CN105744847A - 通过热熔挤出获得的略溶化合物的制剂 - Google Patents
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- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Abstract
本发明涉及略溶(于水的)化合物的制剂,及其用作食品或饲料产品或膳食补充剂的用途(或者其在食品或饲料产品或膳食补充剂中的用途)。
Description
本发明涉及略溶(于水的)化合物(sparingly-(water)-solublecompound)的制剂,及其用作食品或饲料产品或膳食补充剂的用途(或者其在食品或饲料产品或膳食补充剂中的用途)。
作为制备药物制剂的方法,热熔挤出在先前已经被公开。
许多研究者已经利用热熔挤出技术生产各种形式的药物配制品。
由于这种制剂的重要性,总是需要新的、改进的制剂,在食品、饲料和膳食补充剂领域中也是如此。
因此,本发明涉及热熔挤出制剂(HEF),其包含
(i)基于热熔挤出制剂的总重量,0.5-50重量%(wt-%)、优选地5-20wt-%、更优选地5-10wt-%的至少一种具有低渗透性和低溶解度的化合物,和
(ii)基于热熔挤出制剂的总重量,50-99.5wt-%、优选地80-95wt-%、更优选地90-95wt-%的至少一种聚合物载体材料。
在所有描述和公开的热熔挤出制剂中,wt-%总和总是100%。
这种热熔挤出制剂具有(例如)如下优点:
(i)这种制剂使得具有低渗透性和低溶解度(尤其在水中)的化合物是可生物获得的;并且
(ii)这种制剂在食品和饲料产品和膳食补充剂中是稳定的;并且
(iii)生产工艺是以连续的方式进行的;并且
(iv)生产工艺是在没有任何溶剂的情况下进行的;并且
(v)这种制剂对于类胡萝卜素来说是未知的。
术语“具有低溶解度的化合物”被理解为与生物药剂学分类系统(BCS)类似的第IV类化合物。BCS涉及药,但我们也希望包括具有相同性质且未被定义为药物的化合物,例如特别是类胡萝卜素。
在下文中进一步解释说明BCS。
生物药剂学分类系统是在药物的溶解度和渗透性基础上对药物进行区分的系统。
该系统使用溶解度和肠道渗透性参数来限制预测。溶解度分类基于美国药典(USP)孔(aperture)。肠道渗透性分类基于与静脉注射的比较。所有这些因素都非常重要,因为在美国和欧洲85%的畅销药是口服施用的。
在BCS中分四类(第I-IV类)。
根据BCS,药物分类如下:
第I类-高渗透性,高溶解度
第II类-高渗透性,低溶解度
第III类-低渗透性,高溶解度
第IV类-低渗透性,低溶解度
例子:氢氯噻嗪
在BCS中,在如下参数的基础上对药物进行分类:
1.溶解度
2.渗透性
3.溶出度
这种分类系统在现有技术中是公知的并广泛使用。
优选的化合物是类胡萝卜素,根据BCS优选的化合物具有低渗透性和低溶解度。
因此,本发明还涉及热熔挤出制剂(HEF1),其为(HEF),其中具有低溶解度的化合物是类胡萝卜素。
存在超过600种已知的类胡萝卜素;它们被分为两种:叶黄素类(包含氧)和胡萝卜素(其完全为烃,并且不包含氧)。所述类胡萝卜素是四萜,意味着它们是由8个异戊二烯分子生成并且包含40个碳原子。
本文中使用时,术语“类胡萝卜素”包括天然或合成的胡萝卜素或能被用作食品用的功能性健康成分或着色剂结构相关的多烯类化合物,例如α-胡萝卜素或β-胡萝卜素,8′-阿朴-β-胡萝卜素醛,8′-阿朴-β-胡萝卜酸酯诸如乙酯,角黄素,虾青素,番茄红素,叶黄素,玉米黄质或藏红花酸,或它们的混合物。优选的类胡萝卜素是β-胡萝卜素、8′-阿朴-β-胡萝卜素醛、番茄红素和叶黄素及其混合物,尤其是β-胡萝卜素。
因此,本发明的一个优选的实施方式涉及上文所描述的热熔挤出制剂,其中具有低渗透性和低溶解度的化合物选自由如下组成的类胡萝卜素的组:α-胡萝卜素,β-胡萝卜素,8′-阿朴-β-胡萝卜素醛,8′-阿朴-β-胡萝卜酸酯诸如乙酯,角黄素,虾青素,番茄红素,叶黄素,玉米黄质和藏红花酸,优选地β-胡萝卜素。
因此,本发明还涉及热熔挤出制剂(HEF2),其是(HEF)或(HEF1),其中具有低渗透性和低溶解度的化合物选自由如下组成的类胡萝卜素的组:α-胡萝卜素,β-胡萝卜素,8′-阿朴-β-胡萝卜素醛,8′-阿朴-β-胡萝卜酸酯诸如乙酯,角黄素,虾青素,番茄红素,叶黄素,玉米黄质和藏红花酸,优选地β-胡萝卜素。
因此,本发明还涉及热熔挤出制剂(HEF3),其是(HEF)或(HEF1),其中具有低渗透性和低溶解度的化合物是β-胡萝卜素。
具有低渗透性和低溶解度的化合物(尤其是上文所定义的类胡萝卜素)在热熔挤出处理后是无定形形式的。
因此,本发明还涉及热熔挤出制剂(HEF4),其为(HEF)、(HEF1)、(HEF2)或(HEF3)。其中具有低溶解度的化合物在热熔挤出处理后是无定形形式的。
热熔挤出制剂包含聚合物载体材料。这种载体材料可以是天然的以及合成的。
合适的聚合物载体材料是聚环氧乙烷;聚乙烯吡咯烷酮聚环氧丙烷;聚乙烯吡咯烷酮-共聚-乙酸乙烯酯;丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物;聚乙烯;聚己内酯;聚乙烯-共聚-聚丙烯;烷基纤维素,如甲基纤维素;羟烷基纤维素诸如羟甲基纤维素,羟乙基纤维素,羟丙基纤维素和羟丁基纤维素;羟烷基烷基纤维素如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素;淀粉,果胶(pectins);多糖诸如黄芪胶(tragacanth),阿拉伯树胶,瓜尔胶,蔗糖硬脂酸,黄原胶,脂质,蜡,甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯,鲸蜡醇,硬脂醇,石蜡膜蜡等,氢化植物油和蓖麻油,单硬脂酸甘油酯,聚烯烃(包括木糖醇、甘露醇和山梨醇),α-羟基酸(包括柠檬酸和酒石酸、己二酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸),肠溶聚合物,例如CAP、HPMCAS、虫胶,以及它们的组合。
因此,本发明还涉及热熔挤出制剂(HEF5),其是(HEF)、(HEF1)、(HEF2)、(HEF3)或(HEF4),其中聚合物载体材料选自由如下组成的组:聚环氧乙烯;聚乙烯吡咯烷酮聚环氧丙烷;聚乙烯吡咯烷酮-共聚-乙酸乙烯酯;丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物;聚乙烯;聚己内酯;聚乙烯-共聚-聚丙烯;烷基纤维素,如甲基纤维素;羟烷基纤维素诸如羟甲基纤维素,羟乙基纤维素,羟丙基纤维素和羟丁基纤维素;羟烷基烷基纤维素如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素;淀粉,果胶;多糖诸如黄芪胶,阿拉伯树胶,瓜尔胶,蔗糖硬脂酸,黄原胶,脂质,蜡,甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯,鲸蜡醇,硬脂醇,石蜡膜蜡等,氢化植物油和蓖麻油,单硬脂酸甘油酯,聚烯烃(包括木糖醇、甘露醇和山梨醇),α-羟基酸(包括柠檬酸和酒石酸、己二酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸),肠溶聚合物,例如CAP、HPMCAS、虫胶,以及它们的组合。
在本发明的上下文中,优选的聚合物载体材料是纤维素基聚合物如乙基纤维素(EC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC),或藻酸盐,壳聚糖,玉米或马铃薯淀粉,这都是天然聚合物的例子。聚乙烯吡咯烷酮(PVP),聚乙酸乙烯酯(PVA),聚乳酸(PLA)或共聚物诸如聚(甲基丙烯酸-共聚-丙烯酸乙酯)(购自EvonikIndustries的)和聚乙烯基己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(购自BASF的)常被用作合成的聚合物。
因此,本发明还涉及热熔挤出制剂(HEF6),其是(HEF)、(HEF1)、(HEF2)、(HEF3)、(HEF4)或(HEF5),其中聚合载体材料选自由如下组成的组:纤维素基聚合物如乙基纤维素(EC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC),或藻酸盐,壳聚糖,玉米或马铃薯淀粉,这些是天然聚合物的例子;聚乙烯吡咯烷酮(PVP),聚乙酸乙烯酯(PVA),聚乳酸(PLA)或共聚物诸如聚(甲基丙烯酸-共聚-丙烯酸乙酯)(购自EvonikIndustries的)和聚乙烯基己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(购自BASF的)。
所有这些载体材料均是可商购的。
此外,热熔挤出制剂可任选地包含至少一种增塑剂。
因此,本发明还涉及热熔挤出制剂(HEF7),其是(HEF)、(HEF1)、(HEF2)、(HEF3)、(HEF4)、(HEF5)或(HEF6),其中热熔挤出制剂额外地包含至少一种增塑剂。
本文中使用时,术语“增塑剂”包含能够使本发明的聚合物载体塑化的所有化合物。
增塑剂通常也降低聚合物熔体的粘度,从而在热熔挤出中允许较低的处理温度和挤出机扭矩。
可以本发明中使用的增塑剂可以包括例如但不限于,低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油、有机小分子、具有脂肪族羟基的低分子量多元醇、酯型增塑剂、乙二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、柠檬酸酯型增塑剂、三乙酸甘油酯、丙二醇和甘油。
这种增塑剂也可以是乙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯基乙二醇(styreneglyc01)、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇和其它聚(乙二醇)化合物、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、柠檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙酯。所有这些增塑剂均是可商购的,例如购自Aldrich或SigmaChemicalCo.的来源。
因此,本发明还涉及热熔挤出制剂(HEF8),其是(HEF)、(HEF1)、(HEF2)、(HEF3)、(HEF4)、(HEF5)、(HEF6)或(HEF7),其中热熔挤出制剂额外地包含至少一种增塑剂,所述增塑剂选自由如下组成的组:乙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯基乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇和其它聚(乙二醇)化合物、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、柠檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙酯。
热熔挤出制剂中使用的增塑剂的量将取决于其组成、物理性质、对热熔挤出制剂的效果、与热熔挤出制剂的其它组分的相互作用以及其它这类原因。一般来说,基于热熔挤出制剂的总重量,增塑剂含量将不会超过约40wt-%。
因此,本发明还涉及热熔挤出制剂(HEF9),其是(HEF)、(HEF1)、(HEF2)、(HEF3)、(HEF4)、(HEF5)、(HEF6)、(HEF7)或(HEF8),其中基于热熔挤出制剂的总重量,热熔挤出制剂包含10-40wt-%的至少一种增塑剂。
此外,热熔挤出制剂可以包含其它成分,例如染料、调味剂、粘合剂、填料、润滑剂、流动剂等。这类化合物的使用通常是改善终端市场产品(食品、饲料和膳食补充剂产品)性质所需要(或所期望)的。
可在热熔挤出制剂中使用的另外一种成分种类是抗氧化剂。
本文中使用时,术语“抗氧化剂”意图指具有如下特征的试剂:其抑制氧化,并因此用于防止由于组合物中氧自由基或游离金属的存在造成的氧化所引起的制剂的劣化。这类化合物包括例如但不限于,抗坏血酸,抗坏血酸棕榈酸酯,丁基化羟基苯甲醚,丁基化羟基甲苯,次磷酸(hypophophorousacid),一硫代甘油,抗坏血酸钠,甲醛次硫酸氢钠(sodiumformaldehydesulfoxylate)、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钠(或其它亚硫酸盐衍生物)、BHT、BHA、维生素E及其衍生物或没食子酸丙酯(propylgallate),以及本领域的普通技术人员已知的其它抗氧化剂。
因此,本发明还涉及热熔挤出制剂(HEF10),其是(HEF)、(HEF1)、(HEF2)、(HEF3)、(HEF4)、(HEF5)、(HEF6)、(HEF7)、(HEF8)或(HEF9),其中,其中热熔挤出制剂额外地包含至少一种抗氧化剂。
因此,本发明还涉及热熔挤出制剂(HEF11),其是(HEF)、(HEF1)、(HEF2)、(HEF3)、(HEF4)、(HEF5)、(HEF6)、(HEF7)、(HEF8)、(HEF9)或(HEF10),其中热熔挤出制剂额外地包含至少一种抗氧化剂,所述抗氧化剂选自由如下组成的组:抗坏血酸,抗坏血酸棕榈酸酯,丁基化羟基苯甲醚,丁基化羟基甲苯,次磷酸,一硫代甘油,抗坏血酸钠,甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠(或其它亚硫酸盐衍生物)、BHT、BHA、维生素E及其衍生物或没食子酸丙酯。
基于热熔挤出制剂的总重量,含量通常不高于5wt-%。
因此,本发明还涉及热熔挤出制剂(HEF12),其是(HEF)、(HEF1)、(HEF2)、(HEF3)、(HEF4)、(HEF5)、(HEF6)、(HEF7)、(HEF8)、(HEF9)、(HEF10)或(HEF11),其中基于热熔挤出制剂的总重量,热熔挤出制剂包含至多5wt-%的至少一种抗氧化剂。
由精细且均匀的分散于一种或多种聚合物载体中的活性化合物构成的药物制剂已被描述作为固体分散体、玻璃溶液、分子分散体和固溶体。这同样适用于本发明热熔挤出制剂中使用的化合物。
术语“固体分散体”已经作为一个通用术语来描述具有如下特征的药物制剂:其中活性化合物以从粗粒到细粒的范围内的尺寸被分散于惰性赋形剂载体中。玻璃溶液、分子分散体和固溶体尤其指具有如下特征的制剂:其中在热熔挤出工艺中,结晶活性化合物的无定形形式是原位形成的并分散于聚合物基质中。
根据本发明的制剂是通过热熔挤出方法生产的。上文所描述的所有偏好显然也适用于这些制剂的生产。
因此,本发明涉及用于生产热熔挤出制剂的热熔挤出方法(HEP),其中在不存在任何溶剂的情况下将如下物质热熔挤出:
(i)基于热熔挤出制剂的总重量,0.5-50重量-%(wt-%)、优选地5-20wt-%、更优选地5-10wt-%的至少一种具有低渗透性和低溶解度的化合物,和
(ii)基于所述热熔挤出制剂的总重量,50-99.5wt-%、优选地80-95wt-%、更优选地90-95wt-%的至少一种聚合物载体材料。
上文所描述的所有热熔挤出制剂(HEF)、(HEF1)、(HEF2)、(HEF3)、(HEF4)、(HEF5)、(HEF6)、(HEF7)、(HEF8)、(HEF9)、(HEF10)、(HEF11)和(HEF12)均通过该方法(HEP)生产。
热熔挤出方法在现有技术中是已知的。
本文中使用术语“热熔挤出”来描述一种方法,其中赋形剂共混物被加热到熔融状态并随后强行通过孔,在孔处使被挤出的产品形成其最终形状,在冷却后最终形状被固化。共混物通常由螺旋机械装置传送经过各种加热区。螺钉或螺栓通过圆筒内的变速马达来被旋转,在圆筒中在螺杆的外直径与筒的内直径之间仅存在小的间隙。在这种构造中,在筒壁处和螺杆斗争(fight)之间产生高剪切,借此粉末共混物的各种组分被非常好地混合和解聚。热熔挤出装置通常是单螺杆或双螺杆设备,但能够由超过两个螺杆元件构成。典型的热熔挤出设备包含混合/传送区、加热/熔融区和泵送区,接连地到孔。在混合/传送区,通过螺杆元件和筒之间的剪切力,使粉末共混物混合,并且聚集体(团聚料)被减小成初始颗粒。在加热/熔融区,温度处于或高于共混物中聚合物载体的熔点或玻璃化,以使传送固体穿过该区时变得熔融的。聚合物载体起基质的作用,一种或多种活性物和其它功能成分被分散在该基质中;或者起粘合剂的作用,使用该粘合剂使它们结合在一起,以使在在出口孔处形成连续的复合物。一旦处于熔融状态,均匀的共混物被泵送到孔穿过维持共混物熔融状态的另一个加热区。在孔处,熔融的共混物可以被形成股线、柱或膜。然后通常通过空气冷却方法使存在的挤出物固化。然后一旦固化后,可以将挤出物进一步处理,以形成粒、球、细粉末、片状物和类似物。
与上文描述相似的单螺杆设备的一个示例是RandcastleMicrotruder的型号RCP-0750。
双螺杆设备的示例为Xplore5ccconical或ThermoScientificHaakePolylabOSRheodrive7,HaakeRheomexOSPTW16。
温度是考虑所提出的本发明时的一个重要的方法变量。
优选采用的热熔挤出方法是在高温下进行,即挤出机的一个或多个加热区高于室温(约20℃)。选择操作温度范围是重要的,其会使处理中化合物的降解或分解最小化。操作温度范围通常在约50℃至约300℃的范围内,其通过设定一个或多个挤出机加热区来确定。被热熔挤出的混合物的温度将不会超过300℃并且优选地将不会超过250℃。
因此,本发明还涉及热熔挤出方法(HEP1),其是(HEP),其中对于挤出机的一个或多个加热区来说,操作温度范围通常在约50℃至约300℃的范围内,优选地,被热熔挤出的混合物的温度将不会超过300℃并且更优选地将不会超过250℃。
所使用的所有成分均处理于干燥状态(无溶剂!),被置于混合器或料斗内并被搅拌(共混)直至完全混合。然后将该混合物以一定的速率和温度热熔挤出,所述速率和温度足以使聚合物载体材料熔融或软化,以使各组分的降解最小并形成挤出物,随后将挤出物磨碎或切碎成合适的颗粒。
应当考虑到制剂中各组分被进料到挤出机的方式。在一些实施方式中,在被进料到挤出机之前,所有制剂组分被共混在一起,以形成共混的混合物。这可以通过任何传统的混合或共混技术来实现。或者,如果同时进料并考虑到在挤出机的混合/传送区中制剂各组分充分混合,可以将制剂各组分单独进料。
通常并且优选地,在热熔挤出中不使用溶剂。
用于实施本发明的挤出机可以是具有如下特征的任何这类可商购型号:其被装配以处理干燥物料并且具有固体传送区、一个或多个加热区和挤出模。两级单螺杆挤出机(例如由BRABENDER或KILLION制造的挤出机)是两个这样的设备。其对于挤出机是有利的,以使挤出机具有多个分离的可控温的加热区。
在挤出过程中许多条件可以改变,以获得特别有利的制剂。这类条件包括例如制剂组成、进料速率、操作温度、挤出机螺杆RPM、停留时间、模构造、加热区长度和挤出机扭矩和/或压力。优化这类条件的方法对于本领域技术人员来说是已知的。
通过在制剂中包含增塑剂和任选地抗氧化剂,可以降低处理温度、压力和/或扭矩。增塑剂(以及抗氧化剂)并不是实施本发明所必需的。将它们添加到制剂中被认为在本发明的范围内。
上文所描述的热熔挤出制剂(HEF)、(HEF1)、(HEF2)、(HEF3)、(HEF4)、(HEF5)、(HEF6)、(HEF7)、(HEF8)、(HEF9)、(HEF10)、(HEF11)和(HEF12)可以被用作食品、饲料产品和/或膳食补充剂或用于食品、饲料产品和/或膳食补充剂中。
也可以将这种制剂用作预混物,然后将预混物用于配制终端产品。
因此,本发明还涉及至少一种热熔挤出制剂(HEF)、(HEF1)、(HEF2)、(HEF3)、(HEF4)、(HEF5)、(HEF6)、(HEF7)、(HEF8)、(HEF9)、(HEF10)、(HEF11)和/或(HEF12)在食品、饲料产品和/或膳食补充剂中的用途。
因此,本发明还涉及上文所描述和公开的热熔挤出制剂在预混物中的用途,所述预混物用于食品、饲料产品和/或膳食补充剂。
因此,本发明还涉及食品、饲料产品和/或膳食补充剂,其包含至少一种热熔挤出制剂(HEF)、(HEF1)、(HEF2)、(HEF3)、(HEF4)、(HEF5)、(HEF6)、(HEF7)、(HEF8)、(HEF9)、(HEF10)、(HEF11)或(HEF12)。
因此,本发明还涉及用于食品、饲料产品和/或膳食补充剂的预混物,其包含至少一种热熔挤出制剂(HEF)、(HEF1)、(HEF2)、(HEF3)、(HEF4)、(HEF5)、(HEF6)、(HEF7)、(HEF8)、(HEF9)、(HEF10)、(HEF11)或(HEF12)。
通过下面的实施例来说明本发明。所有温度均以℃给出,并且所有份数和百分比均涉及重量。
实施例
实施例1
用Xplore5cc圆锥形、同向旋转、双螺杆微混合机进行β-胡萝卜素的热熔挤出(HME)方法。分别以59.4/39.6/1wt%的比例,将羟丙基甲基纤维素(HPMC;购自DowChemical的MethocelE5或MethocelE19)、聚乙二醇(购自SigmaAldrich的PEG200)和结晶β-胡萝卜素(DSMNutritionalProductsLtd.)手动预混合。用水平活塞将预混物进料到用氮气吹扫的挤出机中。所有筒的温度被设定在160℃。选择250rpm的初始螺杆速度2分钟,然后400rpm8分钟。然后,通过在150rmp的低螺杆速度下在挤出机的底部打开阀门,来收集挤出物。将挤出物溶解于水中,并通过激光衍射(MalvernInstrumentsMastersizer3000)测定β-胡萝卜素分散体尺寸。所得到的分散体尺寸分布为单峰,中值尺寸d10=0.457μm,d50=0.637μm和d90=0.901μm。
实施例2
用Xplore5cc圆锥形、同向旋转、双螺杆微混合机进行β-胡萝卜素的热熔挤出(HME)方法。将聚乙烯基己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(购自BASF的Soluplus)和结晶β-胡萝卜素(DSMNutritionalProductsLtd.)手动预混合。β-胡萝卜素的含量为1wt%。用水平活塞将预混物进料到用氮气吹扫的挤出机中。所有筒的温度被设定在160℃。选择250rpm的螺杆速度并进行混合5分钟。然后将螺杆速度降低到50rpm,并通过打开阀门经由底部开口挤出混合物。使挤出的混合物股线冷却至室温。将挤出物溶解于水中,并通过光子相关光谱(BeckmanCoulterDelsaNanoS颗粒分析仪)测定β-胡萝卜素分散体尺寸。获得精细的单峰分布,中值尺寸d10=43.9nm,d50=62.8nm和d90=91.1nm。在具有2wt%β-胡萝卜素的挤出物中分散体尺寸类似,d10=50.1nm,d50=57.5nm和d90=66.1nm。通过差示扫描量热法(DSC)测量在HME之前和之后β-胡萝卜素的结晶度。将样品在50μL的密封铝盘中称重并以5℃/min的速度从20加热到195℃,铝盘在盖子中具有孔。纯的结晶β-胡萝卜素在~182℃处具有DSC熔融峰。在HME后不再观察到β-胡萝卜素熔融峰,表明通过HME损失结晶度。
实施例3
在同向旋转双螺杆挤出机(ThermoScientificHaakePolylabOSRheodrive7,HaakeRheomexOSPTW16)上进行β-胡萝卜素的连续的热熔挤出(HME)。通过在氮气下使筛过的粉末共混20分钟,来制备β-胡萝卜素和HPMC(购自DowChemicals的MethocelE19)的预混物。用计重进料器(BrabenderTechnologie)以502g/h的速度,将预混物添加到挤出机的第一筒。用液体泵(HNPMikrosystem)以329g/h的速度将PEG200(SigmaAldrich)进料到紧邻的下游筒。因此,挤出物的组成分别为59.4/39.6/1wt%HPMC、PEG200和β-胡萝卜素。所有筒被加热到160℃,并选择450rpm的螺杆速度。将直径1mm的模连接于挤出机头上,并在传送带上将挤出物股线冷却至室温。通过实施例1中所描述的激光衍射确定β-胡萝卜素分散体尺寸。获得单峰尺寸分布,中值尺寸d10=0.407μm,d50=0.548μm和d90=0.734μm。通过实施例2中所描述的DSC测量在连续的HME之前和之后β-胡萝卜素的结晶度。在挤出物的DSC曲线中没有检测到β-胡萝卜素吸热熔融峰。
Claims (15)
1.热熔挤出制剂,其包含
(i)基于所述挤出制剂的总重量,0.5-50重量%(wt-%)、优选地5-20wt-%、更优选地5-10wt-%的至少一种具有低渗透性和低溶解度的化合物,和
(ii)基于所述挤出制剂的总重量,50-99.5wt-%、优选地80-95wt-%、更优选地90-95wt-%的至少一种聚合物载体材料。
2.根据权利要求1所述的热熔挤出制剂,其中所述具有低渗透性和低溶解度的化合物选自由如下组成的类胡萝卜素的组:α-胡萝卜素,β-胡萝卜素,8′-阿朴-β-胡萝卜素醛,8′-阿朴-β-胡萝卜酸酯诸如乙酯,角黄素,虾青素,番茄红素,叶黄素,玉米黄质和藏红花酸,优选地β-胡萝卜素。
3.根据前面权利要求中任意一项所述的热熔挤出制剂,其中所述具有低渗透性和低溶解度的化合物(尤其如上所定义的类胡萝卜素)是以无定形形式的。
4.根据前面权利要求中任意一项所述的热熔挤出制剂,其中所述聚合物载体材料选自由如下组成的组:纤维素基聚合物诸如乙基纤维素(EC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC),或藻酸盐,壳聚糖,玉米或马铃薯淀粉,作为天然聚合物的例子;聚乙烯吡咯烷酮(PVP),聚乙酸乙烯酯(PVA),聚乳酸(PLA)或共聚物诸如聚(甲基丙烯酸-共聚-丙烯酸乙酯)和聚乙烯基己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
5.根据前面权利要求中任意一项所述的热熔挤出制剂,其中所述热熔挤出制剂包含至少一种增塑剂。
6.根据权利要求5所述的热熔挤出制剂,其中所述至少一种增塑剂选自由如下组成的组:乙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯基乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇和其它聚(乙二醇)化合物、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、柠檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙酯。
7.根据权利要求5或6所述的热熔挤出制剂,其中基于所述热熔挤出制剂的总重量,所述热熔挤出制剂包含10-40wt-%的至少一种增塑剂。
8.根据前面权利要求中任意一项所述的热熔挤出制剂,其包含至少一种抗氧化剂。
9.根据前面权利要求中任意一项所述的热熔挤出制剂,其中所述至少一种抗氧化剂选自由如下组成的组:抗坏血酸,抗坏血酸棕榈酸酯,丁基化羟基苯甲醚,丁基化羟基甲苯,次磷酸,一硫代甘油,抗坏血酸钠,甲醛次硫酸氢钠和焦亚硫酸钠和本领域的普通技术人员已知的其它抗氧化剂;其它合适的抗氧化剂包括,例如,维生素C,BHT,BHA,亚硫酸氢钠,维生素E及其衍生物,没食子酸丙酯或亚硫酸盐衍生物。
10.根据权利要求8或9所述的热熔挤出制剂,其中基于所述热熔挤出制剂的总重量,所述热熔挤出制剂包含至多5wt-%的至少一种抗氧化剂。
11.根据前面权利要求中任意一项所述的热熔挤出制剂在食品、饲料产品和/或膳食补充剂中的用途。
12.根据前面权利要求1-10中任意一项所述的热熔挤出制剂在预混物中的用途,所述预混物用于食品、饲料产品和/或膳食补充剂。
13.食品、饲料产品和/或膳食补充剂,其包含至少一种根据前面权利要求1-10中任意一项所述的热熔挤出制剂。
14.用于食品、饲料产品和/或膳食补充剂的预混物,其包含至少一种根据前面权利要求1-10中任意一项所述的热熔挤出制剂。
15.用于生产热熔挤出制剂的热熔挤出法,其中在不存在任何溶剂的情况下将如下物质热熔挤出:
(i)基于所述热熔挤出制剂的总重量,0.5-50重量-%(wt-%)、优选地5-20wt-%、更优选地5-10wt-%的至少一种具有低溶解度的化合物,和
(ii)基于所述热熔挤出制剂的总重量,50-99.5wt-%、优选地80-95wt-%、更优选地90-95wt-%的至少一种聚合物载体材料。
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