CN106138006A - 一种含吲哚美辛固体分散体的胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吲哚美辛固体分散体及其制备方法及含该固体分散体的胶囊，属于医药技术领域。以吲哚美辛为药用活性成份，与高分子辅料共聚维酮或
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种吲哚美辛固体分散体制剂及其制备方法和用途。
背景技术
吲哚美辛(Indomethacin)是环氧酶(COX，促进花生四烯酸转化为前列腺素)1和2的非选择性抑制剂，为非甾体抗炎药(NSAID)，可消炎止痛、治疗发热和缓解身体僵硬，作用机理是减少前列腺素的合成，减轻炎性反应。
吲哚美辛为弱酸性药物，在碱性溶液中较易溶解，几乎不溶于水，pKa为4.18，油水分配系数(㏒P)为4.10，具有低溶解性和高渗透性的特征，是BCSⅡ类药物。
固体分散体是常用的增溶技术之一。固体分散体系指难溶性药物以分子、胶体状态、微晶或无定型状态分散在另一种水溶性材料中，或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体状态。难溶性药物的吸收速率通常取决于溶出速率，溶出速度随分散度的提高而提高。
聚合物共聚维酮(Co-pvp)和(聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物)为非晶态、水溶性载体材料，制备固体分散体具有载药量大的优势。以这两种聚合物为载体制备的吲哚美辛固体分散体，显著提高了吲哚美辛的水溶性，健康SD大鼠口服给药后，吸收迅速，且半衰期延长，预示其能更好的发挥药效，达到迅速起效 并有效维持药效的目的。
发明内容
本发明是提供一种含吲哚美辛的固体分散体、其制备方法及其胶囊。所制备的吲哚美辛胶囊经口服后，起效更快，且体内半衰期延长，能够更好发挥药效。
在本发明的吲哚美辛胶囊中，胶囊内容物除了水溶性载体材料、吲哚美辛外，还包括药学上可接受的稀释剂、润滑剂。
所述的水溶性载体材料为共聚维酮、(聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物)中的一种或两种的混合物，优选共聚维酮。
所述的稀释剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几种，优选微晶纤维素和甘露醇中的一种或两种。
所述润滑剂为硬脂酸、山嵛酸甘油酯中的一种或两种。
本发明的吲哚美辛固体分散体制剂中，吲哚美辛与水溶性载体材料的比例为1:1-3(w/w)，稀释剂的比例为20-40％，润滑剂的比例为0.5-2％。
本发明的吲哚美辛胶囊中，每粒胶囊含吲哚美辛25-50mg。
本发明提供的吲哚美辛固体分散体制剂按以下制备工艺制备：
(1)将处方量的吲哚美辛与处方量的水溶性载体材料溶解于处方量的有机溶剂中，经过旋转蒸发除尽有机溶剂，剩余物在烘箱 (55-65℃)中干燥24小时，干燥后的固体分散体在研钵中研碎，并过80目筛，得到吲哚美辛与水溶性载体材料的固体分散体；
(2)向步骤(1)最后得到的固体分散体中加入处方量的稀释剂和润滑剂，混合均匀；
(3)按照处方量将步骤(2)所得混合物装填入胶囊，即得吲哚美辛胶囊。
在制备工艺中所述有机溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两者的混合物，有机溶剂与吲哚美辛-水溶性载体材料的用量比例(ml/g)为2.5-4:1。
采用差示扫描量热技术(DSC)和粉末X射线衍射(PXRD)对吲哚美辛、Soluplus、COPVP、吲哚美辛与载体材料的物理混合物、吲哚美辛与载体材料的固体分散体进行测定，结果表明，吲哚美辛在167℃有一吸热峰即熔点峰，有很尖锐的衍射峰，证明吲哚美辛为晶态。聚合物Soluplus和Co-PVP均无吸热峰，无任何衍射峰，说明它们本身是无定型态。物理混合物有对应的很不明显的吸热峰，Soluplus固体分散体(1:1,1:3)和Co-PVP固体分散体(1:1,1:3)均无吸热峰，也无任何衍射峰，说明1:1和1:3固体分散体均为无定型态。Soluplus及Co-PVP本身是无定型状态，制备固体分散体具有载药量大的优势。
体外溶出试验表明，本发明制备的固体分散体，同晶态吲哚美辛、吲哚美辛与Soluplus或COPVP的物理混合物相比，在0.1N盐酸溶液、pH 4.5、pH 6.0和pH 7.4的磷酸盐缓冲液中，吲哚美辛的水溶性 均有提高，且均有较高的溶出速率。
SD健康大鼠灌胃给药研究结果表明，本发明制备的吲哚美辛与CoPVP(1:1)的固体分散体，同晶态吲哚美辛相比，给药后0.083小时，血药浓度分别为13.45±3.90μg/mL和3.12±1.86μg/mL，血药浓度达峰时间分别为0.208±0.125h和2.83±1.66h，半衰期分别为11.0±2.20h和7.32±3.17h，吸收速度与程度大幅增加，半衰期延长，预示固体分散体口服给药后起效迅速且维持疗效更持久。
附图说明
图1在0.1N盐酸的磷酸盐缓冲液介质中晶态吲哚美辛及吲哚美辛与载体材料物理混合物、固体分散体的溶出度结果。
图2在pH4.5的磷酸盐缓冲液介质中晶态吲哚美辛及吲哚美辛与载体材料物理混合物、固体分散体的溶出度结果。
图3在pH6.0的磷酸盐缓冲液介质中晶态吲哚美辛及吲哚美辛与载体材料物理混合物、固体分散体的溶出度结果。
图4在pH6.8的磷酸盐缓冲液介质中晶态吲哚美辛及吲哚美辛与载体材料物理混合物、固体分散体的溶出度结果。
图5在pH7.4的磷酸盐缓冲液介质中晶态吲哚美辛及吲哚美辛与载体材料物理混合物、固体分散体的溶出度结果。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
将5g吲哚美辛与过5g共聚维酮加入250ml梨形瓶中，加入30ml甲醇溶解，置旋转蒸发仪上，水浴加热温度50℃，梨形瓶转速80转/分钟，进行旋转蒸发直至除尽有机溶剂，剩余物在烘箱(60℃)中干燥24小时，干燥后的固体分散体在研钵中研碎，并过80目筛，放置于干燥器中备用。称取5g所得的固体分散体，加入3.3g微晶纤维素和83mg硬脂酸，混合均匀，按照83.83mg装量装填胶囊，即得每粒胶囊含25mg吲哚美辛的胶囊。
实施例2
将5g吲哚美辛与15g共聚维酮加入250ml梨形瓶中，加入50ml甲醇溶解，置旋转蒸发仪上，水浴加热温度50℃，梨形瓶转速80转/分钟，进行旋转蒸发直至除尽有机溶剂，剩余物在烘箱(55℃)中干燥24小时，干燥后的固体分散体在研钵中研碎，并过80目筛，放置于干燥器中备用。称取10g所得的固体分散体，加入2.58g甘露醇和250mg山嵛酸甘油酯，混合均匀，按照256.6mg装量装填胶囊，即得每粒胶囊含50mg吲哚美辛的胶囊。
实施例3
将10g吲哚美辛与10g共聚维酮加入250ml梨形瓶中，加入60ml乙醇溶解，置旋转蒸发仪上，水浴加热温度55℃，梨形瓶转速80转 /分钟，进行旋转蒸发直至除尽有机溶剂，剩余物在烘箱(65℃)中干燥24小时，干燥后的固体分散体在研钵中研碎，并过80目筛，放置于干燥器中备用。称取10g所得的固体分散体，加入4.3g预胶化淀粉和71.5mg硬脂酸，混合均匀，按照287.4mg装量装填胶囊，即得每粒胶囊含50mg吲哚美辛的胶囊。
实施例4
将5g吲哚美辛与10g共聚维酮加入250ml梨形瓶中，加入40ml甲醇-乙醇(1:1)溶解，置旋转蒸发仪上，水浴加热温度55℃，梨形瓶转速80转/分钟，进行旋转蒸发直至除尽有机溶剂，剩余物在烘箱(58℃)中干燥24小时，干燥后的固体分散体在研钵中研碎，并过80目筛，放置于干燥器中备用。称取7.5g所得的固体分散体，加入1.5g预胶化淀粉、1g甘露醇和150mg硬脂酸，混合均匀，按照101.5mg装量装填胶囊，即得每粒胶囊含25mg吲哚美辛的胶囊。
实施例5
将5g吲哚美辛与5g(聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物)加入250ml梨形瓶中，加入30ml甲醇溶解，置旋转蒸发仪上，水浴加热温度50℃，梨形瓶转速80转/分钟，进行旋转蒸发直至除尽有机溶剂，剩余物在烘箱(60℃)中干燥24小时，干燥后的固体分散体在研钵中研碎，并过80目筛，放置于干燥器中备用。称取5g所得的固体分散体，加入1.2g微晶纤维素、1.3g甘露醇和150mg山嵛酸甘油酯，混合均匀，按照153mg装量装填胶囊，即得 每粒胶囊含50mg吲哚美辛的胶囊。
实施例6
将5g吲哚美辛与10g加入250ml梨形瓶中，加入40ml乙醇溶解，置旋转蒸发仪上，水浴加热温度55℃，梨形瓶转速80转/分钟，进行旋转蒸发直至除尽有机溶剂，剩余物在烘箱(63℃)中干燥24小时，干燥后的固体分散体在研钵中研碎，并过80目筛，放置于干燥器中备用。称取7.5g所得的固体分散体，加入2.0g微晶纤维素、3.0g甘露醇、125mg山嵛酸甘油酯和125mg硬脂酸，混合均匀，按照255mg装量装填胶囊，即得每粒胶囊含50mg吲哚美辛的胶囊。
实施例7
将5g吲哚美辛与5g共聚维酮和5g加入250ml梨形瓶中，加入40ml乙醇溶解，置旋转蒸发仪上，水浴加热温度55℃，梨形瓶转速80转/分钟，进行旋转蒸发直至除尽有机溶剂，剩余物在烘箱(60℃)中干燥24小时，干燥后的固体分散体在研钵中研碎，并过80目筛，放置于干燥器中备用。称取5g所得的固体分散体，加入0.8g微晶纤维素、1.2g甘露醇和130mg山嵛酸甘油酯，混合均匀，按照71.3mg装量装填胶囊，即得每粒胶囊含25mg吲哚美辛的胶囊。
实施例8
将5g吲哚美辛与3g共聚维酮和2g加入250ml梨形瓶中，加入30ml甲醇溶解，置旋转蒸发仪上，水浴加热温度50℃，梨 形瓶转速80转/分钟，进行旋转蒸发直至除尽有机溶剂，剩余物在烘箱(60℃)中干燥24小时，干燥后的固体分散体在研钵中研碎，并过80目筛，放置于干燥器中备用。称取5g所得的固体分散体，加入1.5g微晶纤维素、1.2g甘露醇和120mg硬脂酸，混合均匀，按照156.4mg装量装填胶囊，即得每粒胶囊含50mg吲哚美辛的胶囊。
实施例9
将5g吲哚美辛与15g加入250ml梨形瓶中，加入50ml甲醇溶解，置旋转蒸发仪上，水浴加热温度50℃，梨形瓶转速80转/分钟，进行旋转蒸发直至除尽有机溶剂，剩余物在烘箱(58℃)中干燥24小时，干燥后的固体分散体在研钵中研碎，并过80目筛，放置于干燥器中备用。称取10g所得的固体分散体，加入2.1g微晶纤维素、1.6g甘露醇和220mg山嵛酸甘油酯，混合均匀，按照139.2mg装量装填胶囊，即得每粒胶囊含25mg吲哚美辛的胶囊。
实施例10
取过80目筛网的5g吲哚美辛与过80目筛网的5g共聚维酮混合均匀，作为吲哚美辛-共聚维酮(1:1)物理混合物CoPVP-PM(1:1)；取过80目筛网的5g吲哚美辛与过80目筛网的15g共聚维酮混合均匀，作为吲哚美辛-共聚维酮(1:3)物理混合物CoPVP-PM(1:3)；取实施例1中得到的固体分散体作为吲哚美辛-共聚维酮(1:1)固体分散体CoPVP-SD(1:1)；取实施例2中得到的固体分散体作为吲哚美辛-共聚维酮(1:3)固体分散体CoPVP-SD(1:3)；取过80目筛网 的5g吲哚美辛与过80目筛网的5g混合均匀，作为吲哚美辛-(1:1)物理混合物Soluplus-PM(1:1)；取过80目筛网的5g吲哚美辛与过80目筛网的15g混合均匀，作为吲哚美辛-(1:3)物理混合物Soluplus-PM(1:3)；取实施例5中得到的固体分散体作为吲哚美辛-(1:1)固体分散体Soluplus-SD(1:1)；取实施例9中得到的固体分散体作为吲哚美辛-(1:3)固体分散体Soluplus-SD(1:3)；另取过80目筛网的吲哚美辛晶态原料作为晶态吲哚美辛。
采用桨法，50转/分钟转速下，在37±0.5℃900ml介质中进行上述物理混合物和固体分散体及晶态吲哚美辛的溶出测定试验。将相当于36mg吲哚美辛的上述样品分别加入到900ml五种溶出介质(0.1NHCL、pH4.5、pH6.0、pH6.8和pH7.4的磷酸盐缓冲液)中，在5、15、30、45、60、90、120min时取样过0.22μm滤膜，取出的样品立即使用UV/VIS分光光度计在320nm下进行吸光度测定，计算溶出度，结果见图1～图5。
从图1～图5可以看出，固体分散体在各种pH介质中，起始溶出速率及溶出量均高于晶态吲哚美辛；在接近中性或略偏碱性的介质中，与晶态吲哚美辛相比，吲哚美辛与载体材料的物理混合物的溶出度出现偏慢的趋势，说明，载体材料有阻滞药物释放特征。
实施例11
取过80目筛网的5g吲哚美辛与过80目筛网的5g共聚维酮混合
均匀，作为吲哚美辛-共聚维酮物理混合物(CoPVP-PM)；取实施例1中得到的固体分散体作为吲哚美辛-共聚维酮固体分散体(CoPVP-SD)；另取过80目筛网的吲哚美辛原料作为晶态吲哚美辛。
将16只SD大鼠随机分成4组，雌雄各半，分别进行吲哚美辛静脉注射给药(组A，4只)，和灌胃给药(组B、组C、组D，各4只)。组A静脉注射给予吲哚美辛溶液0.89mg/kg，组B～D灌胃给药1.78mg/kg，组B～D分别给予晶态吲哚美辛、CoPVP-PM、CoPVP-SD。
实验前动物禁食16h，自由饮水，实验期间自由饮水，分别在给药后0.083、0.333、0.667、1、1.5、2、3、5、8、12、24、30、48h眼眶后静脉采血，避光室温保存。4h内4000转/分离心5分分离血浆，-20℃冷冻保存。进行LC-MS/MS定量分析，采用Pheonix公司的WinNonlin6.3，选取非房室模型方法进行药代动力学参数计算。结果见表1和表2。
表1 SD大鼠静脉注射和灌胃吲哚美辛后平均浓度比较(n＝4)
注：iv，静脉注射
ig，灌胃给药。
表2 SD大鼠单灌胃吲哚美辛不同制剂后平均药代动力学参数比较
注：iv，静脉注射
ig，灌胃给药
P值为待测制剂与普通制剂各药代动力学参数的成组T检验分析
*为个体间有差异(P<0.05)。
Claims (11)
1.一种含吲哚美辛的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体的辅料为水溶性载体材料，选自共聚维酮、Soluplus中的一种或两种的组合。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述的辅料优选为共聚维酮。
3.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述的分散体中吲哚美辛与辅料的比例为1:1-3(w/w)。
4.权利要求1所述的吲哚美辛固体分散体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：
将处方量的吲哚美辛与处方量的水溶性载体材料溶解于处方量的有机溶剂中，经过旋转蒸发除尽有机溶剂，剩余物在烘箱(55-65℃)中干燥24小时，干燥后的固体分散体在研钵中研碎，并过80目筛，得到吲哚美辛与水溶性载体材料的固体分散体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两者的混合物，有机溶剂与吲哚美辛-水溶性载体材料的用量比例(ml/g)为2.5-4:1。
6.含权利要求1所述的吲哚美辛固体分散体的胶囊，其特征在于，所述胶囊包括吲哚美辛固体分散体和药学上可接受的稀释剂、润滑剂。
7.根据权利要求6所述的胶囊，其特征在于，所述的稀释剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几种，优选微晶纤维素和甘露醇中的一种或两种。
8.根据权利要求6所述的胶囊，其特征在于，所述稀释剂的比例为20-40％。
9.根据权利要求6所述的胶囊，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸、山嵛酸甘油酯中的一种或两种。
10.根据权利要求6所述的胶囊，其特征在于，所述润滑剂的比例为0.5-2％。
11.根据权利要求6-10任一项所述的吲哚美辛胶囊，每粒胶囊含吲哚美辛25-50mg。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20161123 |