CN102204868A - 采用多元辅料制备吲哚美辛速释制剂的热熔挤出工艺 - Google Patents
采用多元辅料制备吲哚美辛速释制剂的热熔挤出工艺 Download PDFInfo
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Abstract
采用多元辅料制备吲哚美辛速释制剂的热熔挤出工艺属于制药领域。本发明步骤:将吲哚美辛和药用辅料粉碎,过60~120目筛后,混合均匀,制成物理混合物;根据药物与辅料的熔点或玻璃转化温度,设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为50~150℃,达到预设温度后启动螺杆,制成的物理混合物加入到挤出机中,经过螺杆呈条状挤出。将条状物粉碎处理后过20-80目筛得到药物固体分散体颗粒或粉末。辅料的组成为10~90%聚合物,5~50%增塑剂,0~10%润滑剂,0~5%表面活性剂,0~20%崩解剂。在较高软化点或熔点的聚合物中加入具有较低软化点或熔点的糖醇等作为增塑剂,达到降低挤出温度、易化挤出过程的目的,同时使制备的吲哚美辛固体分散体具有快速溶出的特点。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域,特别设计一种适用于热熔挤出法制备速释型药物固体分散体的多元辅料体系,并提供热熔挤出法制备速释型药物固体分散体的工艺。
背景技术
吲哚美辛在生物药剂学分类系统(BCS)中属第II类,即对生物膜具有较高通透性,但水溶性差,药物的溶解和溶出成为这类药物吸收的主要瓶颈,其生物利用度主要由溶出度决定。提高难溶性药物溶解度和溶出的方法有药物的微晶微粉化、纳米化、助溶剂助溶、增溶剂增溶、制成聚合物胶束、微囊化、环糊精包合和固体分散技术等。目前,固体分散技术在改善药物溶出方面有突出效果,正在得到越来越广泛的关注和应用。固体分散技术是指将难溶性药物高度分散在固体载体材料中的制剂技术,药物状态可以是分子分散(固体溶液型)、无定型、胶态或微晶,对于以亲水性载体制备的药物固体分散体,通常具有较高的溶解度和溶出速度。目前应用较多的制备固体分散体的方法有熔融法、研磨法、溶剂法、熔融-溶剂法、喷雾干燥法和热熔挤出法等。其中热熔挤出法是应用双/单螺杆挤出设备,使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段,在捏制器和螺杆元件的强力剪切作用下,获得高度混合分散的成型产品。热熔挤出过程可在一台设备上实现混合、造粒和成型制品,具有工序少、能耗小、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产的特点。这项技术原本多用于塑料和食品的加工成型,但近年来在药学领域也日益受到重视,用于制备难溶性药物的固体分散体制剂,比之普通制备技术有分散均匀、环境友好、不存在有机溶剂残留、载药量大、受热时间短、生产效率高等优势。但目前可用于热熔挤出法制备速释型固体分散体的辅料并不多,常用的有聚乙二醇、泊洛沙姆等,但存在熔点较低,热熔挤出过程中易液化,不易与药物混合,不易成型的问题;而文献报道过的其它聚合物如:共聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯(PVP-VA64)、聚维酮(PVP-包括PVPK30/25等)、交联聚维酮(PVPP)、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(IR)、羟丙甲基纤维素(HPMC)等熔点较高,单独应用时需要较高温度才能软化,甚至根本不软化,这种情况一方面不利于药物的高度分散,另一方面不利于热熔挤出过程的顺利进行。本发明针对目前热熔挤出技术中存在的这些问题,采用了两种辅料山梨醇、明胶作为制备吲哚美辛固体分散体的基础体系,基本理念是在具有较高软化点或熔点的聚合物中加入具有较低软化点或熔点的糖醇等作为增塑剂,即达到降低挤出温度、易化挤出过程的目的,同时使制备的难溶性药物固体分散体具有快速溶出的特点。
发明内容
本发明的目的是提供能够应用于热熔挤出过程制备吲哚美辛速释制剂的制备工艺,从而提高难溶性药物的溶出度。
本发明的主要特征是将明胶与山梨醇作为基础辅料体系,应用热熔挤出技术制备吲哚美辛的速释型固体分散体,并且在后续工作中添加其他辅料进行优化的工艺过程,极大提高了药物在辅料体系中的分散程度以及吲哚美辛的溶出度。
本发明所提供的采用多元辅料制备吲哚美辛速释制剂的热熔挤出工艺,其特征在于步骤如下:
分别将原料药吲哚美辛和药用辅料粉碎,过60~120目筛后,混合均匀,制成物理混合物;根据药物与辅料的熔点或玻璃转化温度,设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为50~150℃,达到预设温度后启动螺杆,制成的物理混合物加入到挤出机中,混合物经过螺杆呈条状挤出。将热熔挤出的条状物经粉碎处理后过20-80目筛得到药物固体分散体颗粒或粉末。
所述的原料药吲哚美辛,在物理混合物中所占的重量百分比为10~60%。所述的药用辅料为多元辅料组合,其组成为重量百分比的10~90%聚合物,5~50%增塑剂,0~10%润滑剂,0~5%表面活性剂。
更为具体描述如下:
1、分别将原料药和药用辅料粉碎,过60~120目筛,混合均匀,制成物理混合物;
2、根据药物与辅料的熔点或玻璃转化温度,设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度,达到预设温度后启动螺杆,并将制成的物理混合物加入到挤出机中,混合物经过螺杆呈条状挤出。
3、将热熔挤出的条状物经粉碎处理后过筛,得到药物固体分散体。
步骤1中所述的原料药为难溶性药物吲哚美辛,药物占总组成物的含量为10%~60%。
步骤1中所述的药用辅料为多元辅料体系,辅料体系组成为10~90%聚合物,5~50%增塑剂,0~10%润滑剂,0~5%表面活性剂。其中所述的聚合物包括明胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(IR)、共聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯(PVP-VA64)、羟丙甲基纤维素(HPMC)中的一种或任意几种的任意配比的混合。
其中的增塑剂包括山梨醇、木糖醇、甘露醇、麦芽糖、聚乙二醇(PEG),泊洛沙姆(F68)、十二烷基硫酸钠中的一种或任意几种的任意配比的混合。
所述的润滑剂包括聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(F68)等;所述的表面活性剂泊洛沙姆(F68)、天然水溶性VE(TPGS)、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯中的一种或任意几种的任意配比的混合。
本发明具有以下有益效果:
1、采用了两种或两种以上的辅料组合,在具有较高软化点或熔点的聚合物中加入具有较低软化点或熔点的多元醇等作为增塑剂,达到降低挤出温度、易化挤出过程、稳定药物的效果;
2、多元辅料组合使制备的难溶性药物固体分散体具有快速完全溶出的效果。示例药物吲哚美辛的固体分散体的溶出速度和溶出百分数均高于目前文献报道的热熔挤出制剂。
3、本发明中的热熔挤出生产工艺及生产设备简单,能耗小、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产,生产过程无粉尘污染,无须添加任何有机溶剂,具有药物分散均匀、载药量大、受热时间短等优势。
附图说明
图1、实施例1与原料药的药物溶出曲线
溶出度的测定:分别取原料药,物理混合物(Pmix),挤出物(Emix)各一个口服剂量(含药量为25mg),照中国药典2010版二部附录XC第二法,以磷酸缓冲液(pH为7.2)--水(1∶4)900ML为溶出介质,转速为100r/min,分别于1,3,5,7,10,15,20,30,45,60min时取溶液10ml,并同时补充相同温度、相同体积的溶出介质,溶出液经0.8微米的微孔滤膜过滤,取续滤液稀释至适宜浓度,照分光光度法,在320nm波长处测定吸光度,计算药物累计溶出量。
图2、实施例1的热熔挤出物(Emix)、物理混合物(Pmix)、吲哚美辛的差示扫描量热分析图谱
差示扫描量热分析:取不同的样品5毫克置于铝盘中,以氧化铝为参比物,在氮气流中升温范围为25℃到250℃,以10℃/min-1的速率升温扫描。
图3、实施例1的热熔挤出物(Emix)、物理混合物(Pmix)、山梨醇、吲哚美辛、明胶的X射线衍射图谱
粉末X-射线衍射分析:扫描角度2θ角度为5-45°,扫描速度为5°/min。
图4、实施例1的热熔挤出物(Emix)和吲哚美辛的扫描电镜图
扫描电镜分析:将样品粉碎后,将粉末粘于铝台表面,表面喷金后,采用10kV的加速电压扫描其表面,并拍照。
具体实施方式
实施例1
将吲哚美辛(25%)、明胶(37.5%)、山梨醇(37.5%)用搅拌机混合制备成物理混合物,再将双螺杆热熔挤出机(KEYA TE-20双螺杆挤出机,南京科亚实业有限公司,以下4例均相同)设定温度在一区70℃,二区140℃,三区130℃,待温度稳定后加入物理混合物进行热熔挤出,将挤出的条状物冷却后进行粉碎处理过60目筛,得到吲哚美辛固体分散体。药物溶出在1分钟时为88.5%,3分钟时达到95.8%。而原料药在一小时后达到最高值仅为49%。
实施例2
将吲哚美辛(25%)、F68(10%)、山梨醇(32.5%)、明胶(32.5%)用搅拌机混合制备成物理混合物,再将挤出机设定温度在一区110℃,二区110℃,三区80℃,待温度稳定后加入物理混合物进行热熔挤出。将挤出的条状物冷却后进行粉碎处理过60目筛,得到吲哚美辛固体分散体。药物溶出在1分钟时达到93%,3分钟时为95%。
实施例3
将吲哚美辛(25%)、F68(5%)、IR(12.5%)、山梨醇(28.75%)、明胶(28.75%)用搅拌机混合制备成物理混合物,再将挤出机设定温度在一区120℃,二区130℃,三区110℃,待温度稳定后加入物理混合物进行热熔挤出。将挤出的条状物冷却后进行粉碎处理过60目筛,得到吲哚美辛固体分散体。药物溶出在1分钟时达到96%,3分钟时为98%。
实施例4
将吲哚美辛(25%)、F68(25%)、IR(37.5%)、PVPP(12.5%)混合制备成物理混合物,用搅拌机混合制备成物理混合物,再将挤出机设定温度在一区50℃,二区70℃,三区60℃,待温度稳定后加入物理混合物进行热熔挤出。将挤出的条状物冷却后进行粉碎处理过60目筛,得到吲哚美辛固体分散体,在3分钟时药物溶出为90%。
实施例5
将吲哚美辛(25%)、IR(25%)、山梨醇(25%)、明胶(25%)混合制备成物理混合物,放入挤出机,挤出温度一区120℃,二区130℃,三区112℃。将挤出的条状物冷却后进行粉碎过60目筛,得到吲哚美辛固体分散体。药物溶出在3分钟时为90%。
实施例6
将吲哚美辛(15%)、山梨醇(42.5%)、明胶(42.5%)用搅拌机混合制备成物理混合物,再将挤出机设定温度在一区80℃,二区100℃,三区70℃,待温度稳定后加入物理混合物进行热熔挤出。将挤出的条状物冷却后进行粉碎处理过60目筛,得到吲哚美辛固体分散体。药物溶出在1分钟时达到80%,3分钟时为100%。
实施例7
将吲哚美辛(35%)、山梨醇(32.5%)、明胶(32.5%)用搅拌机混合制备成物理混合物,再将挤出机设定温度在一区80℃,二区110℃,三区70℃,待温度稳定后加入物理混合物进行热熔挤出。将挤出的条状物冷却后进行粉碎处理过60目筛,得到吲哚美辛固体分散体。药物溶出在5分钟时达到90%。
Claims (6)
1.采用多元辅料制备吲哚美辛速释制剂的热熔挤出工艺,其特征在于步骤如下:
分别将原料药吲哚美辛和药用辅料粉碎,过60~120目筛后,混合均匀,制成物理混合物;根据药物与辅料的熔点或玻璃转化温度,设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为50~150℃,达到预设温度后启动螺杆,制成的物理混合物加入到挤出机中,混合物经过螺杆呈条状挤出;将热熔挤出的条状物经粉碎处理后过20-80目筛得到药物固体分散体颗粒或粉末。
2.根据权利要求1所述的工艺,其特征在于,所述的原料药吲哚美辛,在物理混合物中所占的重量百分比为10~60%。
3.根据权利要求1所述的工艺,其特征在于,所述的药用辅料为多元辅料组合,其组成为重量百分比的10~90%聚合物,5~50%增塑剂,0~10%润滑剂,0~5%表面活性剂。
4.根据权利要求3所述的工艺,其特征在于所述的聚合物为明胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、共聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或任意几种的任意配比的混合。
5.根据权利要求3所述的工艺,其特征在于所述的增塑剂为山梨醇、木糖醇、甘露醇、麦芽糖、聚乙二醇,泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中的一种或任意几种的任意配比的混合。
6.根据权利要求3所述的工艺,其特征在于所述的润滑剂和表面活性剂为聚乙二醇、泊洛沙姆、天然水溶性VE、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯中的一种或任意几种的任意配比的混合。
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