CN101987088A - 丹皮酚缓释制剂的制备与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域是丹皮酚缓释制剂的制备与应用。本发明的丹皮酚缓释制剂是指丹皮酚的一组缓释长效作用制剂，包括可供制备片剂或胶囊的微球、凝胶骨架片以及外用温度敏感原位凝胶。其中制得的丹皮酚缓释制剂的规格为60mg，120mg，在特定条件下2，6，12h小时的累积释放度分别为标示量的＜20％，40～60％，＞80％，可用于类风湿关节炎的治疗。外用丹皮酚温度敏感原位凝胶能明显延长用药部位的滞留时间。

Description

丹皮酚缓释制剂的制备与应用 

技术领域

本发明涉及丹皮酚缓释制剂的制备与应用，确切地说它是丹皮酚缓释制剂的制备方法及临床适应症。 

背景技术

类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，简称RA)，是一种以关节及关节周围组织慢性炎症病变为主要表现的自身免疫性疾病，是临床多发病、疑难病，它常以手足小关节起病，多呈对称性。主要病理变化为关节滑膜的慢性炎症，细胞浸润，血管翳形成，软骨及骨组织的侵蚀。据统计，RA在国外其发病率约为1％-2％，个别地区高达5％；在我国各地的发病率略有差别，平均为0.4％，以此发病率来计算，我国患者总数高达360-440万。病人病况轻微时仅感到局部关节僵硬疼痛，严重时会引起全身的关节肿胀及损坏，且RA病变并非仅局限于关节组织，由血管炎病变可累及全身各个器官，如皮下组织、肌腱及韧带、肌肉、中枢及外周神经、动脉、心脏、淋巴结、肝脾、肾、眼及浆膜等处，极大的降低了患者的生活质量，是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要病因之一。由于病程长，服药周期长，病人的依从性就显得尤为重要。 

目前西医治疗RA的药物一般分为一线、二线、三线及免疫治疗药物4大类。一线药物包括水杨酸类和非甾体类抗炎药(NSAIDs)。二线药物包括改变病情药(DMARDs)和细胞毒药物，前者有抗疟药、金制剂、青酶胺、柳氮磺胺吡啶(SASP)等，后者有甲氨蝶呤(MTX)、环磷酞胺、环孢素A、硫哇嗦吟等。三线药物即糖皮质激素。免疫治疗药物，尚处于研究探索阶段。但目前对类风关的发病机理尚未完全清楚，故不能对之进行针对病因的彻底治疗，主要是为减轻病人痛苦，针对其炎变症状进行控制性治疗。 

然而，2004年12月17日，在一项应用西乐葆预防结肠腺瘤的长期癌症研究(APC试验)显示心血管风险增加。西乐葆事件发生后，美国食品药品管理局(FDA)对芬必得等21种止痛药进行风险提示。中国也对含活性成分布洛芬、酮洛芬、双水杨酯、吲哚美辛、吡罗昔康、萘普生和双氯芬酸等的51种止痛药品面临监管。 

丹皮酚的优势及存在问题分析 

丹皮酚是中药牡丹皮和徐长卿中的有效成分，经研究证明，丹皮酚对多种急慢性炎症反应都有抑制作用，抗炎特点有别于非甾体抗炎药如阿司匹林、保泰松、消炎痛等药物，没有非甾体抗炎药所特有的胃肠副反应(胃肠黏膜糜烂、溃疡、出血、穿孔 或胃肠道梗阻)、肾脏损害(急性肾功能不全、间质性肾炎及肾坏死等)、血液系统、中枢神经系统、皮肤和肝脏等处的副作用。 

但丹皮酚属于难溶性药物，半衰期短，口服次数多，生物利用度低，需要频繁给药，给病人用药带来了很大的不便，尤其有的患者因疼痛、怕麻烦等原因会有意无意改变服药方案，漏服一次或两次，血浆和组织中的药物水平浓度起伏大，即使继续用药，短期内也达不到治疗浓度，只能重复用药才能重建治疗水平，既浪费了药物又延误了治疗。目前市面上用于治疗类风关的丹皮酚制剂只有普通片剂(国药准字H45021119)，用量为一次40或80mg(1或2片)，一日3次，没有缓释剂型出现。本课题组将其设计成每片含丹皮酚60mg，每日2次，每次1或2片。 

目前的丹皮酚制剂主要有丹皮酚片(国家标准WS-10001(HD-0309)-2002)，丹皮酚软膏(国家标准WS3-B-1900-95)，丹皮酚注射液、丹皮酚滴丸(临床试验阶段)、丹皮酚软胶囊(临床试验阶段)。处于研究阶段的新剂型有丹皮酚的复乳、丹皮酚脂质体、包合物、凝胶剂等。但对于丹皮酚存在的几个关键问题，如容易挥发，不易储存；溶解度较低，不利于丹皮酚在人体内的溶解和吸收；消除半衰期短，用药频率过高等不能同时解决。因此，在制成方便病人服用的剂型的条件下，提高丹皮酚的溶解度，减少丹皮酚的挥发，达到缓速、恒定释药的效果，是丹皮酚制备的一大关键点。 

丹皮酚肌注给药的t_1/2＝1.417，达峰时间Tmax为0.179h，最大峰浓度C_max为0.439μg/mL；经灌胃给药丹皮酚的t_1/2＝0.796，达峰时间0.489h，最大峰浓度C_max0.225μg/mL。口服16.6mg/kg后20min，血中浓度达最高峰，此后急剧降低。给药3h后，体内分布以肝脏最多，24h代谢完毕。鉴于丹皮酚具有广泛的吸收窗，有利于将其设计成口服缓、控释制剂。类风湿性关节炎属于慢性疾病，一般服药周期较长，所以治疗RA疾病适于制成缓控释制剂，以延长药物在体内的作用时间，减少每日用药次数，减少峰谷现象，降低毒副作用。 

发明内容

本发明研究的丹皮酚缓释制剂，包括可供制备片剂或胶囊的微球、凝胶骨架片以及外用原位凝胶。其中制得的缓释片剂或胶囊在特定条件下，2，6，12h小时的累积释放度分别为标示量的＜20％，40～60％，＞80％。外用原位凝胶能明显延长用药部位的滞留时间。丹皮酚缓释制剂的缓释特性是通过采用乳化溶剂扩散法制备丹皮酚微球以及制备丹皮酚亲水凝胶骨架片实现的。 

本发明丹皮酚微球是通过如下方案实现的：采用乳化溶剂扩散法与固体分散技术结合，将丹皮酚与高分子阻滞剂和固体分散剂在液中一步制粒，提高难溶性药物丹皮 酚的生物利用度。 

具体操作如下：将高分子溶解于良溶剂和架桥剂的混合溶液中，往此有机溶剂中加入处方量的药物，振摇使其溶解，再加入固体分散剂使其分散均匀，作为有机相；配制一定浓度的乳化剂水溶液作为不良溶剂，在搅拌条件下(400-1200rpm)将有机相注入水浴保温的不良溶剂中；搅拌10～20min，待乳滴形成，补加一定容积的不良溶剂使乳滴中有机溶剂挥发完全，乳滴固化，过滤干燥得丹皮酚缓释微球。 

选择高分子阻滞剂为乙基纤维素(简称EC，规格10cps～40cps)，丙烯酸树脂Eudragit E100、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit RSPO、Eudragit RL100、Eudragit RS100等，或其中任意几种的混合物。良溶剂为乙醇、丙酮、甲醇、正丙醇中的任一种或几种的混合物；所述的架桥剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯中的任一种或几种的混合物；不良溶剂为蒸馏水及其它水性介质；表面活性剂为氯化钠、波洛沙姆、PVA、十二烷基硫酸钠等。通过实验与优化得出制备微球中各种溶剂比例：良溶剂∶架桥剂∶不良溶剂＝1～10∶0.5～20∶30～600；表面活性剂浓度的使用范围是0.001％～1.0％。不良溶剂的温度范围为5℃～50℃。以及微球中各成分的组成为丹皮酚∶高分子∶固体分散体＝0.1～20∶1～10∶0.5～20。 

本发明丹皮酚亲水凝胶骨架片是通过如下方案实现的：选择高分子亲水凝胶骨架材料(如纤维素及衍生物类，)主要为不同规格的羟丙基甲基纤维素(HPMC K_4M与HPMC _K100M)，以2，6，12h小时的累积释放度为指标，优化其种类与用量。 

本发明具有适应相转变温度丹皮酚温敏凝胶，本发明是通过如下方案实现的： 

1泊洛沙姆对胶凝温度的影响 

1.1泊洛沙姆溶液的配制 

采用冷溶法制备凝胶溶液。精密量取所需的蒸馏水，置于冰水浴中，边搅拌边缓缓加入准确称量的泊洛沙姆，使泊洛沙姆颗粒均被水润湿，然后在4℃的冰箱中保存24小时以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液。 

1.2相变温度的测定方法 

将适量泊洛沙姆溶液放入西林瓶中，将其放入冰浴中。瓶的橡胶塞中间打孔并插入精度为0.1℃的精密温度计，温度计的水银球完全没入泊洛沙姆溶液中。用磁力搅拌子搅拌泊洛沙姆溶液，使溶液内部温度均匀，同时缓慢升高水浴温度，升温速度约为1℃/2min。同时，将抗生素瓶不断倾斜60°，以溶液不发生流动时的温度为相变温度。 

1.3泊洛沙姆407的浓度与相变温度的关系 

将泊洛沙姆依据“1.1”法制成15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、 24％、25％的泊洛沙姆水溶液，依“1.2”法测定其相变温度。研究结果表明：当Poloxamer407(简称F 127)浓度低于15％时，溶液不胶凝；当F127浓度高于16％时，溶液受热可逆地形成均一透明凝胶，其相变温度随着F127浓度的增大而降低。 

1.4泊洛沙姆188对泊洛沙姆407相变温度的影响 

将不同量的泊洛沙姆407分别和不同量的泊洛沙姆188(简称F68)加入到计算量的蒸馏水中，依据“1.1”法制备成不同浓度的溶液，按照“1.2”法测定其相变温度。 

表1  F127与F188混合溶液胶凝温度(以水为溶剂) 

从表中可以看出，少量F68即可影响F127的胶凝温度，随着F68加入量的增加，相变温度逐渐上升。 

综上，最终筛选用泊洛沙姆188来调节泊洛沙姆407的相变温度 

故获得的本发明丹皮酚缓释制剂的处方与制法的关键点如下： 

1.本发明的丹皮酚缓释制剂是指丹皮酚的一组缓释长效作用制剂，包括可供制备片剂或胶囊的微球、凝胶骨架片以及外用原位凝胶。其中制得的缓释片剂或胶囊在特定条件下，2，6，12h小时的累积释放度分别为标示量的＜20％，40～60％，＞80％。外用原位凝胶能明显延长用药部位的滞留时间。 

2.发明的丹皮酚缓释制剂的缓释特性是通过采用乳化溶剂扩散法制备丹皮酚微球以及制备丹皮酚亲水凝胶骨架片实现。 

3.发明的的乳化溶剂扩散法制备丹皮酚微球的方法，其特征是：将丹皮酚和乙基纤维素与聚丙烯酸树脂(Eudragit RS PO)溶解在溶剂中形成药物-高分子材料溶液，再微粉硅胶均匀混悬于药物-高分子材料溶液中，加入不良溶剂，一步完成丹皮酚球形颗粒的成形。乙基纤维素可选择不同黏度(10Cp～40Cp)规格，优选20Cp。 

4.发明的乳化溶剂扩散法制备丹皮酚缓释微球的制备方法，其特征在于：各种溶剂比例：良溶剂(主要指乙醇、丙酮、甲醇、正丙醇中的任一种或几种的混合物)∶架桥剂(主要指氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯中的任一种或几种的混合物)∶不良溶剂 (主要指蒸馏水及其它水性介质)＝1～10∶0.5～20∶30～600；表面活性剂(主要指泊洛沙姆、PVA、十二烷基硫酸钠等)浓度的使用范围是0.001％～1.0％。制成微球中药物各组分的比例为：丹皮酚∶高分子(乙基纤维素或聚丙烯酸树脂)∶固体分散体＝0.1～20∶1～10∶0.5～20；最佳比例为：丹皮酚∶乙基纤维素∶聚丙烯酸树脂(EudragitRS PO)∶微粉硅胶＝(1∶1∶1∶2)。 

5.发明的丹皮酚亲水凝胶骨架片，其特征在于：它包括至少一种纤维素类聚合物，其用量为片剂总重的10至40％。纤维素类聚合物中至少一种为羟丙基甲基纤维素，通常采用是两种不同黏度羟丙基甲基纤维素(HPMC K_4M与HPMC_K100M)的混合物，HPMC_K4M与HPMC_K100M其比例为5∶1～2∶1之间。 

6.发明的丹皮酚亲水凝胶骨架片，其特征在于：片剂主要组成为：羟丙甲基纤维素或其组合物与丹皮酚的比例为0.6∶1～1∶1。优选的最佳处方比例为：丹皮酚29份，羟丙甲基纤维素或其组合物29份，乳糖41份，硬脂酸镁1份。 

7.发明的丹皮酚缓释骨架片，其特征在于丹皮酚的量是所述片总重的12至40％。丹皮酚缓释制剂的规格为60mg，120mg。可用于治疗类风湿关节炎中的用途。 

8.发明的丹皮酚温度敏感原位凝胶，其特征在于：含泊洛沙姆407约16-25％，优选20-22％；含泊洛沙姆188约5～15％，优选9～10％，该制剂相转变温度调节至35±2℃。 

9.发明的的丹皮酚温度敏感原位凝胶，其特征在于：泊洛沙姆407占21.4％，泊洛沙姆188占9.6％，该制剂相转变温度调节至35±2℃。 

下面结合附图和实例对本发明做详细描述。 

附图说明

图1实施例1制备丹皮酚缓释片体外释放曲线 

图2实施例4制备丹皮酚缓释片体外释放曲线 

图3实施例5制备丹皮酚缓释片体外释放曲线 

图4实施例7制备丹皮酚缓释胶囊体外释放曲线 

图5实施例9制备丹皮酚缓释胶囊体外释放曲线 

图6实施例10制备丹皮酚缓释胶囊体外释放曲线 

具体实施方式

实施例1：丹皮酚缓释片 

【处方】    丹皮酚     60mg 

            HPMC_K4M    40mg 

        HPMC_K100M       20mg 

        乳糖            84mg 

        硬脂酸镁        1％ 

【制备工艺】将丹皮酚过100目筛与HPMC_K4M、HPMC_K100M、乳糖等辅料混合均匀，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后全粉末直接压片，即得。 

【释放度】方法参照《中国药典》2005年版二部溶出度测定法(附录XC第三法)和释放度测定法(附录XD第一法)，以900ml蒸馏水为释放介质，转速为100r·min^-1，温度37.0℃。于2，4，6，8，10，12h分别取样6ml并及时补充同温同体积的蒸馏水溶液。取样样品用0.45μm微孔滤膜过滤，稀释成适当浓度后在274nm处测定吸收度，用于检测其累计释放度，并绘制释放曲线。 

实施例2丹皮酚缓释片 

【处方】      丹皮酚        60mg 

              HPMC_K4M       40mg 

              HPMC_K100M     20mg 

              乳糖          108mg 

              硬脂酸镁      1％ 

【制备工艺】将丹皮酚过100目筛与HPMC_K4M、HPMC_K100M、乳糖等辅料混合均匀，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后全粉末直接压片，即得。 

实施例3：丹皮酚缓释片 

【处方】  丹皮酚       60mg 

          HPMC_K4M      30mg 

          HPMC_K100M    30mg 

          乳糖         84mg 

          硬脂酸镁     1％ 

【制备工艺】将丹皮酚过100目筛，与HPMC_K4M、HPMC_K100M、乳糖等辅料混合均匀，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后全粉末直接压片，即得。 

实施例4：丹皮酚缓释片 

【处方】  丹皮酚       120mg 

          HPMC_K100M    20mg 

          HPMC_K4M      40mg 

             Stalac             84mg 

             硬脂酸镁           1％ 

【制备工艺】将丹皮酚过100目筛，与HPMC_K4M、HPMC_K100M、乳糖等辅料混合均匀，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后全粉末直接压片，即得。 

【释放度】方法参照《中国药典》2005年版二部溶出度测定法(附录XC第三法)和释放度测定法(附录XD第一法)，以900ml蒸馏水为释放介质，转速为100r·min^-1，温度37.0℃。于2，4，6，8，10，12h分别取样6ml并及时补充同温同体积的蒸馏水溶液。取样样品用0.45μm微孔滤膜过滤，稀释成适当浓度后在274nm处测定吸收度，用于检测其累计释放度，并绘制释放曲线。 

实施例5：丹皮酚缓释片 

【处方】    丹皮酚     120mg 

            HPMC_K4M    60mg 

            乳糖       84mg 

            硬脂酸镁   1％ 

【制备工艺】将丹皮酚过100目筛，与HPMC_K4M、乳糖等辅料混合均匀，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后全粉末直接压片，即得。 

【释放度】方法参照《中国药典》2005年版二部溶出度测定法(附录XC第三法)和释放度测定法(附录XD第一法)，以900ml蒸馏水为释放介质，转速为100r·min^-1，温度37.0℃。于2，4，6，8，10，12h分别取样6ml并及时补充同温同体积的蒸馏水溶液。取样样品用0.45μm微孔滤膜过滤，稀释成适当浓度后在274nm处测定吸收度，用于检测其累计释放度，并绘制释放曲线。 

实施例6：丹皮酚缓释片 

【处方】  丹皮酚    60mg 

          HPMC_K15M  48mg 

          乳糖      84mg 

          硬脂酸镁  1％ 

【制备工艺】将丹皮酚过100目筛，与HPMC_K100M、乳糖等辅料混合均匀，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀后全粉末直接压片，即得。 

实施例7丹皮酚微球缓释胶囊(含主药60mg计)： 

【处方】丹皮酚0.2g，EC(20Cp)0.2g，RS PO 0.2g，微粉硅胶0.4g，蓖麻油0.05mL，0.01％SDS溶液。 

【制备工艺】将辅料和药物溶于良溶剂和架桥剂的混合溶液中，超声使其溶解，在搅拌条件下，将溶液滴加入盛有300mL 0.01％SDS水溶液的烧杯中，800rpm搅拌40min后，补充SDS液100mL，继续搅拌20min，抽滤固化颗粒，鼓风干燥。 

【释放度】按实施例1进行释放度实验，计算相对累积释放度(％)。 

实施例8丹皮酚微球缓释片(以每片含主药60mg计) 

【处方】丹皮酚0.2g，EC(10Cp)0.2g，RSPO 0.2g，微粉硅胶0.4g，蓖麻油0.05mL，0.01％SDS溶液. 

【制备工艺】将辅料和药物溶于良溶剂和架桥剂的混合溶液中，超声使其溶解，在搅拌条件下，将溶液滴加入盛有300mL 0.01％SDS水溶液的烧杯中，800rpm搅拌40min后，补充SDS液100mL，继续搅拌20min，抽滤固化颗粒，鼓风干燥。过筛取20-80目之间颗粒。 

根据含量计算称取丹皮酚微球230mg(20-40目)，微晶纤维素100mg，硬脂酸镁适量，混合均匀，压片。 

实施例9丹皮酚微球缓释片(以每片含主药60mg计) 

【处方】丹皮酚0.2g，EC(40Cp)0.2g，RSPO 0.2g，微粉硅胶0.4g，蓖麻油0.05mL，0.01％SDS溶液. 

【制法】将辅料和药物溶于良溶剂和架桥剂的混合溶液中，超声使其溶解，在搅拌条件下，将溶液滴加入盛有300mL 0.01％SDS水溶液的烧杯中，800rpm搅拌40min后，补充SDS液100mL，继续搅拌20min，抽滤固化颗粒，鼓风干燥。过筛取20-80目之间颗粒。根据含量计算称取丹皮酚微球230mg(20-40目)，微晶纤维素100mg，硬脂酸镁适量，混合均匀，压片。 

【释放度】按实施例1进行释放度实验，计算相对累积释放度(％)。 

实施例10丹皮酚微球缓释片的制备(以每片含主药120mg计)： 

【处方】丹皮酚0.2g，EC(20Cp)0.2g，RSPO 0.2g，微粉硅胶0.4g，0.01％SDS溶液. 

【制法】将辅料和药物溶于良溶剂和架桥剂的混合溶液中，超声使其溶解，在搅拌条件下，将溶液滴加入盛有300mL 0.01％SDS水溶液的烧杯中，800rpm搅拌40min 后，补充SDS液100mL，继续搅拌20min，抽滤固化颗粒，鼓风干燥。过筛取20-80目之间颗粒。压片。 

【释放度】按实施例1进行释放度实验，计算相对累积释放度(％)。 

实施例11丹皮酚微球的制备 

【处方】丹皮酚(4g)；EudragitRS(1g)；微粉硅胶(2g)；PVA(8g)；PEG6000(4g) 

【制法】将丹皮酚(4g)及EudragitRS(1g)于50mL烧杯中，加入20mL二氯甲烷使之全部溶解，再加入微粉硅胶(2g)，涡旋振荡使之均匀混悬，在600转/min的搅拌速度下将此溶液注入800mL 1％PVA(g/100mL)和PEG6000(4g)的溶液中。持续搅拌半小时后过滤，水洗，所得微球自然干燥后，即得。 

评价指标： 

流动性  休止角：24.5°，卡氏指数：15.2±0.6 

填充性  川北方程a：0.129，b：0.014 

可压性  抗张强度：0.473(5MPa)，1.197(10MPa)，2.508(15MPa) 

【释放度】取制备的丹皮酚微球压片(含丹皮酚120mg/片)，按实施例1进行释放度实验，计算相对累积释放度(％)。本品每片在2，6，12h小时的释放度分别为标示量的＜20％，40～60％，＞80％。 

实施例12丹皮酚微球的制备 

【处方】丹皮酚(2g)；EudragitRS(1g)；微粉硅胶(2g)；PVA(6g)；PEG6000(3g) 

【制法】将丹皮酚(2g)及EudragitRS(1g)于50mL烧杯中，加入15mL二氯甲烷使之全部溶解，再加入微粉硅胶(2g)，涡旋振荡使之均匀混悬，在600转/min的搅拌速度下将此溶液注入600mL 1％PVA(g/100mL)和PEG6000(3g)的溶液中。持续搅拌半小时后过滤，水洗，所得微球自然干燥后即得。 

评价指标： 

流动性  休止角：26.7°，卡氏指数：18.4±0.4 

填充性  川北方程a：0.159，b：0.022 

可压性  抗张强度：0.473(5MPa)，0.687(10MPa)，1.264(15MPa) 

【释放度】取制备的丹皮酚微球压片(含丹皮酚60mg/片)，按实施例1进行释放度实验，计算相对累积释放度(％)。本品每片在2，6，12h小时的释放度分别为标示量的＜20％，40～60％，＞80％。 

实施例13丹皮酚微球的制备 

【处方】丹皮酚(3g)；EudragitRS(0.75g)；微粉硅胶(1.5g)；PVA(6g)；PEG6000(3g) 

【制法】将丹皮酚(3g)及EudragitRS(0.75g)于50mL烧杯中，加入15mL丙酮使之全部溶解，再加入微粉硅胶(1.5g)，涡旋振荡使之均匀混悬，在600转/min的搅拌速度下将此溶液注入600mL 1％PVA(g/100mL)和PEG6000(3g)的溶液中。持续搅拌半小时后过滤，水洗，所得微球自然干燥后即得。 

评价指标： 

流动性  休止角：25.2°，卡氏指数：14.9±0.3 

填充性  川北方程a：0.133，b：0.012 

可压性  抗张强度：0.454(5MPa)，1.147(10MPa)，2.348(15MPa) 

【释放度】取制备的丹皮酚微球压片(含丹皮酚120mg/片)，按实施例1进行释放度实验，计算相对累积释放度(％)。本品每片在2，6，12h小时的释放度分别为标示量的＜20％，40～60％，＞80％。 

实施例14丹皮酚微球的制备 

【处方】丹皮酚(4g)；EudragitRS(0.7g)；乙基纤维素(0.3g)；微粉硅胶(2g)；PVA(8g) 

【制法】将丹皮酚(4g)、EudragitRS(0.7g)乙基纤维素(0.3g)于50mL烧杯中，加入20mL丙酮使之全部溶解，再加入微粉硅胶(2g)，涡旋振荡使之均匀混悬，在600转/min的搅拌速度下将此溶液注入800mL 1％PVA(g/100mL)的溶液中。持续搅拌半小时后过滤，水洗，所得微球自然干燥后即得。 

评级指标： 

流动性  休止角：23.3°，卡氏指数：13.7±0.5 

填充性  川北方程a：0.121，b：0.010 

可压性  抗张强度：0.674(5MPa)，1.355(10MPa)，3.114(15MPa) 

【释放度】取制备的丹皮酚微球压片(含丹皮酚120mg/片)，按实施例1进行释放度实验，计算相对累积释放度(％)。本品每片在2，6，12h小时的释放度分别为标示量的＜20％，40～60％，＞80％。 

实施例15丹皮酚微球的制备 

【处方】丹皮酚(3g)；EudragitRS(2g)；微粉硅胶(1g)；PVA(6g) 

【制法】将丹皮酚(3g)和EudragitRS(2.0g)于50mL烧杯中，加入12mL乙醇和3mL氯仿使之全部溶解，再加入微粉硅胶(1g)，涡旋振荡使之均匀混悬，在600转/min的搅拌速度下将此溶液注入600mL 1％PVA(g/100mL)的溶液中。持续搅拌半小时后过滤，水洗，所得微球自然干燥后即得。 

评价指标： 

流动性休止角：27.6°，卡氏指数：20.3±0.1 

填充性川北方程a：0.163，b：0.021 

可压性抗张强度：1.894(5MPa)，2.733(10MPa)，4.652(15MPa) 

【释放度】取制备的丹皮酚微球压片(含丹皮酚60mg/片)，按实施例1进行释放度实验，计算相对累积释放度(％)。本品每片在2，6，12h小时的释放度分别为标示量的＜20％，40～60％，＞80％。 

实施例16丹皮酚微球的制备 

【处方】丹皮酚(1g)；EudragitRS(1g)；微粉硅胶(2g)；PVA(4g)；PEG6000(2g) 

【制法】将丹皮酚(1g)及EudragitRS(1g)于50mL烧杯中，加入10mL二氯甲烷使之全部溶解，再加入微粉硅胶(2g)，涡旋振荡使之均匀混悬，在600转/min的搅拌速度下将此溶液注入400mL 1％PVA(g/100mL)和PEG6000(2g)的溶液中。持续搅拌半小时后过滤，水洗，所得微球自然干燥后即得。 

评价指标： 

流动性  休止角：26.9°，卡氏指数：14.1±0.4 

填充性  川北方程a：0.164，b：0.025 

可压性  抗张强度：1.003(5MPa)，1.638(10MPa)，2.297(15MPa) 

【释放度】取制备的丹皮酚微球压片(含丹皮酚60mg/片)，按实施例1进行释放度实验，计算相对累积释放度(％)。本品每片在2，6，12h小时的释放度分别为标示量的＜20％，40～60％，＞80％。 

实施例17丹皮酚温敏凝胶的制备 

【处方】    丹皮酚      0.3g   

            F127        21.4g 

            F68                                9.6g 

            加等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)至全量    100g 

【制备工艺】取丹皮酚用处方量60％无菌等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)溶解，搅拌条件下缓慢加入处方量的F127和F68，加等渗磷酸盐缓冲液至足量，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明均一溶液。 

实施例18丹皮酚温敏凝胶的制备 

【处方】    丹皮酚              0.3g 

            F127                21.4g 

            F68                 9.6g 

            NaCl                0.9g 

            加蒸馏水至全量      100g 

【制备工艺】取丹皮酚，新洁尔灭，NaCl用处方量60％蒸馏水溶解，搅拌条件下缓慢加入处方量的F127和F68，加蒸馏水至足量，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明均一溶液。 

实施例19丹皮酚温敏凝胶的制备 

【处方】    丹皮酚            0.2g 

            F127              21.4g 

            F68               9.6g 

            甘露醇            5g 

            加蒸馏水至全量    100g 

【制法】取丹皮酚，甘露醇用处方量60％蒸馏水溶解，搅拌条件下缓慢加入处方量的F127和F68，加蒸馏水至足量，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明均一溶液。 

实施例20丹皮酚温敏凝胶的制备 

【处方】    丹皮酚             0.2g 

            F127               21.4g 

        F68                                9.6g 

        加等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)至全量    100g 

【制法】取处方量的F127和F68，加入处方量80％无菌等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明溶液，搅拌条件下缓慢加入丹皮酚，新洁尔灭，加等渗磷酸盐缓冲液至足量，搅拌直至形成均一溶液。 

实施例21丹皮酚温敏凝胶的制备 

【处方】    丹皮酚               0.1g 

            F127                 16.0g 

            F68                  15.0g 

            NaCl                 0.9g 

            加蒸馏水至全量       100g 

【制法】取处方量的F127和F68，加入处方量80％蒸馏水，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明溶液，搅拌条件下缓慢加入丹皮酚，NaCl，加蒸馏水至足量，搅拌直至形成均一溶液。 

实施例22丹皮酚温敏凝胶的制备 

【处方】    丹皮酚             0.1g 

            F127               25.0g 

            F68                5.0g 

            甘露醇             5g 

            加蒸馏水至全量     100g 

【制法】取处方量的F127和F68，加入处方量80％蒸馏水至全量，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明溶液，搅拌条件下缓慢加入丹皮酚，甘露醇，加蒸馏水至足量，搅拌直至形成均一溶液。 

实施例23丹皮酚温敏凝胶的制备 

【处方】    丹皮酚          0.1g 

            F127            21.4g 

            F68             9.6g 

            NaCl              0.9g 

            加蒸馏水至全量    100g 

【制法】取处方量的F127和F68，加入处方量80％蒸馏水，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明溶液，搅拌条件下缓慢加入丹皮酚，NaCl，加蒸馏水至足量，搅拌直至形成均一溶液。 

实施例24丹皮酚温敏凝胶的制备 

【处方】    丹皮酚            0.1g 

            F127              21.4g 

            F68               9.6g 

            甘露醇            5g 

            加蒸馏水至全量    100g 

【制法】取处方量的F127和F68，加入处方量80％蒸馏水至全量，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明溶液，搅拌条件下缓慢加入丹皮酚，甘露醇，加蒸馏水至足量，搅拌直至形成均一溶液。 

实施例25丹皮酚温敏凝胶的制备 

【处方】    丹皮酚β-环糊精包合物     0.1g 

            F127                      21.0g 

            F68                       9.0g 

            甘露醇                    5g 

            加蒸馏水至全量            100g 

【制法】取处方量的F127和F68，加入处方量80％蒸馏水至全量，低温冷藏保存，使充分溶胀，直至形成澄明溶液，搅拌条件下缓慢加入丹皮酚β-环糊精包合物，甘露醇，加蒸馏水至足量，搅拌直至形成均一溶液。 

Claims (11)

1.本发明的丹皮酚缓释制剂是指丹皮酚的一组缓释长效作用制剂，包括可供制备片剂或胶囊的微球、凝胶骨架片以及外用温度敏感原位凝胶。其中制得的缓释片剂或胶囊在特定条件下，2、6、12h小时的累积释放度分别为标示量的＜20％，40～60％，＞80％。外用丹皮酚温度敏感原位凝胶能明显延长用药部位的滞留时间。

2.权利要求1所述丹皮酚缓释制剂的缓释特性是通过采用乳化溶剂扩散法制备丹皮酚微球以及制备丹皮酚亲水凝胶骨架片实现。

3.权利要求2所述的乳化溶剂扩散法制备丹皮酚微球的方法，其特征是：将丹皮酚和乙基纤维素(和与或聚丙烯酸树脂(Eudragit RS PO))溶解在溶剂中形成药物的高分子材料溶液，再微粉硅胶均匀混悬于药物的高分子材料溶液中，加入不良溶剂，一步完成丹皮酚球形颗粒的成形。乙基纤维素可选择不同黏度(10Cp～40Cp)规格，优选20Cp。

4.权利要求2所述丹皮酚亲水凝胶骨架片，其特征在于：它包括至少一种纤维素类聚合物，其用量为片剂总重的10至40％。纤维素类聚合物中至少一种为羟丙基甲基纤维素，通常采用是两种不同黏度羟丙基甲基纤维素(HPMC K_4M与HPMC_K100M)的混合物，HPMC_K4M与HPMC_K100M其比例为5∶1～2∶1之间。

5.根据权利要求3所述的用乳化溶剂扩散法制备丹皮酚缓释微球的制备方法，其特征在于：各种溶剂比例：良溶剂(主要指乙醇、丙酮、甲醇、正丙醇中的任一种或几种的混合物)∶架桥剂(主要指氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯中的任一种或几种的混合物)∶不良溶剂(主要指蒸馏水及其它水性介质)＝1～10∶0.5～20∶30～600；表面活性剂(主要指泊洛沙姆、PVA、十二烷基硫酸钠等)浓度的使用范围是0.001％～1.0％。

6.根据权利要求3所述的用乳化溶剂扩散法制备丹皮酚缓释微球的制备方法，其特征在于：制成微球中药物各组分的比例为：丹皮酚∶高分子(乙基纤维素或聚丙烯酸树脂)∶固体分散体＝0.1～20∶1～10∶0.5～20；最佳比例为：丹皮酚∶乙基纤维素∶聚丙烯酸树脂(EudragitRS PO)∶微粉硅胶＝(1∶1∶1∶2)。

7.权利要求2所述丹皮酚亲水凝胶骨架片，其特征在于：片剂主要组成为：羟丙甲基纤维素或其组合物与丹皮酚的比例为0.6∶1～1∶1。优选的最佳处方比例为：丹皮酚29份，羟丙甲基纤维素或其组合物29份，乳糖41份，硬脂酸镁1份。

8.权利要求1的丹皮酚缓释骨架片，其特征在于丹皮酚的量是所述片总重的12至40％。丹皮酚缓释制剂的规格为60mg，120mg。可用于治疗类风湿关节炎中的用途。

9.权利要求1所述的丹皮酚温度敏感原位凝胶，其特征在于：含泊洛沙姆407约16-25％，优选20-22％；含泊洛沙姆188约5～15％，优选9～10％，该制剂相转变温度调节至35±2℃。

10.权利要求1所述的丹皮酚温度敏感原位凝胶，其特征在于：泊洛沙姆407占21.4％，泊洛沙姆188占9.6％，该制剂相转变温度调节至35±2℃。

11.权利要求1所述的丹皮酚温度敏感原位凝胶，其特征在于：制剂中可以加入丹皮酚、载有丹皮酚的微粒分散体和环糊精包合物，丹皮酚浓度为0.1-0.3％。

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