CN114432250B - 一种非晶态夫西地酸的稳定方法 - Google Patents

一种非晶态夫西地酸的稳定方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种非晶态夫西地酸的稳定方法。A、将夫西地酸与载体溶解于溶剂中；B、挥发溶剂以得到稳定的非晶态夫西地酸分散体；所述的载体为聚乙烯已内酰胺‑聚醋酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物或尤特奇；所述的溶剂为水、甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或任意组合。本发明的非晶态夫西地酸分散体相比于非晶态夫西地酸，或结晶态夫西地酸具有更快的溶出速度。实施本发明能够实现夫西地酸更好的溶解和渗透。可明显改善制剂药动学行为，提高治疗效果。

Description

一种非晶态夫西地酸的稳定方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种非晶态夫西地酸的稳定方法。
背景技术
夫西地酸，化学名为反-16α-羧基-3β,11β-二羟基-4β,8β,14α-三甲基-18-去甲基-5β,10α-胆甾-(17Z)-17(20),24-二烯-21-酸，其具有如下结构式。
Figure BDA0003514659580000011
临床上，夫西地酸适用于败血症、肺、骨关节、眼、皮肤及软组织感染，主要用于革兰氏阳性菌引起的皮肤感染。主要适应症包括：脓包疮，疖，痈，甲沟炎，创伤感染，须疮，汗腺炎，红癣，毛囊炎，寻常性痤疮。
透皮治疗系统因其特殊的应用生理环境，导致其治疗效果严重依赖于制剂中分子态药物的存在形式。夫西地酸的存在形式多样，包括多种晶型及非晶态。基于不同固态形式间的溶解度、溶出速率、吸湿性、生物利用度和稳定性的差异，制剂中的活性药物成分的固态形式，会影响药品的质量特性，进而影响透皮治疗系统的治疗效果。西班牙专利ES2208110B1公开了夫西地酸的三种晶型，命名为Form I、Form II和Form III。欧洲专利EP1945654B1(US73124705P，CN101351471B)公开了一种夫西地酸的新晶型，暂未命名。夫西地酸非晶态相比于其他晶型状态，具有更易溶出的优势，有利于分子态药物在角质层中的积累，确保透皮治疗系统的有效性。有文献报道，非晶态夫西地酸在不同条件下可转化为晶型Form I、Form II或Form III。
发明内容
为提高非晶态夫西地酸稳定性，本发明提出一种非晶态夫西地酸的稳定方法。该稳定化的分散体可用于制备透皮治疗系统或抗菌治疗系统，可以增加非晶态夫西地酸的贮存稳定性，减少夫西地酸晶体形成，改善制剂药动学行为，提高治疗效果。
本发明通过详细的研究发现一种非晶态夫西地酸的稳定方法，其包含以下步骤：
A、将夫西地酸与载体溶解于溶剂中；
B、挥发溶剂以得到稳定的非晶态夫西地酸分散体；
所述的载体为聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)或聚丙烯酸树脂(尤特奇)；
所述的溶剂为水、甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或任意组合。
优选地，所述是夫西地酸与载体的用量质量比例为1:4～3:2。
进一步优选地，所述的夫西地酸与载体的用量质量比例为1:4。
优选地，所述的挥发溶剂是在真空条件下挥发。
进一步优选地，所述的挥发溶剂是在10℃至80℃真空条件下挥发，优选范围在30℃至60℃，优选45℃。
本发明还提供了上述非晶态夫西地酸在制备抗菌药物中的应用。
本发明还提供了一种抗菌药物，其包括上述非晶态夫西地酸作为活性成分。
优选地，所述的抗菌药物的剂型可以乳膏、软膏、凝胶、贴剂。
优选地，所述的抗菌药物含上述非晶态夫西地酸的含量为质量分数1％至15％。
通过本发明制备的夫西地酸分散体中，夫西地酸被完全无定型化，并且能够保持长期稳定。
研究结果表明，本发明夫西地酸分散体能够在高温和高湿环境下保持长时间稳定，其中高温高湿环境为温度50℃±2℃，相对湿度75±5％，在该条件下保持无定型状态至少20天。
本发明的非晶态夫西地酸分散体相比于非晶态夫西地酸，或结晶态夫西地酸具有更快的溶出速度。实施本发明能够实现夫西地酸更好的溶解和渗透。可明显改善制剂药动学行为，提高治疗效果。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的20％夫西地酸-Soluplus分散体的粉末X-射线衍射图。
图2为本发明实施例2所制备的40％夫西地酸-Soluplus分散体的粉末X-射线衍射图。
图3为本发明实施例3所制备的60％夫西地酸-Soluplus分散体的粉末X-射线衍射图。
图4为本发明实施例4所制备的20％夫西地酸-尤特奇分散体的粉末X-射线衍射图。
图5为本发明实施例5所制备的40％夫西地酸-尤特奇分散体的粉末X-射线衍射图。
图6为本发明实施例6所制备的60％夫西地酸-尤特奇分散体的粉末X-射线衍射图。
图7为本发明实施例7所制备的非晶态夫西地酸的粉末X-射线衍射图。
图8为本发明20％夫西地酸-Soluplus分散体、20％夫西地酸-尤特奇分散体、非晶态夫西地酸以及结晶态夫西地酸的溶出对比图。
图9为本发明实施例1所制备的20％夫西地酸-Soluplus分散体放置20天后的粉末X-射线衍射图。
图10为本发明实施例2所制备的40％夫西地酸-Soluplus分散体放置20天后的粉末X-射线衍射图。
图11为本发明实施例3所制备的60％夫西地酸-Soluplus分散体放置20天后的粉末X-射线衍射图。
图12为本发明实施例4所制备的20％夫西地酸-尤特奇分散体放置20天后的粉末X-射线衍射图。
图13为本发明实施例5所制备的40％夫西地酸-尤特奇分散体放置20天后的粉末X-射线衍射图。
图14为本发明实施例6所制备的60％夫西地酸-尤特奇分散体放置20天后的粉末X-射线衍射图。
图15为本发明实施例7所制备的非晶态夫西地酸放置19天后的粉末X-射线衍射图。
图16为本发明实施例10所制备非晶态夫西地酸软膏与夫西地酸原料药的粉末X-射线衍射对比图。
图17为本发明实施例10所制备非晶态夫西地酸软膏与上市产品
Figure BDA0003514659580000041
的体外释放对比图。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
粉末X-射线衍射(PXRD)：帕纳科锐影X射线粉末衍射仪(PW3040/60，荷兰帕纳科分析仪器有限公司)，Cu-Kα辐射，波长
Figure BDA0003514659580000042
光管电压45kV，光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长0.026°，步长时间：36.465s。
本发明通过详细的研究，意外发现以聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)或尤特奇(Eudragit)为载体时，能够得到稳定的非晶态夫西地酸分散体。
实施例1 20％夫西地酸-Soluplus分散体的制备
称取40mg夫西地酸原料，称取Soluplus 160mg混合，加入10mL二氯甲烷超声溶清，过滤机械杂质，在45℃，真空条件下旋蒸至干，得到固体(夫西地酸-Soluplus分散体)，进行PXRD检测，结果如图1所示。结果显示为弥散峰，不含尖锐的衍射峰，说明其为非晶态。
实施例2 40％夫西地酸-Soluplus分散体的制备
称取80mg夫西地酸原料，称取Soluplus 120mg混合，加入10mL二氯甲烷超声溶清，过滤机械杂质，在45℃，真空条件下旋蒸至干，得到固体(夫西地酸-Soluplus分散体)，进行PXRD检测，结果如图2所示。结果显示为弥散峰，不含尖锐的衍射峰，说明其为非晶态。
实施例3 60％夫西地酸-Soluplus分散体的制备
称取120mg夫西地酸原料，称取Soluplus 80mg混合，加入10mL二氯甲烷超声溶清，过滤机械杂质，在45℃，真空条件下旋蒸至干，得到固体(夫西地酸-Soluplus分散体)，进行PXRD检测，结果如图3所示。结果显示为弥散峰，不含尖锐的衍射峰，说明其为非晶态。
实施例4 20％夫西地酸-尤特奇分散体的制备
称取40mg夫西地酸原料，称取尤特奇(Eudragit RL PO)160mg混合，加入10mL二氯甲烷超声溶清，过滤机械杂质，在45℃，真空条件下旋蒸至干，得到固体(夫西地酸-尤特奇分散体)，进行PXRD检测，结果如图4所示。结果显示为弥散峰，不含尖锐的衍射峰，说明其为非晶态。
实施例5 40％夫西地酸-尤特奇分散体的制备
称取80mg夫西地酸原料，称取尤特奇(Eudragit RL PO)120mg混合，加入10mL二氯甲烷超声溶清，过滤机械杂质，在45℃，真空条件下旋蒸至干，得到固体(夫西地酸-尤特奇分散体)，进行PXRD检测，结果如图5所示。结果显示为弥散峰，不含尖锐的衍射峰，说明其为非晶态。
实施例6 60％夫西地酸-尤特奇分散体的制备
称取120mg夫西地酸原料，称取尤特奇(Eudragit RL PO)80mg混合，加入10mL二氯甲烷超声溶清，过滤机械杂质，在45℃，真空条件下旋蒸至干，得到固体(夫西地酸-尤特奇分散体)，进行PXRD检测，结果如图6所示。结果显示为弥散峰，不含尖锐的衍射峰，说明其为非晶态。
实施例7非晶态夫西地酸的制备
称取500mg夫西地酸原料溶解于10mL二氯甲烷，旋蒸快速挥发，旋蒸温度45℃，挥发完得到固体，进行PXRD检测，结果如图7所示。结果显示为弥散峰，不含尖锐的衍射峰，说明其为非晶态。
实施例8夫西地酸的溶出对比试验
测试方法：以0.1％的SDS水溶液作为溶出介质，保持37±1℃，搅拌速度设置50rpm，进行篮法测试，溶出介质体积为500mL。
取样量：取实施例7制备的非晶态夫西地酸(无定型)、结晶态夫西地酸(夫西地酸原料，PXRD见图16下)各20mg，本发明实施例1制备的20％夫西地酸-Soluplus分散体、本发明实施例4制备的20％夫西地酸-尤特奇分散体各100mg进行对比测试。测试前所有粉末均过300目筛。
取样时间：10min、20min、30min、45min、60min。
检测方法：使用紫外分光光度计测量吸光度，通过计算处理得到溶解在溶液中夫西地酸的质量，用溶解后的夫西地酸的量除以夫西地酸总投料量，得到溶解与总质量的百分比。
实验结果：如图8所示，本发明的20％夫西地酸-Soluplus分散体的溶出具有显著优势。
实施例9夫西地酸的物理稳定性考察
取实施例1～6制备的本发明夫西地酸分散体，实施例7制备的非晶态夫西地酸，置于50℃±2℃，75±5％相对湿度条件下进行物理稳定性测试。
图9为本发明20％夫西地酸-Soluplus分散体放置20天后的PXRD图，图10为本发明40％夫西地酸-Soluplus分散体放置20天后的PXRD图，图11为本发明60％夫西地酸-Soluplus分散体放置20天后的PXRD图；图12为本发明20％夫西地酸-尤特奇分散体放置20天后的PXRD图，图13为本发明40％夫西地酸-尤特奇分散体放置20天后的PXRD图，图14为本发明60％夫西地酸-尤特奇分散体放置20天后的PXRD图。以上图谱均显示为弥散峰，不含尖锐的衍射峰，说明其为无定型，即本发明的稳定性夫西地酸分散体保持稳定。
图15为非晶态夫西地酸放置19天后的PXRD图，显示为非晶态与结晶态的混合，说明无定型夫西地酸的物理稳定性不佳，而本发明夫西地酸分散体具有更优的物理稳定性。
实施例10非晶态夫西地酸软膏的制备
按重量份计，称取20％夫西地酸-Soluplus分散体5份，聚乙二醇4000和聚乙二醇400按重量比1:1分别称量22.5份，软膏中夫西地酸含量为2％。
软膏基质制备：将聚乙二醇4000和聚乙二醇400在70℃水浴下熔化成澄清透明溶液。
混合搅拌：保持温度在50℃-60℃，在搅拌作用下加入20％夫西地酸-Soluplus分散体，搅拌30min。
混合搅拌结束后，将软膏放置室温下慢搅拌降温，得到夫西地酸软膏。
将得到的夫西地酸软膏进行粉末X-射线衍射表征，并与原料药进行图谱比对，结果见图16。由图可知，软膏中不含有原料药的特征衍射峰，说明原料药以非晶态形式存在于软膏中。
实施例11非晶态夫西地酸软膏与市售产品体外释放实验
使用Franz池，以pH8.0磷酸缓冲盐-乙醇(70:30v/v)作为溶出介质，保持32±1℃，搅拌速度设置600rpm，进行体外释放测试，溶出介质体积为12mL。
取样量：取上市产品
Figure BDA0003514659580000081
(参比制剂)、自制非晶态夫西地酸软膏(实施例10，自制制剂)各约30mg，进行对比测试。
取样时间：30min、60min、90min、120min、240min。
检测方法：使用HPLC法测量本品中的夫西地酸，通过计算处理得到释放介质中夫西地酸的质量，并计算累积释放度，以时间(min)为X轴，以累积释放度(％)为Y轴，得到样品的释放曲线。
试验结果：如图17所示，本发明20％夫西地酸-Soluplus分散体制备的软膏在体外释放方面具有显著优势。

Claims (7)

1.一种非晶态夫西地酸的稳定方法，其特征在于，包含以下步骤：
A、将夫西地酸与载体溶解于溶剂中；
B、挥发溶剂以得到稳定的非晶态夫西地酸分散体；
所述的载体为聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或聚丙烯酸树脂；
所述的溶剂为水、甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或任意组合；
所述的夫西地酸与载体的用量质量比例为1:4~3:2；
所述的挥发溶剂是在10℃至80℃真空条件下挥发。
2.根据权利要求1所述的稳定方法，其特征在于，所述的夫西地酸与载体的用量质量比例为1:4。
3.根据权利要求1所述的稳定方法，其特征在于，所述的挥发溶剂是在30℃至60℃真空条件下挥发。
4.一种按照权利要求1-3任一方法获得的非晶态夫西地酸分散体。
5.权利要求4所述的非晶态夫西地酸分散体在制备抗菌药物中的应用，所述的抗菌药物含非晶态夫西地酸分散体的含量为质量分数1%至15%。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的抗菌药物的剂型为乳膏、凝胶、贴剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的乳膏为软膏。
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