l-lactido), de poli- (lactido-co-glicolido), o una mezcla de estos oligomeros.

Los detalles de los excipientes adecuados para utilizarse en las composiciones o en el proceso de la invencion se describen, por ejemplo, en el “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Rowe, Sheskey y Weller, 4a edicion, 2003.

En un aspecto adicional de la invencion, la composicion que se puede obtener mediante el proceso de la presente invencion, puede estar en forma llquida a temperatura ambiente, por ejemplo, una solucion. Despues de la filtracion de esterilizacion a traves de un filtro de 0,22 micrometres, la composicion llquida, por ejemplo, la solucion, se puede colocar en una jeringa. La esterilizacion tambien se puede lograr mediante otra esterilizacion terminal con irradiacion gamma de 20 a 30 kGy, preferiblemente a 25 kGy, en condiciones enfriadas, por ejemplo, de 2°C a 8°C, o a -70°C. La solucion esterilizada se puede inyectar en el cuerpo subcutaneamente o intramuscularmente a traves de una aguja, por ejemplo, una aguja de hasta 20 G. Una vez en su lugar, el solvente, por ejemplo, polietilenglicol, se disipara, y el pollmero junto con el agente farmaceuticamente activo se solidifica para formar el implante. De conformidad con lo anterior, preferiblemente se puede proporcionar una jeringa previamente llenada junto con instrucciones para su uso.

Las composiciones de la invencion son utiles para el tratamiento de las indicaciones conocidas del agente activo particular incorporado en el pollmero en las indicaciones como se describen en la pagina 11 del documento WO02/010192. Preferiblemente, las composiciones de la invencion son utiles en el tratamiento de acromegalia y cancer, por ejemplo, tumor carcinoide, enfermedad de Cushing.

La actividad y las caracterlsticas de las composiciones llquidas de la invencion se pueden indicar en pruebas cllnicas o con animales convencionales. La dosificacion apropiada de la composicion de la invencion, desde luego, variara, por ejemplo, dependiendo del estado que se vaya a tratar (por ejemplo, del tipo de enfermedad o de la naturaleza de la resistencia), del farmaco empleado, del efecto deseado, y del modo de administracion.

Para las composiciones de la invencion, que comprenden un analogo de somatostatina, se obtienen resultados satisfactorios con la administracion, por ejemplo, la administracion parenteral, a dosificaciones del orden de desde aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 60 mg, preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 40 mg por inyeccion al mes, o de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 1,2 mg por kg de peso corporal del animal al mes, administrados una vez o en dosis divididas. Las dosificaciones mensuales adecuadas para los pacientes, por consiguiente, son del orden de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 40 miligramos de un analogo de somatostatina, por ejemplo, pamoato de compuesto a. La composicion se puede administrar cada 2 a 3 meses. Las dosificaciones adecuadas para la administracion cada 3 meses son de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 180 mg.

Se ha encontrado, de acuerdo con la presente invencion, que el PEG500 DME tiene propiedades particularmente ventajosas como solvente para formulaciones parenterales, por ejemplo, un bajo potencial hemolltico, una viscosidad adecuada para inyeccion, estabilidad de las soluciones de PLGA en PEG500DME, una correlacion favorable entre la separation de fases y la liberacion in vitro, y una baja descarga inicial. Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invencion, se proporciona PEG500 DME como solvente en una composicion farmaceutica para uso parenteral, por ejemplo, para una sustancia activa descrita anteriormente o en los Ejemplos mas adelante.

En una realization, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, para inyeccion, que comprende una sustancia activa y PEG500 DME como co-solvente. Esta composicion puede contener desde el 10% hasta el 99,5%, del 20% al 90%, del 30% al 80%, o del 50% al 99,5% (del peso total de la composicion); o del 50% al 100%, o del 60% al 99% de PEG500 DME, por ejemplo, en una solucion acuosa.

En seguida se presenta una descripcion, a manera de ejemplo solamente, de los procesos y composiciones de la invencion.

Para ilustrar la idoneidad del PEG500DME como solvente para uso parenteral, se llevo a cabo un estudio de hemolisis:

Tabla 1: Hemolisis en [%] de solventes (PEG500 DME, PEG 600 y NMP) probados en un donante femenino y en un donante masculino. La Tabla 1 resume los valores para la actividad hemolltica de 3 solventes. PEG 500 muestra valores de hemolisis mas bajos del solvente puro, en comparacion con PEG600 y NMP; NMP en una concentracion de 1:2 todavla muestra actividad hemolltica en comparacion con PEG 500 DME y PEG 600.

Hemolisis [%] en donante femenino/masculino: Diluciones con solucion de NaCl al 0,9%

Solvente: 0 1:2 1:4 1:8 1:16 1:32 1:64 1:128

PEG 600: 13/8 1/0 0/0 1/0 1/0 1/0 1/0 1/0

NMP: 54/28 10/0 1/0 1/0 1/0 1/0 1/0 1/0

PEG 500 DME: 2/6 0/0 0/0 1/0 1/0 1/0 1/0 1/0

5

Tabla 2: Hemolisis [%] de los tres solventes investigados, probados en eritrocitos de los donantes de sangre femeninos y masculinos (n = 4). El 48,8% de los eritrocitos mostro lisis utilizando NMP sin diluir. A una dilucion de 1 : 2 con solucion de NaCl isotonica, NMP todavla muestra una hemolisis del 7,8%. Se observo una hemolisis del 13,3% para PEG600 sin diluir. Para una dilucion de PEG600 con solucion de NaCl isotonica (1 : 2), se determino una hemolisis del 2,0%. La actividad hemolltica mas baja de todos los solventes sin diluir estuvo representada por PEG500DME con el 5,5%. No se mostraron efectos hemollticos significativos para las

diluciones adicionales de los tres solventes.

Hemolisis [%]: Diluciones con solucion de NaCl al 0,9%

Solvente: 0 1 : 2 1 : 4 1 : 8 1 : 16 1 : 32 1 : 64 1 : 128

NMP: 48,8+21,1 7,8+5,6 0,5+0,6 0,3+0,5 0,3 + 0,5 0,3+0,5 0,3+0,5 0,3+0,5

PEG600: 13,3+3,8 2,0+1,8 0 0 0 0 0 0

PEG500DME: 5,5+4,7 0 0 0,3+0,5 0,3+0,5 0,3+0,5 0,3+0,5 0,3+0,5

La Figura 1 demuestra la liberacion in vitro de una suspension cargada al 5% (base de sustancia de farmaco) con SOM230 durante 48 dlas.

La Figura 2 presenta el perfil de liberacion in vitro de una suspension cargada al 3,5% (base de sustancia de 10 farmaco) con SOM230 durante 48 dlas.

La Figura 3 muestra la liberacion de azul de metileno de 4 formulaciones inyectadas con una jeringa de 1 ml y una aguja de 23G, en donde una solucion de 50:50 de PLGA al 20% en PEG500DME indica una liberacion inicial muy baja, y una liberacion sostenida constante durante el tiempo de observation de 49 dlas.

La Figura 4 representa la liberacion in vivo de una suspension cargada al 5% (base de sustancia de farmaco) con 15 SOM230 durante 48 dlas en conejos.

La Figura 5 muestra el perfil de liberacion in vivo en conejos, de una suspension cargada al 3,5% (base de sustancia de farmaco) con SOM230 durante 48 dlas.

Ejemplo 1

Se disuelven 0,960 g de poli-(D,L-lactido-co-glicolido) 50:50 (20% en p/p) en 3,5062 g de dimetil-eter de poli- 20 (etilenglicol) 500. Se agregan 0,3404 g de agente farmaceuticamente activo de pamoato de SOM230 irradiado con rayos gamma (= 0,250 g de base libre = % en p/p), a la solucion de pollmero despues de la filtration esteril (Millex GV, 0,22 micrometres, Millipore, Zug, Suiza) con una presion de 1 bar de N2 y se dispersan en la solucion mediante agitation magnetica. La dispersion se sonica durante 5 minutos 2 veces con una sonda de ultrasonido (Hielscher UP400S, Ultrasound Technology, Stuttgart, Alemania) hasta un tamano de partlcula promedio de aproximadamente 25 51 micrometres (determinado con una sonda Lasentec, Mettler-Toledo, Greifensee, Suiza). Se llenan 0,240 g de

formulation (+ sobrellenado = 0,333 g) en jeringas de 1 ml (BD, jeringa de 1 ml con punta Luer-Lok, Franklin Lakes, NJ, EEUU) con una aguja de 22G (Sterican, 0,70 x 0,30 Bl/LB, B. Braun, Melsungen, Alemania). La cantidad de formulacion inyectada se ajusta a aproximadamente 0,012 g de base de sustancia de farmaco. La formulacion de deposito in situ se inyecta directamente en celdas de 12 mm (de diametro) llenadas con 2 ml de tampon PBS, pH de 30 7,4, y se colocan en un aparato USP 4 (Sotax, Allschwil, Suiza) para la liberacion in vitro. Se bombea el tampon a un

pH de 7,4 a traves del aparato con una bomba Ismatec IP (Ismatec, Glattbrugg, Suiza) a una velocidad de flujo de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0,5 ml/h. Las muestras se recolectan despues de 1, 3, 6, 13, 20, 27, 34, 41, 48 dlas, y se analizan mediante HPLC. La Figura 1 muestra un perfil de liberation sostenida in vitro durante 48 dlas de aproximadamente el 30% del contenido de farmaco teorico con una liberacion inicial muy baja (rafaga).

Ejemplo 2

Se disuelven 1,00139 g de poli-(D,L-lactido-co-glicolido) 50:50 (20% en p/p) en 3,75521 g de dimetil-eter de poli- (etilenglicol). Se agregan 0,2523 g de agente farmaceuticamente activo de pamoato de SOM 230 irradiado con rayos gamma (= 0,180 g de base libre = 3,5% en p/p) a la solution de pollmero despues de la filtration esteril (Millex GV, 0,22 micrometros, Millipore, Zug, Suiza) con una presion de 1 bar de N2, y se dispersan en la solucion mediante agitation magnetica. La dispersion se sonica durante 5 minutos 2 veces con una sonda de ultrasonido (Hielscher UP400S, Ultrasound Technology, Stuttgart, Alemania) hasta un tamano de partlcula promedio de aproximadamente 54 micrometros (determinado con una sonda Lasentec, Mettler-Toledo, Greifensee, Suiza). Se llenan 0,3301 g de formulation (+ sobrellenado = 0,420 g) en jeringas de 1 ml (BD, jeringa de 1 ml con punta Luer-Lok, Franklin Lakes, NJ, EEUU) con una aguja de 22G (Sterican, 0,70 x 0,30 Bl/LB, B. Braun, Melsungen, Alemania). La cantidad de formulacion inyectada se ajusta a aproximadamente 0,012 g de base de sustancia de farmaco. La formulacion de deposito in situ se inyecta directamente en celdas de 12 mm (de diametro) llenadas con 2 ml de tampon PBS, pH de 7,4, y se colocan en un aparato USP 4 (Sotax, Allschwil, Suiza) para la liberacion in vitro. Se bombea el tampon a un pH de 7,4 a traves del aparato con una bomba Ismatec IP a una velocidad de flujo de 0,5 ml/h. Las muestras se recolectan despues de 1, 3, 6, 13, 20, 27, 34, 41, 48 dlas, y se analizan mediante hPlC.

La Figura 2 muestra un perfil de liberacion sostenida in vitro durante 48 dlas de aproximadamente el 30% del contenido de farmaco teorico con una liberacion inicial muy baja (rafaga).

Ejemplo 3

Se agregan 0,048 g de agente farmaceuticamente activo (azul de metileno al 0,6%) a 4 soluciones de pollmero con diferentes solventes. La primera solucion comprende 1,6002 g de poli-(D,L-lactido-co-glicolido) 50:50 (20% en p/p), y 6,4345 g de dimetil-eter de poli-(etilenglicol) 500, la segunda solucion incluye 1,6004 g de poli-(D,L-lactido-co- glicolido) 50:50 (20% en p/p) disueltos en 6,4092 g de N-metil-pirrolidina, la tercera solucion comprende 3,2006 g de poli-(D,L-lactido-co-glicolido) 50:50 (40% en p/p) en 4,818 g de N-metil-pirrolidina, y la ultima solucion incluye 1,6012 g de poli-(D,L-lactido-co-glicolido) 50:50 (20% en p/p) en poli-(etilenglicol) 600.

Se inyectan 0,400-0,500 g de soluciones de pollmero cargadas con azul de metileno (jeringa de 1 ml (BD de 1 ml con punta Luer-Lok, BD, Franklin Lakes, NJ, EEUU), y una aguja de 23G (BD Microlance 3, 0,6 x 25 mm, BD, S.A. Fraga, Espana) en tubos Falcon de polipropileno de 50 ml (BD, Franklin Lakes, EUA) con 25 ml de tampon PBS a un pH de 7,4. Los tubos se incuban en un bano de agua con agitacion (AD Krauth, Hamburgo, Alemania) a 37°C a una frecuencia muy baja. Se lleva a cabo el reemplazo del tampon en cada punto de muestreo. Las muestras se toman a t = 0, 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42 y 49 dlas, y se analizan con un espectrofotometro Varian Cary (Darmstadt, Alemania) a una longitud de onda de 665 nm.

Ejemplo 4

Se disuelven 0,960 g de poli-(D,L-lactido-co-glicolido) 50:50 (20% en p/p) en 3,5062 g de dimetil-eter de poli- (etilenglicol) 500. Se agregan 0,3404 g de agente farmaceuticamente activo de pamoato de SOM230 irradiado con rayos gamma (= 0,250 g de base libre = 5% en p/p), a la solucion de pollmero despues de la filtracion esteril (Millex GV, 0,22 micrometres, Millipore, Zug, Suiza) con una presion de 1 bar de N2, y se dispersan en la solucion mediante agitacion magnetica. La dispersion se sonica durante 5 minutos 2 veces con una sonda de ultrasonido (Hielscher UP400S, Ultrasound Technology, Stuttgart, Alemania) hasta un tamano de partlcula promedio de aproximadamente 51 micrometres (determinado con una sonda Lasentec, Mettler-Toledo, Greifensee, Suiza). Se llenan 0,240 g de la formulacion (+ sobrellenado = 0,333 g) en jeringas de 1 ml (BD, jeringa de 1 ml con punta Luer-Lok, Franklin Lakes, NJ, EEUU) con una aguja de 22G (Sterican, 0,70 x 0,30 Bl/LB, B. Braun, Melsungen, Alemania). La cantidad de formulacion inyectada se ajusta a aproximadamente 0,012 g de base de sustancia de farmaco por animal. Se prueban cuatro conejos para la liberacion de farmaco in vivo de pamoato de SOM230. La formulacion de deposito in situ se inyecta subcutaneamente en el area del cuello de cada conejo. Se recolectaron muestras de sangre (1-1,5 ml) de V. auricularis en jeringas de polipropileno que contenlan 1,6 mg de potasio-EDTA (S-Monovette, Sarstedt AG, Sevelen, Suiza). Las muestras se tomaron despues de 0 (= antes de la dosis), 30 minutos, 1, 2, 4, 6 horas, 1, 2, 3, 6, 9, 13, 16, 20, 23, 27, 35, 42 y 48 dlas. Las muestras de plasma se analizaron para determinar el SOM230 utilizando una prueba ELISA competitiva.

Ejemplo 5

Se disuelven 1,00139 g de poli-(D,L-lactido-co-glicolido) 50:50 (20% en p/p) en 3,75521 g de dimetil-eter de poli- (etilenglicol) 500. Se agregan 0,2523 g de agente farmaceuticamente activo de pamoato de SOM230 irradiado con

rayos gamma (= 0,250 g de base libre = 2,5% en p/p), a la solucion de pollmero despues de la filtracion esteril (Millex GV, 0,22 micrometros, Millipore, Zug, Suiza) con una presion de 1 bar de N2, y se dispersan en la solucion mediante agitacion magnetica. La dispersion se sonica durante 5 minutos 2 veces con una sonda de ultrasonido (Hielscher UP400S, Ultrasound Technology, Stuttgart, Alemania) hasta un tamano de partlcula promedio de 5 aproximadamente 54 micrometros (determinado con una sonda Lasentec, Mettler-Toledo, Greifensee, Suiza). Se llenan 0,3301 g de la formulacion (+ sobrellenado = 0,420 g) en jeringas de 1 ml (BD, jeringa de 1 ml con punta Luer- Lok, Franklin Lakes, NJ, EEUU) con una aguja de 22G (Sterican, 0,70 x 0,30 BL/LB, B. Braun, Melsungen, Alemania). La cantidad de formulacion inyectada se ajusta a aproximadamente 0,012 g de base de sustancia de farmaco por animal. Se prueban cuatro conejos para la liberacion de farmaco in vivo de pamoato de SOM230. La 10 formulacion de deposito in situ se inyecta subcutaneamente en el area del cuello de cada conejo. Se recolectaron muestras de sangre (1-1,5 ml) a V. auricularis en jeringas de polipropileno que contenlan 1,6 mg de potasio-EDTA (S-Monovette, Sarstedt AG, Sevelen, Suiza). Las muestras se tomaron despues de 0 (= antes de la dosis), 30 minutos, 1, 2, 4, 6 horas, 1, 2, 3, 6, 9, 13, 16, 20, 23, 27, 35, 42 y 48 dlas. Las muestras de plasma se analizaron para determinar el SOM230 utilizando una prueba ELISA competitiva.

15 Ejemplo 6

Se disolvieron 0,5 g de Ciclosporina A en 9,5 g de dimetil-eter de poli-(etilenglicol) 500 mediante agitacion magnetica. Se obtuvo una solucion transparente dentro de 3 horas.

Ejemplo 7

PEG500DME, PEG600 y soluciones de PLA50GA5012 al 20% (p/p) en los dos PEG se templaron a -40°C durante 0,5, 20 4 y 8 horas despues del primer ciclo de calentamiento y enfriamiento mediante DSC. No se observo diferencia

alguna en el comportamiento de fusion para los solventes y las soluciones de pollmero durante el segundo ciclo de calentamiento (datos no mostrados). La estructura cristalina de los PEG puros parecio ser independiente del intervalo de templado. No se encontro cambio alguno en el comportamiento de fusion para las soluciones de pollmero debido a la duracion del templado. Este fue un hallazgo importante con respecto a la estabilidad a largo 25 plazo de las soluciones de PLA50GA5012, debido a que parecieron ser capaces de mantener sus propiedades a traves de todo el procedimiento de enfriamiento.

Los puntos de fusion para PEG500DME fueron de 14,7 ± 0,4°C, y de 21,8°C ± 0,7°C para PEG600 (Figuras 6a y 6b), como se determino mediante DSC. En ambos termogramas, aparecieron senales amplias para el pico de fusion en el primer ciclo de calentamiento, y una senal amplia para la cristalizacion exotermica durante el ciclo de enfriamiento. 30 La observacion termica de NMP en el mismo intervalo de temperatura no mostro transiciones de primer orden (Figura 6c). El termograma para PLA50GA5012 puro se muestra en la Figura 6d. Se observo un pequeno pico endotermico, muy probablemente de agua, a 0,31°C en el primer ciclo de calentamiento. La relajacion endotermica del pollmero en polvo fue visible, con un pico endotermico a 47,9°C. No se observo envejecimiento alguno durante el siguiente ciclo de enfriamiento. En el segundo ciclo de calentamiento, la temperatura de transicion vltrea (Tg) se 35 identifico a 39,5°C ± 2,6°C.

Se observo una depresion del punto de fusion para la solucion de PLA50GA5012 al 20% (p/p) en PEG500DME a 10,9°C ± 0,4°C (Figura 7a) en comparacion con el solvente puro. En el primer ciclo de calentamiento, fue visible una fusion gradual, y esto dio como resultado un pico amplio con varias protuberancias. Durante el ciclo de enfriamiento, el establecimiento de la cristalizacion fue a 5,8°C ± 0,5°C, como se observo con un seguimiento del pico. 40 Nuevamente se observo un pico de fusion amplio durante el segundo ciclo de calentamiento despues de 0,5 horas de templado a -40°C. No se detecto senal alguna para la Tg de PLA50GA5012 en el segundo ciclo de calentamiento. Para una solucion de PLA50GA5012 al 20% en PEG600, nuevamente se observo una disminucion significativa de la temperatura de fusion hasta 18,4°C ± 0,6°C (Figura 7b). En el termograma fue visible un pico de fusion amplio con dos etapas en el primer ciclo de calentamiento. El pico de cristalizacion durante el enfriamiento y el segundo ciclo de 45 calentamiento a 3,7°C ± 0,8°C mostro senales amplias. Para las soluciones de PLA50GA5012 al 20% y al 40% en

NMP, no se detecto senal alguna para la fusion, la cristalizacion, o la Tg en el intervalo de temperatura observado. (Figuras 7c y d).

Ejemplo 8

Se investigaron soluciones de PLA50GA5012 en NMP, PEG500DME y PEG600 a diferentes concentraciones para el 50 establecimiento de la precipitacion de pollmero en presencia de agua a 37°C (Figura 8). La llnea recta en los

diagramas se trazo a partir de PLA50GA5012 al 100%, y se dividio el area en el sistema homogeneo superior de tres componentes y un sistema binario (separacion de fases) debajo de la llnea. Se determino el establecimiento de la precipitacion del pollmero para diferentes concentraciones de PLA50GA5012 en PEG500DME mediante la adicion de mezclas de solvente/agua a las soluciones de pollmero en solvente organico. La precipitacion de pollmero ya se 55 presento en presencia del 1,0% de agua para una solucion de PLA50GA5012 al 32,6% en PEG500DME (Figura 8a), significando que solamente fue necesaria una pequena cantidad de agua para precipitar el pollmero hidrofobo en la

solucion. Se requirio el 13,4% de agua para precipitar el pollmero del PLA50GA50I2 al 3,0% en PEG500DME. Como se esperaba, fue posible la adicion de una mayor cantidad de agua con el contenido de pollmero mas bajo (7).

El diagrama de fase ternaria utilizando PEG600 (Figura 8b) como solvente, revela que solamente se necesita una absorcion de agua del 0,3% para precipitar el pollmero a un contenido del 24,8%. A un contenido bajo de

5 PLA50GA50I2 (3,5%), se tuvo que agregar el 9,2% de agua con el objeto de inducir el establecimiento de turbidez en

la solucion de pollmero. Las soluciones de PLA50GA50I2 en PEG600 actuaron de manera similar a las soluciones en PEG500DME, exhibiendo la precipitacion a un contenido de pollmero aumentado y un bajo contenido de agua. De conformidad con lo anterior, se observo un aumento de la tolerabilidad de agua hasta la precipitacion con bajas concentraciones de pollmero.

10 El diagrama de fase ternaria de PLA50GA50I2 en NMP (Figura 8c) muestra un sistema homogeneo miscible hasta el 50% de pollmero en el 50% de solvente (p/p). Con un contenido de agua del 4,7%, la turbidez aparecio en una solucion de PLA50GA50I2 al 45,6% en nMp al 49,6%. La capacidad para disolver el PLA50GA50I2 aumento de manera significativa en NMP en relacion con PEG500DME y PEG600. Se tuvo que agregar el 14,1% de agua a PLA50GA50I2 al 2,9% en NMP para que ocurriera la precipitacion. El area de una mezcla homogenea miscible por

15 encima de la llnea recta se incremento en el diagrama de fase ternaria utilizando NMP como solvente en

comparacion con PEG500DME o PEG600. La capacidad para disolver PLA50GA5012 en PEG500DME y PEG600 fue mas baja que en NMP. Globalmente, el establecimiento de la precipitacion de PLA50GA5012 ocurrio en concentraciones mas bajas en PEG500DME y PEG600 en comparacion con NMP.

Claims

10

15

20

25

REIVINDICACIONES

1. Formulacion de deposito inyectable que se forma in situ, que comprende

i) un agente farmaceuticamente activo,

ii) un poli-(etilen)-glicol con un peso molecular de 450 < Pm < 650 Da, y con grupos de extremo qulmicamente etoxilo o metoxilo que tiene un punto de solidificacion a una temperatura de entre 8°C y 20°C,

iii) un pollmero biodegradable, y opcionalmente,

iv) un aditivo.

en donde el agente farmaceuticamente activo, la sustancia de farmaco, se dispersa en el polietilenglicol llquido

2. Formulacion de deposito inyectable que se forma in situ de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el poli(etilen)glicol es PEG500-DME.

3. Formulacion de deposito inyectable que se forma in situ de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el pollmero es PLA o un PLGA lineal o ramificado.

4. Formulacion de deposito inyectable que se forma in situ de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde el pollmero biodegradable es polilactido o un poli(lactido-co-glicolido) con una viscosidad inherente de 0,15 a 0,60 dl/g.

5. Formulacion de deposito inyectable que se forma in situ de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde la formulacion esta libre de solventes organicos.

6. Formulacion de deposito inyectable que se forma in situ de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en donde el agente farmaceuticamente activo se selecciona a partir de moleculas pequenas, peptidos, polipeptidos, proteinas, hidratos de carbono, oligonucleotidos, ARN y ADN.

7. Formulacion de deposito inyectable que se forma in situ de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en donde el agente farmaceuticamente activo es un bisfosfonato o un analogo de formula I

-(D/L)Trp-Lys-X1-X2- I

en donde X1 es un radical de formula (a) o (b)

— NH

CO—

o-ch2r1

CH3

(a)

— NH------1—CO—

CH (b) R2

en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente puede ser halogeno, metilo, etilo, metoxilo o etoxilo,

R2 es -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1

imagen1

imagen2

X2 es un a-aminoacido que tiene un residuo aromatico sobre la cadena lateral Ca, o una unidad de aminoacido

o

5

10

15

20

25

30

seleccionada a partir de Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, tienil-Ala, ciclohexil-Ala, y t-butil-Ala, correspondiendo el residuo Lys de esta secuencia al residuo Lys9 de la somatostatina-14 nativa, en forma libre o en forma de sal.

8. Formulacion de deposito inyectable que se forma in situ de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el agente farmaceuticamente activo es un pamoato o di-aspartato de ciclo-[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4- Bzl)-Phe].

9. Proceso para la preparacion de una formulacion de deposito, que comprende las etapas de:

i) disolver un pollmero biodegradable en un PEG con un peso molecular de cuando menos 450 Da y menor de 650 Da, y con grupos de extremo etoxilo o metoxilo, que tiene un punto de fusion de <15°C y que es llquido a 25°C,

ii) agregar un agente farmaceuticamente activo y opcionalmente un aditivo, para lograr una suspension,

iii) y moler la formulacion mediante un proceso de reduccion de tamano de partlcula apropiado hasta el tamano de partlcula promedio esperado.

10. Proceso para la preparacion de una formulacion de deposito, que comprende las etapas de:

i) disolver un agente farmaceuticamente activo en un PEG con un peso molecular de cuando menos 450 Da y menor de 650 Da, y con grupos de extremo etoxilo o metoxilo, que tiene un punto de fusion de <15°C y que es llquido a 25°C,

ii) agregar un pollmero biodegradable para lograr una suspension,

11. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 9 o 10, en donde el proceso no utiliza un co-solvente organico.

12. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 9 a 11, en donde el agente farmaceuticamente activo es un pamoato o di-aspartato de ciclo-[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe].

13. Composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el agente activo se libera durante 1 hasta 12 semanas.

14. Uso de PEG500 DME como solvente en una composicion farmaceutica para inyeccion subcutanea o intramuscular en forma de una formulacion de deposito inyectable que se forma in situ de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

15. Composicion farmaceutica, para inyeccion en forma de una formulacion de deposito inyectable que se forma in situ de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende del 50% al 99,5% de PEG500 DME del peso total de la composicion.