JP6317348B2 - 注射用組成物 - Google Patents
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Description
・押し出しによりインプラントを調製するためには、高温が必要となるため、有効成分の劣化および潜在的に有毒な不純物の発生の原因となり得る。
・有効成分の投与量が低い場合、製品の均質性が低くなる。
・インプラントを移植するかまたは大径の針を用いて注射する場合、外科手術が必要になる。
「PLA」;「ポリ乳酸の生分解性熱可塑性ポリマー」;「ポリ乳酸」および「ポリ乳酸」。
「DMSO」および「ジメチルスルホキシド」。
R1がHである場合、R2は
R1が
を含む筋肉内インプラントの形成に適した組成物であって、アロマターゼ阻害化合物がDMSOおよびPLAを含む溶液中の懸濁物としてあり、かつ総組成物の15〜50重量%の間を示し、組成物が水性液状物または体液と接触した時に固形化して固形またはゲル状インプラントを形成することができ、少なくとも100nmol/mLでインビボ投与した後に60日以上治療値を示すことによって特徴付けられる組成物である。
・粒子の<10%が20ミクロン未満であり、
・粒子の<10%が350ミクロンを超え、
・d0.5が70〜200ミクロンである。
ポリマー溶液および完成製剤の両者である流体の挙動を流量計によって評価した。マトリクスをレトロゾールの賦形剤として考慮する場合、これらは全てニュートン挙動を有する。本願においては、製剤の初期放出制御能力に関し、注射用製剤の挙動について、粘度を間接的なパラメータおよびポリマー濃度の追加的パラメータとして用いる。
溶液または懸濁液中の有効成分の存在は、一旦製剤が筋肉内注射されると有効成分の放出プロセスに重大な影響を与える。したがって、ポリマーおよびDMSOを含む溶液中にレトロゾールを溶解した場合、製剤の筋肉内注射により、ポリマー担体の硬化プロセスにおいて水混合溶媒を伴うレトロゾールの拡散に起因して、初めの数日間において過量の放出が発生し、その後有効成分のin vivo放出が最小であり、かつポリマーが加水分解による分解を被る時にレトロゾールの最終放出が発生する潜伏期間がもたらされる。本願は、どのようにしてレトロゾールを懸濁液中に含む製剤のみが有効成分の初期放出を制御し、かつ製剤が臨床的に有効性でないこれらの潜伏期間を回避することができるかを記載する。したがって、有効成分の粒子径は、製剤が一旦投与された場合の製剤からの放出プロセスに直接影響するので、製剤の最終的挙動に重大な影響をもたらすからである。この基本的要素の重要性は、アロマターゼ阻害薬を含む延長放出製剤の調製を記載する文書にはこれまで記述されていなかった。
本組成物の特性は、一般式(1)のアロマターゼ阻害化合物が、総組成物の残りの75重量%を構成するDMSOおよびPLAを含む溶液中に懸濁され、好ましくは総組成物の25重量%に近い量で存在する点である。
(製剤における有効成分の物理的形態の影響の検討:懸濁液と溶液の比較)
注射液中のレトロゾールの物理的形態の影響(有効成分の溶液と懸濁液の比較)を検討した。
実験用動物モデル、ウサギおよび/またはイヌにおいて筋肉内投与後の血漿中のレトロゾールおよびアナストロゾールの薬物動態プロファイルの判定により、本願についてのインビボ放出の検討を実施した。
(ポリマーの末端基の影響の検討)
以下に述べる製剤の使用により、ポリマーの末端カルボキシル基またはエステル基(Nキャップ)の影響の評価を評価した。
本実施例では、製剤1および2を体重が約3kgであるニュージーランドホワイトウサギの殿筋に筋肉内投与した。各群につき3匹の動物を用い、両製剤について10.8mg/kgに対応する量の製剤を注射した。注射後、注射後の175日目までの事前に確立されたサンプリング時期に血漿サンプルをウサギから採取した。得られた結果を図2に示す。
(ビーグル犬におけるポリマーの末端基の影響の検討)
以下に述べる製剤の使用により、ポリマーの末端カルボキシル基またはエステル基(Nキャップ)の影響の評価を評価した。
本実施例では、製剤1および2を体重が約10kgであるビーグル犬の殿筋に筋肉内投与した。各群につき3匹の動物を用い、両製剤について86.5mg/kgに対応する量の製剤を注射した。注射後、注射後の472日目までの事前に確立されたサンプリング時期にイヌから血漿サンプルを採取した。得られた結果を図3に示す。
Claims (18)
- 請求項1に記載の前記インサイチュ(in situ)で筋肉内インプラントを形成するための組成物であって、前記アロマターゼ阻害化合物がDMSOおよびPLAを含む溶液中で懸濁状態にありかつ前記総組成物の20〜30重量%を占めることを特徴とする、前記組成物。
- 請求項1または2のいずれかに記載のインサイチュ(in situ)で筋肉内インプラントを形成するための組成物であって、前記アロマターゼ阻害化合物がDMSOおよびPLAを含む溶液で懸濁状態にありかつ前記総組成物の25重量%を占める前記組成物。
- 請求項1に記載の前記インサイチュ(in situ)で筋肉内インプラントを形成するための組成物であって、一般式(1)の前記アロマターゼ阻害化合物が前記製剤において以下の粒子径分布を有することを特徴とする前記組成物:
・前記粒子の<10%が20ミクロン未満であり、
・前記粒子の<10%が350ミクロンを超え、
・d0.5が70〜200ミクロンである。 - 請求項1に記載の前記インサイチュ(in situ)で筋肉内インプラントを形成するための組成物であって、前記アロマターゼ阻害化合物がレトロゾールおよびアナストロゾールの一方または双方であることを特徴とする前記組成物。
- 請求項1に記載の前記インサイチュ(in situ)で筋肉内インプラントを形成するための組成物であって、前記DMSOおよびPLAを含む溶液が40〜43重量%のPLA(乳酸100%)および57〜60重量%のDMSOであることを特徴とする前記組成物。
- 請求項1に記載の前記インサイチュ(in situ)で筋肉内インプラントを形成するための組成物であって、前記PLAの末端基がエステルであることを特徴とする組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の前記インサイチュ(in situ)で筋肉内インプラントを形成するための組成物であって、前記製剤が最大値35kGyで照射されることを特徴とする前記組成物。
- 請求項1に記載の前記インサイチュ(in situ)で筋肉内インプラントを形成するための組成物であって、DMSOと、一般式(1)の前記アロマターゼ阻害化合物との比が0.5〜3.7の範囲内にあることを特徴とする前記組成物。
- 請求項1に記載の前記インサイチュ(in situ)で筋肉内インプラントを形成するための組成物であって、DMSOと、一般式(1)の前記アロマターゼ阻害化合物との比が1.7〜1.8であることを特徴とする前記組成物。
- 請求項1に記載の前記インサイチュ(in situ)で筋肉内インプラントを形成するための組成物であって、前記DMSOおよびPLAを含む溶液の粘度が0.8〜1.8Pa.sであることを特徴とする前記組成物。
- 請求項1に記載の前記インサイチュ(in situ)で筋肉内インプラントを形成するための組成物であって、前記組成物の最大体積が筋肉内注射用レトロゾールを500mg含めて2mLであることを特徴とする前記組成物。
- 請求項1に記載の前記インサイチュ(in situ)で筋肉内インプラントを形成するための組成物であって、一般式(1)の前記化合物のバーストのAUCが注射後の最初の30日間において前記総AUCの10%未満であることを特徴とする前記組成物。
- 乳癌治療のための薬剤である請求項1から13の何れか一項に記載の前記組成物。
- 請求項1から13のいずれかに記載の前記組成物をインサイチュ(in situ)で調製するためのキットであって、一般式(1)の前記アロマターゼ阻害化合物および固体形態の前記ポリマーが第1の容器内にありかつ前記DMSOが別の第2の容器内にあることを特徴とする前記キット。
- 請求項15に記載のインプラントをインサイチュ(in situ)で調製するためのキットであって、前記ポリマーが凍結乾燥されることを特徴とする前記キット。
- 請求項1から13のいずれかに記載の前記組成物をインサイチュ(in situ)で調製するためのキットであって、一般式(1)の前記アロマターゼ阻害化合物が固体形態で第1に容器内にありかつ前記DMSOおよび前記ポリマーが溶液形態で第2容器内にあることを特徴とする前記キット。
- 請求項1から13のいずれかに記載の前記組成物をインサイチュ(in situ)で調製するためのキットであって、一般式(1)の前記アロマターゼ阻害化合物、前記ポリマーおよび前記DMSOが懸濁液の形態で単一の容器内にあることを特徴とする前記キット。
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