CN103214540B - 一种夫西地酸钠晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及夫西地酸钠晶体及其制备方法。本发明新提供的夫西地酸钠晶体的X射线粉末衍射光谱特征峰以2θ±0.2°表示位于6.960，7.117，8.180，8.355，11.895，14.460，15.176，16.389，16.574，24.837，28.967和36.344处。其制备方法包括下述步骤：1）将夫西地酸溶于低级醇溶液中，得到夫西地酸钠溶液；2）向夫西地酸钠溶液中流加乙酸乙酯溶液，使夫西地酸钠结晶，收集固相；3）将固相进行干燥，得到夫西地酸钠晶体。本发明所提供的夫西地酸钠晶体具有外观晶莹剔透、颗粒均匀、晶型稳定，有利于分装和保存等优点。本发明所提供的方法具有所制备的夫西地酸钠晶体稳定性好的，且工艺简单、环境友好、所用溶剂可重复回收利用、生产成本低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物晶体及其制备方法，更具体地说是涉及夫西地酸钠晶体及其制备方法。
背景技术
夫西地酸钠(FusidateSodium，商品名立思丁)是夫西地酸（Fusidateacid）的钠盐，1962年首次由丹麦利奥制药有限公司（LeoPharmaceuticalProducts）从发酵肉汤中的梭链孢酸脂球真菌中提取，属梭链孢酸类抗生素。夫西地酸钠是一种全新的抗生素，应用于由各种敏感细菌，尤其是葡萄球菌引起的各种感染，如骨髓炎、败血症、心内膜炎、外科及创伤性感染等。同时具有良好的安全性，且其毒性低，罕见过敏反应。
目前，工业上制备夫西地酸钠晶体的方法，通常会使用多种有机溶剂对含有夫西地酸钠的溶液进行结晶处理。该方法虽然在一定程度上提高了夫西地酸钠晶体的纯度，但仍存在许多不足之处，例如使用该方法生产出的夫西地酸钠晶体的稳定性较差，不利于保存和分装，生产成本较高等。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种稳定性较高的夫西地酸钠晶体及该晶体的制备方法。
本发明所提供的夫西地酸钠晶体，其分子式：C31H47NaO6，分子量：538.70，结构式如下：
X射线粉末衍射光谱特征峰以2θ±0.2°表示位于6.960，7.117，8.180，8.355，11.895，14.460，15.176，16.389，16.574，24.837，28.967和36.344处。
X射线粉末衍射光谱的测定采用德国布鲁克公司D8ADVANCEX射线衍射仪测定（CuKα），管电压40KV，管电流40mA，扫描角度范围2θ=5°～60°，扫描时间0.2°/s。
本发明所提供的夫西地酸钠晶体的制备方法包括下述步骤：
1）将夫西地酸溶于低级醇溶液中，加热至35--55℃，溶解后，在搅拌状态下流加氢氧化钠水溶液，将夫西地酸转化为夫西地酸钠；
2）在20～40℃温度条件下，向夫西地酸钠溶液中流加乙酸乙酯溶液，使夫西地酸钠结晶，流加完毕后，搅拌1-4小时；过滤，收集固相；
3）将固相进行干燥，得到夫西地酸钠晶体。
其中所述的低级醇溶液可选择甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，但选择无水乙醇、无水正醇或无水正丁醇。
本发明方法步骤1）所述加热温度优选40-45℃。
本发明方法步骤1）中流加氢氧化钠的量以夫西地酸与氢氧化钠的摩尔比计为1：0.8～1.2为优选。氢氧化钠溶液的浓度为2-6M，优选4M；氢氧化钠溶液流加速度为0.5ml/min～2ml/min，优选1ml/min。
步骤2）所述的流加乙酸乙酯，其流加速度为每小时流加量与夫西地酸钠溶解液的体积比为1:1为优选。
步骤2）所述的向夫西地酸钠溶液中流加乙酸乙酯溶液，其乙酸乙酯加入量以夫西地酸钠溶解液与乙酸乙酯的体积比计为1:15～1:20；流加完毕后，搅拌0.5～1.5h，为优选。
上述优选条件可使本发明在实施时具有环境更友好、结晶效果更好的有益。
步骤3）所述将将固相进行干燥时，干燥温度控制在35～45℃，干燥时间在36～42h之间为优选。该优选条件能够可使制备的夫西地酸钠晶体具有更好的稳定性。
本发明所提供的夫西地酸钠晶体具有外观晶莹剔透、颗粒均匀、晶型稳定，有利于分装和保存等优点。
本发明所提供的方法具有所制备的夫西地酸钠晶体稳定性好的，且工艺简单、环境友好、所用溶剂可重复回收利用、生产成本低等优点。
附图说明
图1是本发明所述的夫西地酸钠晶体的X-射线粉末衍射图。
图2是按照普通结晶技术制备的夫西地酸钠晶体的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下具体实施例，是对本发明方法的更为具体的说明。但其不对本发明构成任何不利限定。
以下实施例所采用的夫西地酸固体原料购自于华北制药集团新药分厂。
实施例1
称取夫西地酸固体9.0g，加入无水乙醇，加热至45℃，溶解后，在搅拌状态下流加4M的氢氧化钠水溶液，所加入的氢氧化钠与夫西地酸的摩尔比为0.8:1，得到夫西地酸钠溶液25ml；控制温度在20℃，搅拌状态下流加乙酸乙酯溶液，流加速度为25ml/h，当乙酸乙酯流加量为375ml时，停止流加，再搅拌0.5h，抽滤，将滤饼置于35℃下干燥36h，得到夫西地酸钠晶体8.3g。经检测其X-射线粉末衍射图如图1所示。HPLC测定，其纯度为99.83%。收率为88.46%。
实施例2
称取夫西地酸固体9.0g，40℃下，用无水乙醇溶解，在搅拌状态下流加4M的氢氧化钠水溶液，所加入的氢氧化钠与夫西地酸的摩尔比为1:1，得到夫西地酸钠溶液30ml；控制温度在25℃，搅拌状态下流加乙酸乙酯溶液流加量为510ml时，流加完毕后，搅拌1h，抽滤，将滤饼置于40℃下干燥42h，得到夫西地酸钠晶体8.7g。经检测其X-射线粉末衍射图如图1所示。HPLC测定，其纯度为99.98%。收率为92.72%。
实施例3
称取夫西地酸固体9.0g，35℃下，用无水乙醇将其溶解澄清，在搅拌状态下流加4M的氢氧化钠水溶液，所加入的氢氧化钠与夫西地酸的摩尔比为1.2:1，得到夫西地酸钠溶液35ml；控制温度在40℃，搅拌状态下流加乙酸乙酯溶液，流加速度为35ml/h，当乙酸乙酯流加量为700ml时，停止流加，再搅拌1.5h，抽滤，将滤饼置于45℃下干燥48h，得到夫西地酸钠晶体8.5g，经检测其X-射线粉末衍射图如图1所示。HPLC测定，其纯度为99.89%，收率为90.59%。
实施例4
称取夫西地酸固体9.0g，40℃下，用80%乙醇将其溶解澄清，在搅拌状态下流加2M的氢氧化钠水溶液，所加入的氢氧化钠与夫西地酸的摩尔比为2:1，得到夫西地酸钠溶液110ml；45℃下，减压浓缩至晶体析出，停止浓缩，放置在-4℃，继续进行冷藏结晶12h，抽滤，将滤饼置于42℃下干燥20h，得到夫西地酸钠晶体8.1g，经检测其X-射线粉末衍射图如图2所示，X射线粉末衍射光谱特征峰以2θ±0.2°表示位于4.832，6.350，7.984，14.012，14.754，16.257，19.276，20.840，21.986和24.554处。经HPLC测定，其纯度为98.89%，收率为86.32%。
实施例5
对实施例1-4所制备的夫西地酸钠晶体，进行稳定性试验，试验结果见表1。
表1实施例1-3稳定性测试数据
上述试验表明，本发明所制备的晶体具有良好的热稳定性和光稳定性。
Claims (6)
1.一种夫西地酸钠晶体的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：
1）将夫西地酸溶于低元醇溶液中，加热至35--55℃，溶解后，在搅拌状态下流加氢氧化钠水溶液，得到夫西地酸钠溶液；其中所述流加氢氧化钠的量以夫西地酸与氢氧化钠的摩尔比计为1：0.8～1.2；氢氧化钠溶液的浓度范围为2-6M，氢氧化钠溶液流加速度为0.5ml/min~2ml/min；其中的低元醇是指甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种；
2）在20～40℃温度条件下，向夫西地酸钠溶液中流加乙酸乙酯溶液，使夫西地酸钠结晶，流加完毕后，搅拌1-4小时；过滤，收集固相；
3）将固相进行干燥，得到夫西地酸钠晶体，该晶型的X射线粉末衍射光谱特征峰以2θ±0.2°表示位于6.960，7.117，8.180，8.355，11.895，14.460，15.176，16.389，16.574，24.837，28.967和36.344处。
2.根据权利要求1所述的制备夫西地酸钠晶体的方法，其特征在于步骤1）中所述的低元醇溶液选自无水乙醇、异丁醇或正丁醇中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备夫西地酸钠晶体的方法，其特征在于步骤2）所述的流加乙酸乙酯溶液，其流加速度为每小时流加量与夫西地酸钠溶解液的体积比为1:1。
4.根据权利要求1或2所述的制备夫西地酸钠晶体的方法，其特征在于步骤2）所述的向夫西地酸钠溶液中流加乙酸乙酯溶液，其乙酸乙酯加入量以夫西地酸钠溶解液与乙酸乙酯的体积比计为1:15～1:20；流加完毕后，搅拌0.5～1.5h。
5.根据权利要求1或2所述的制备夫西地酸钠晶体的方法，其特征在于步骤3）所述将固相进行干燥时，干燥温度控制在35～45℃，干燥时间在36～48h之间。
6.根据权利要求1或2所述的制备夫西地酸钠晶体的方法，其特征在于步骤1）所述加热温度为40-45℃。
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