CN112999162B - 一种西红花酸固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种西红花酸固体分散体及其制备方法，该西红花酸固体分散体配方如下：难溶性药物西红花酸1份、亲水性高分子载体材料1‑15份、增溶剂葡甲胺1‑12份；所述的固体分散体的制备方法，步骤如下：取亲水性高分子载体材料与葡甲胺，溶解于有机试剂或水中，超声或搅拌使亲水性高分子材料和葡甲胺发生交联，形成载体聚合物I，将西红花酸加入上述含载体聚合物I的溶液中，超声或搅拌使西红花酸溶解，采用溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备固体分散体。本发明所制备的西红花酸固体分散体具有良好的溶解性和稳定性，在体内吸收快速，生物利用度高，制备工艺简单，适用于工业化生产。

Description

一种西红花酸固体分散体及其制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种固体分散及其制备方法，具体的，涉及一种西红花酸固体分散体及其制备方法。
背景技术
西红花为鸢尾科植物番红花Crocus sativus L.的干燥柱头，收载于《中国药典》2020年版一部。西红花味甘性平，归心、肝经，具有活血化瘀，凉血解毒，解郁安神之功效，可用于经闭癥瘕，产后瘀阻，温毒发斑，忧郁痞闷，惊悸发狂。《本草纲目》收载于草部，名番红花，亦名消夫蓝、撤法即，主治心忧郁积、气闷不散，活血，亦治惊悸。历史上我国一直从西方国家进口，所以叫西红花。我国进口西红花又主要是从印度经西藏传入内地，故又叫藏红花。西红花不仅药用广泛，疗效显著，还大量用于日用化工、食品、染料工业，是美容化妆品和香料制品的重要宝贵原料。
随着对西红花化学成分的深入研究，发现其具有丰富的活性成分，主要包括萜类、黄酮类、蒽醌类、多取代单苯环类、环己烷和环己烯衍生物、氨基酸及生物碱、呋喃类等。药理作用研究表明，西红花在治疗精神类疾病、脂肪肝、神经退行性疾病、学习记忆障碍、心血管疾病、动脉粥样硬化高血脂、糖尿病、高血压、胃溃疡、癫痫、惊厥、抗氧化等方面显示出潜在的药用价值。以上活性成分中，对于西红花苷-I、西红花苷-II和西红花酸的研究较多，尤其对于西红花酸的药理作用研究成为西红花研究的热点。西红花酸具有多种药理作用，如抗肿瘤、神经保护、心脏保护、肝保护、抗抑郁、抗血管生成、治疗烧伤、降血脂、改善哮喘、老年痴呆、糖尿病、结肠炎以及视网膜损伤等，西红花酸可通过改善低氧组织中氧合、抗氧化作用、炎症介质的抑制等多种机制来达到治疗效果。
西红花酸为类胡萝卜素成分，主要来源于西红花和栀子中，以西红花苷的形式存在于植物中，西红花苷通过酸水解后，失去糖苷键，得到西红花酸。西红花酸几乎不溶于水，乙醇，甲醇，乙酸乙酯，但易溶于碱溶液、吡啶溶液。药物在体内发挥作用需要以吸收入血为前提，而作为难溶性的西红花酸，其溶解度差成为限制其药用的主要因素之一。另外，由于西红花酸是以异戊二烯为残基的具有共轭双键的多烯化合物，因此其结构稳定性差，容易发生降解从而影响药物的安全性和有效性。基于以上因素，提高西红花酸的溶解性和稳定性，成为西红花酸新药开发过程中的重点和难点，西红花酸的结构如下图：
Figure 914105DEST_PATH_IMAGE001
固体分散体是将药物以分子或者微晶的形式高度分散在载体材料中，利用载体材料的亲水性，增加药物的溶解度，固体分散体广泛应用于难溶性药物的增溶。由于药物在固体分散体中是以分子或微晶等高能不稳定的形式存在，因此，固体分散体往往面临着“老化”的难题，即药物在固体分散体中降解或者析出，不仅影响药物的增溶效果，药物的降解产物还可能引起毒副作用。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的发明人拟提供一种安全、有效、稳定，易于溶出的西红花酸固体分散体。
为了实现上述目的，本发明的发明人进行了大量的实验工作，发现采用Soluplus和葡甲胺同时作为载体材料，获得了很好的增溶效果；本发明的目的旨在提供一种西红花酸固体分散体，该西红花酸固体分散体按重量份数计包含1份 西红花酸、1-10份 亲水性高分子载体材料以及1-15份 葡甲胺。
在一些实施方式中，所述的亲水性高分子载体材料选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆和甘露醇中的至少一种；在一些优选的实施例中，所述的亲水高分子载体材料为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
在一些实施方式中，所述的固体分散体按重量份数计包含1份 西红花酸、1-8份亲水性高分子载体材料以及1-10份葡甲胺；在一些具体实施例中，所述的固体分散体按重量份数计由1份 西红花酸、2份亲水性高分子载体材料以及5份葡甲胺组成。
本发明的另一个目的旨在提供上述所述的西红花酸固体分散体的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
步骤1）将亲水性高分子载体材料与葡甲胺溶解于有机试剂或水中，亲水性高分子材料和葡甲胺溶解并发生交联，形成载体聚合物I；
步骤2）将西红花酸加入到步骤1）得到的含载体聚合物I的溶液体系中，超声或搅拌使西红花酸溶解；
步骤3）采用溶剂挥发法或喷雾干燥法，使西红花酸和载体聚合物I形成西红花酸固体分散体，所得固体分散体经干燥、粉碎后，即得。
根据本发明提供的西红花酸固体分散体的制备方法，本发明的发明人采用两步制备法，即首先使Soluplus与葡甲胺形成载体聚合物I，然后将西红花酸与载体聚合物I形成固体分散体，该分散体不仅使西红花酸溶解性明显增加，而且使西红花酸稳定性也大大提高，推测原因可能是Soluplus与葡甲胺形成的载体聚合物I具有更复杂的交联结构，在增加了西红花酸溶解度的同时，限制了西红花酸分子的空间结构改变，从而限制其析晶现象，达到稳定的目的。
在一些具体实施方式中，所述的载体聚合物I为亲水性高分子材料和葡甲胺在溶液中经超声或搅拌后聚合得到。
在一些具体实施方式中，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯中的至少一种。
本发明通过扫描电镜、X-射线衍射、差示扫描量热分析等方法分别对西红花酸原料、西红花酸与载体材料物理混合和西红花酸固体分散体进行了分析，显示本发明获得的西红花酸固体分散体中，西红花酸分子与载体材料分子高度分散，X-射线衍射显示西红花酸以无定型的形式存在，差示扫描量热分析结果显示西红花酸吸热峰消失。
本发明通过大量的实验筛选，创新性的发现采用Soluplus（聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物）和葡甲胺联用，可明显增加西红花酸的溶解性，提高其溶出度。
在本发明一些具体实施例中，单独采用Soluplus作为载体时，发现其增溶效果不佳；在本发明另一些具体实施例中，通过筛选，将Soluplus配合葡甲胺使用，获得了很好的增溶效果；在本发明再一些具体实施例中，采用常规的固体分散体制备方法，西红花酸稳定性不佳，在溶出后期出现明显的溶出降低现象，推测西红花酸从固体分散体中析晶；基于此，本发明创新的采用两步制备法，首先使Soluplus与葡甲胺形成载体聚合物I，然后将西红花酸与载体聚合物I形成固体分散体，该固体分散体与西红花酸原料及西红花酸和载体的物理混合物相比，溶解性明显增加，在溶出介质中的累积溶出度显著提高，大大的增加了西红花酸在大鼠体内的生物利用度；进一步地，本发明所制备的西红花酸固体分散体稳定性好，在溶出介质中8h内稳定，累积溶出度不出现降低现象，稳定性试验结果也表明其储藏稳定性好，推测原因可能是Soluplus与葡甲胺形成的载体聚合物I具有更复杂的交联结构，同时具备增溶作用，既增加了西红花的溶解度，同时限制了西红花酸分子的空间结构改变，限制其析晶现象，从而达到稳定的目的。
与传统工艺相比，本发明具有以下突出的有益效果：
1、本发明中筛选出的Soluplus和葡甲胺作为西红花酸固体分散体的载体，具有明显的增溶作用，提高了西红花酸的体外累积溶出度，从而增加了西红花酸在大鼠体内的生物利用度。
2、本发明采用两步制备法，即首先使Soluplus与葡甲胺形成载体聚合物I，然后将西红花酸与载体聚合物I形成固体分散体。该方法制备的西红花酸固体分散体，不仅使西红花酸溶解性明显增加，而且使西红花酸稳定性也大大提高，推测原因可能是Soluplus与葡甲胺形成的载体聚合物I具有更复杂的交联结构，限制了西红花酸分子的空间结构改变，从而限制其析晶现象，达到稳定的目的。
3、本发明提供的制备工艺简单，能耗低，采用溶剂挥发法或喷雾干燥法，均能达到同样的效果，适用于工业化连续生产。
附图说明
图1 对比实施例1-13溶出曲线图；
图2 实施例1-8溶出曲线图；
图3 西红花酸固体分散体药-时曲线图；
图4 西红花酸固体分散体电镜图；
图5 西红花酸固体分散体X-RD图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进一步描述说明，但这并非是对本发明的限制。
对比实施例1-13以及实施例1-6体积的西红花酸、亲水性高分子材料、葡甲胺等原料均采用重量份数计量。
对比实施例1-7
表1
Figure 831245DEST_PATH_IMAGE002
按照表1，将西红花酸与亲水性高分子材料溶于水超声1h，采用旋转蒸发法或喷雾干燥法除去溶剂，得西红花酸固体分散体，过100目筛，即得。以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，溶出介质体积为900 mL，转速为75rpm，采用浆法进行溶出度实验，高效液相色谱法测定溶出结果，计算累计溶出率。
表2
15min 30min 45min 60min 120min 240min 480min
对比实施例1 1.4% 3.6% 7.5% 8.7% 8.2% 9.3% 8.9%
对比实施例2 14.2% 19.6% 21.4% 20.7% 23.4% 17.6% 15.3%
对比实施例3 4.7% 7.6% 9.3% 15.3% 14.2% 10.1% 8.3%
对比实施例4 7.7% 10.6% 12.7% 14.6% 21.1% 15.8% 13.7%
对比实施例5 9.6% 14.7% 16.6% 19.7% 25.7% 19.9% 14.6%
对比实施例6 7.1% 12.5% 18.3% 24.7% 21.7% 16.8% 14.2%
对比实施例7 8.2% 14.0% 19.9% 24.5% 19.8% 13.0% 9.9%
根据表2得到的溶出率，可以发现对比实施例1-7，仅采用亲水性高分子材料制备西红花酸固体分散体，与西红花酸原料相比，其增溶作用并不明显。采用亲水性高分子材料与难溶性药物制备固体分散体从而显著增加难溶性药物溶出的作用优势并未在西红花酸固体分散体中得到体现。
对比实施例8-13
表3
Figure 610982DEST_PATH_IMAGE003
按照表3，将西红花酸与两种载体溶于水超声1h，采用旋转蒸发法或喷雾干燥法除去溶剂，得西红花酸固体分散体，过100目筛，即得。以pH 6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，溶出介质体积为900 mL，转速为75rpm，采用浆法进行溶出度实验，高效液相色谱法测定溶出结果，计算累计溶出率。
表4
15min 30min 45min 60min 120min 240min 480min
对比实施例8 79.3% 88.8% 89.9% 91.8% 92.6% 83.7% 78.4%
对比实施例9 22.8% 57.1% 64.2% 71.6% 79.4% 82.1% 65.6%
对比实施例10 7.8% 17.2% 18.6% 19.6% 24.4% 22.5% 22.5%
对比实施例11 8.2% 14.6% 16.3% 19.5% 24.3% 26.5% 25.9%
对比实施例12 1.1% 1.8% 2.1% 2.2% 5.5% 6.7% 6.5%
对比实施例13 43.3% 56.8% 59.4% 55.6% 58.7% 55.2% 54.3%
根据表4得到的溶出率，可以发现对比实施例8-13，采用Soluplus作为亲水性高分子材料，添加葡甲胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、磷酸氢钙、精氨酸作为复合载体制备西红花酸固体分散体，结果显示，采用Soluplus和葡甲胺增溶作用明显增强，但对比实施例8显示，西红花酸固体分散体在240min之后，累计溶出度出现下降的趋势，在480min下降明显，提示西红花酸固体分散体不稳定，在溶出过程中出现明显的析晶现象。
实施例1-6
表5
Figure 6191DEST_PATH_IMAGE004
按照表5，将实施例1-6中的葡甲胺与亲水性高分子载体材料溶于水超声1h，使亲水性高分子材料和葡甲胺溶解并发生交联，形成载体聚合物I；将西红花酸加入到含有载体聚合物I的体系中，超声或搅拌使西红花酸溶解。采用旋转蒸发法或喷雾干燥法除去溶剂，得西红花酸固体分散体，过100目筛，即得。以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，溶出介质体积为900mL，转速为75rpm，采用浆法进行溶出度实验，高效液相色谱法测定溶出结果，计算累计溶出率。
表6
15min 30min 45min 60min 120min 240min 480min
实施例1 89.0% 92.4% 93.6% 92.7% 91.8% 93.1% 93.6%
实施例2 84.7% 85.9% 86.7% 88.2% 87.4% 86.8% 88.0%
实施例3 85.0% 86.3% 84.7% 86.7% 89.2% 87.5% 88.1%
实施例4 83.2% 84.2% 85.7% 86.8% 85.9% 87.2% 89.3%
实施例5 86.7% 88.6% 87.6% 89.2% 90.1% 89.7% 89.1%
实施例6 84.2% 85.6% 87.4% 87.6% 88.2% 86.7% 86.9%
根据表6得到的溶出率，可以发现实施1-6首先将葡甲胺与亲水性高分子载体材料经过搅拌或者超声的方法制备成载体聚合物I，然后将西红花酸与载体复合物I制备成西红花酸固体分散体，不仅显著提高了西红花酸的累积溶出率，同时保证西红花酸的溶出在整个溶出阶段保持较高水平，溶出后期（480min）不降低，表明西红花酸固体分散体有优良的稳定性，可能原因是西红花酸在载体复合物I中具有更好的分散性能，同时载体复合物I与西红花酸之间的结构更为复杂，使其具有更好的稳定性。
实施例7
西红花酸固体分散体，包括以下重量比的成分：
西红花酸 10g
Soluplus 10g
葡甲胺 40g
制备工艺如下：
（1）将Soluplus和葡甲胺溶解于500 mL 95%的乙醇溶液中，超声1h，得到载体聚合物I。
（2）将西红花酸加入到步骤（1）得到的含载体聚合物I的溶液体系中，超声使西红花酸溶解。
（3）将步骤（2）所得的溶液采用旋转蒸发仪挥干溶剂，60℃减压干燥12h，收集固体，粉碎后过100目筛网，即得西红花酸固体分散体。
实施例8
西红花酸固体分散体，包括以下重量比的成分：
西红花酸 10g
Soluplus 20g
葡甲胺 40g
制备工艺如下：
步骤1）将Soluplus和葡甲胺溶解于500 mL 纯化水中，300rmp搅拌1h，得到载体聚合物I。
步骤2）将西红花酸加入到步骤1）得到的含载体聚合物I的溶液体系中，搅拌使西红花酸溶解。
步骤3）将步骤2）所得的溶液采用喷雾干燥法除去水分，进风温度为135℃，出风温度为60℃，风量为0.8m3/min，雾化压力为8kPa，流速为1.5mL/min，在喷雾干燥过程中，含药的混合溶液的温度保持在70℃。
步骤4）将喷雾干燥后的产物在60℃减压干燥12h，收集固体，粉碎后过100目筛网，即得西红花酸固体分散体。
实施例9
取SD大鼠20只，雌雄各半，体重220±20g，平均分成2组，每组10只，分别为对西红花酸原料组和实施例7组，分别将西红花酸原料和实施例7所得到的固体分散体用一定量的纯化水分散，给药量以西红花酸计为50mg·kg-1，灌胃给药，分别在0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h眼眶取血1.5 mL，4000rpm离心10min，取上清0.5 mL，加甲醇1.5 mL，斡旋3min，8000rpm离心10min，取上清10μl，高效液相色谱仪检测血药浓度。两组药动学参数如下表7。
表7
Figure 758247DEST_PATH_IMAGE005
如表7所示，大鼠药动学表明，本发明所制备的固体分散体不仅在体外溶出度实验中表现出良好的溶出，在大鼠体内也具有很好的吸收，西红花酸直接灌胃在大鼠血液样品中无法检测到西红花酸，本发明所制备的固体分散体则可检测到较高的血药浓度，无论在C max 和生物利用度AUC上都有显著提高。表明本发明所制备的西红花酸固体分散体显著提高了西红花酸的生物利用度。
实施例10
分别取实施例1、实施例7、实施例8中所制备的西红花酸固体分散体，置于温度为30℃±2℃，相对湿度75％±5％的稳定箱放置3个月的时间，分别于第0、1、2、3、6个月取样，检测三批样品的含量和30min溶出度，结果见下表8：
表8
Figure 580709DEST_PATH_IMAGE006
如表8所示，加速稳定性实验结果表明，本发明制备的西红花酸固体分散体在加速条件下具有很好的稳定性，通过含量测定和30min溶出度的检测，表明其在加速六个月条件下未见降解和析晶现象。

Claims (7)

1.一种西红花酸固体分散体，其特征在于，该固体分散体按重量份数计包含1份 西红花酸、1-10份 亲水性高分子载体材料以及1-15份 葡甲胺，
所述的西红花酸固体分散体通过如下方法制备获得：
步骤1）将亲水性高分子载体材料与葡甲胺溶解于有机溶剂或水中，亲水性高分子材料和葡甲胺溶解并发生交联，形成载体聚合物I；
步骤2）将西红花酸加入到步骤1）得到的含载体聚合物I的溶液体系中，超声或搅拌使西红花酸溶解；
步骤3）采用溶剂挥发法或喷雾干燥法，使西红花酸和载体聚合物I形成西红花酸固体分散体，所得固体分散体经干燥、粉碎后，即得。
2.根据权利要求1所述的西红花酸固体分散体，其特征在于，所述的亲水性高分子载体材料选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的西红花酸固体分散体，其特征在于，所述的亲水高分子载体材料为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
4.根据权利要求1所述的西红花酸固体分散体，其特征在于，所述的固体分散体按重量份数计包含1份 西红花酸、1-8份亲水性高分子载体材料以及1-10份葡甲胺。
5.根据权利要求1所述的西红花酸固体分散体，其特征在于，所述的固体分散体按重量份数计由1份 西红花酸、2份亲水性高分子载体材料以及5份葡甲胺组成。
6.根据权利要求1所述的西红花酸固体分散体，其特征在于，所述的载体聚合物I为亲水性高分子材料和葡甲胺在溶液中经超声或搅拌后聚合得到。
7.根据权利要求1所述的西红花酸固体分散体，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯中的至少一种。
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