CN112755198B - 一种甘草次酸包合物及其制备方法 - Google Patents

一种甘草次酸包合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种甘草次酸包合物及其制备方法，所述甘草次酸包合物其成分包括碱性氨基酸、甘草次酸及包覆材料，包覆材料为环糊精或水溶性载体材料；所碱性氨基酸和甘草次酸形成两亲结构；当包覆材料为环糊精时，环糊精形成环状空腔，并将所述两亲结构包合在环状空腔中形成固态三元复合物；当包覆材料为水溶性载体材料时，两亲结构分散在水溶性载体材料中形成固态三元复合物。该甘草次酸包合物，以碱性氨基酸和甘草次酸形成两亲结构与包覆材料结合增加其溶解度，提高其生物活性；而且，本发明制备条件温和，全程无高温，减少了甘草次酸在制备过程中的损失，提高了甘草次酸的包埋率。

Description

一种甘草次酸包合物及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种甘草次酸包合物及其制备方法。
背景技术
甘草次酸(Glycyrrhetinic Acid，简写GA)为白色晶体，分子式为C30H46O4，相对分子量470.64，一种五环三萜皂苷类化合物。甘草次酸在医药化妆品领域有广泛应用：在化妆品领域可用来调节皮肤的免疫能力及抗病能力，去除炎症，防止过敏、清洁皮肤，同时可通过抑制酪氨酸酶的活化抑制黑色素的产生，达到美白的效果；在医药领域，具有明显的抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化和肾上腺皮质激素样作用。
但是甘草次酸既不溶于水也不溶于油，大大限制了它的应用。在医药领域中常规给药方式，例如口服、皮下注射、静脉注射等，甘草次酸基本不被吸收，生物利用度低下，如此一来，甘草次酸的临床应用价值就大大降低。并且，甘草次酸会有钠潴留、钾潴留等副作用，这些副作用的存在可能是因为剂量依赖。所以，探究甘草次酸新的剂型，提高生物利用度和降低副作用就很有价值。
目前，提高甘草次酸的水溶性的方法主要有脂质体、包合物、固体脂质纳米粒、聚合物纳米粒和磷脂复合物等，但是以上这些方法只能很有的提高甘草次酸的溶解度，并对于甘草次酸抗炎等生物活性的改善有限。
如何能够在提高甘草次酸溶解度的同时，改善甘草次酸生物活性、提高其稳定性，是亟待解决的问题。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明的目的在于提供一种甘草次酸包合物及其制备方法，在提高甘草次酸溶解度的同时，改善甘草次酸的生物活性、并提高其稳定性。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种甘草次酸包合物，其成分包括碱性氨基酸、甘草次酸及包覆材料，所述包覆材料为环糊精或水溶性载体材料；所述碱性氨基酸和甘草次酸形成两亲结构；当包覆材料为环糊精时，环糊精形成环状空腔，并通过氢键将所述两亲结构包合在环状空腔中，从而形成固态三元复合物——甘草次酸包合物；当包覆材料为水溶性载体材料时，所述两亲结构分散在水溶性载体材料中，通过氢键、络合作用、黏度增大抑制甘草次酸晶核的形成和成长，从而形成固态三元复合物——甘草次酸包合物；所述水溶性载体材料为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、PVPK30、PVPK90、Kollidon VA64(乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯共聚物)、Soluplus(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)，PEG4000、PEG6000、PEG8000中的任意一种。优选为Soluplus。
所述甘草次酸包合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将甘草次酸完全溶于有机溶剂中，得到澄清溶液一；
S2、将环糊精或者是水溶性载体材料及碱性氨基酸完全溶于去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将澄清溶液一和澄清溶液二进行混合，得到混合溶液；
S4、利用旋转蒸发去除所述混合溶液中的有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物中加水进行溶解，用微孔过滤膜进行过滤，之后进行干燥，即得甘草次酸包合物。
进一步的，所述甘草次酸与环糊精或者水溶性载体材料的质量比为2:1～1:20；优选的，甘草次酸与环糊精或者水溶性载体材料的质量比为1:5。
进一步的，所述甘草次酸与碱性氨基酸的质量比为2:1～1：10；优选的，甘草次酸与碱性氨基酸的质量比为1:1。
进一步的，S1中所述有机溶剂为无水乙醇或氯仿。
进一步的，所述环糊精为α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基-β-环糊精，羟丙基-γ-环糊精中任意一种；优选的，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。
进一步的，所述碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸；优选的，所述碱性氨基酸为精氨酸。
进一步的，S3中澄清溶液一和澄清溶液二的混合温度为15℃～70℃，时间为15min～24h，且混合过程中持续搅拌，搅拌速度为100rpm/min～400rpm/min。
进一步的，S4中所述旋转蒸发的温度为15℃～50℃。
进一步的，S5中所述干燥为冷冻干燥或喷雾干燥。
环糊精是由α-D-吡喃葡萄糖通过α-1,4糖苷键首尾相连而形成的具有刚性空腔的环状低聚糖，空腔内部疏水，外部亲水，是一个包埋性能良好的主体分子。环糊精形成的包合物是一种特殊类型的分子复合物，其疏水空腔可以包合客体分子的疏水部分，改变客体小分子的物化性质。水溶性载体因为增加药物的润湿性和溶解性、还增加固体分散体的稳定性，显著的减少和阻止因温度改变出现的同质多晶、结晶增大现象。甘草次酸为酸性物质，可以添加辅助剂碱性氨基酸。碱性氨基酸同时通过氢键与环糊精或者水溶性载体材料以及通过静电相互作用和成盐的酸性药物同时相互作用而形成固态的三元复合物。
本发明相比现有技术的有益效果为：
1、本发明所述的甘草次酸包合物，以碱性氨基酸和甘草次酸形成两亲结构，环糊精具有外亲水、内疏水的环状空腔结构，亲水部分可以作为包合物的表面活性剂，降低水的表面张力，使其能够将非水溶性物质转化为水溶性物质，同时降低了包合物的结晶度，从而增加甘草次酸在水中的溶解度，提高其生物生物活性；水溶性载体材料提高了甘草次酸的稳定性，特别是减少了温度引起的结晶增加的现象，降低了包合物的结晶度，从而增加甘草次酸在水中的溶解度，提高其生物活性。
2、本发明所述的甘草次酸包合物，其中的碱性氨基酸可与甘草次酸成盐，环糊精或者水溶性载体材料起到辅助协同作用。
3、本发明所述的甘草次酸包合物，通过抗溶法、干燥制备水溶性甘草次酸，制备条件温和，全程无高温，减少了甘草次酸在制备过程中的损失，提高了甘草次酸的包埋率。
具体实施方式
下面具体实施例详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备为本技术领域常规试剂和设备。
实施例1
本实施例提供了一种水溶性甘草次酸包合物，其具体制备步骤如下：
S1、精确称取100mg甘草次酸溶于10ml氯仿中，得到澄清溶液一；
S2、精确称取50mgα-环糊精、50mg精氨酸溶于10ml去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将澄清溶液一和澄清溶液二进行混合，在30摄氏度下，以100rpm/min转速搅拌3h，得到混合溶液；
S4、将混合溶液在30摄氏度旋转蒸发一段时间，除去有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物中加入30ml水进行溶解，0.45μm微孔过滤膜过滤后，在-80℃冷冻干燥24h，得到甘草次酸-精氨酸-α-环糊精包合物。
实施例2
本实施例提供了一种水溶性甘草次酸包合物，其具体制备步骤如下：
S1、精确称取50mg甘草次酸溶于20ml无水乙醇中，得到澄清溶液一；
S2、精确称取250mgβ-环糊精、100mg赖氨酸溶于20ml去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将澄清溶液一和澄清溶液二进行混合，在40摄氏度下，以200rpm/min转速搅拌4h，得到混合溶液；
S4、将混合溶液在40摄氏度旋转蒸发一段时间，除去有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物加入100ml水进行溶解，0.45μm微孔过滤膜过滤后，在-80℃冷冻干燥24h，得到甘草次酸-赖氨酸-β-环糊精包合物。
实施例3
本实施例提供了一种水溶性甘草次酸包合物，其具体制备步骤如下：
S1、精确称取500mg甘草次酸溶于200ml无水乙醇中，得到澄清溶液一；
S2、精确称取5g羟丙基-β-环糊精、1g组氨酸溶于400ml去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将澄清溶液一和澄清溶液二进行混合，在40摄氏度下，以600rpm/min转速搅拌8h，得到混合溶液；
S4、将混合溶液在40摄氏度旋转蒸发一段时间，除去有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物加入1000ml水进行溶解，0.45μm微孔过滤膜过滤后，喷雾干燥，得到甘草次酸-组氨酸-羟丙基-β-环糊精包合物。
实施例4
本实施例提供了一种水溶性甘草次酸包合物，其具体制备步骤如下：
S1、精确称取50mg甘草次酸溶于10ml乙醇中，得到澄清溶液一；
S2、精确称取500mg羟丙基-β-环糊精、50mg L-精氨酸溶于10ml去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将澄清溶液一和澄清溶液二进行混合，在60摄氏度下，以400rpm/min转速搅拌3h，得到混合溶液；
S4、将混合溶液在30摄氏度旋转蒸发一段时间，除去有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物加入5ml水进行溶解，0.45μm微孔过滤膜过滤后，在-80℃冷冻干燥24h，得到甘草次酸-L-精氨酸-羟丙基-β-环糊精包合物。
实施例5
本实施例提供了一种甘草次酸-L-精氨酸混合物，其具体制备步骤如下：
S1、精确称取50mg甘草次酸溶于10ml乙醇中，得到澄清溶液一；
S2、精确称取50mg L-精氨酸溶于10ml去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将澄清溶液一和澄清溶液二进行混合，在60摄氏度下，以400rpm/min转速搅拌3h，得到混合溶液；
S4、将混合溶液在30摄氏度旋转蒸发一段时间，除去有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物加入5ml水进行溶解，0.45μm微孔过滤膜过滤后，在-80℃冷冻干燥24h，得到甘草次酸-L-精氨酸混合物。
实施例6
本实施例提供了一种甘草次酸-羟丙基-β-环糊精混合物，其具体制备步骤如下：
S1、精确称取50mg甘草次酸溶于10ml乙醇中，得到澄清溶液一；
S2、精确称取500mg羟丙基-β-环糊精溶于10ml去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将溶液一和溶液二进行混合，在60摄氏度下，以400rpm/min转速搅拌3h，得到混合溶液；
S4、将混合溶液在30摄氏度旋转蒸发一段时间，除去有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物加入5ml水进行溶解，0.45μm微孔过滤膜过滤后，在-80℃冷冻干燥24h，得到甘草次酸-羟丙基-β-环糊精混合物。
实施例7
本实施例提供了一种甘草次酸-赖氨酸混合物，其具体制备步骤如下：
S1、精确称取50mg甘草次酸溶于10ml乙醇中，得到澄清溶液一；
S2、精确称取50mg赖氨酸溶于10ml去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将溶液一和溶液二进行混合，在60摄氏度下，以400rpm/min转速搅拌3h，得到混合溶液；
S4、将混合溶液在30摄氏度旋转蒸发一段时间，除去有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物加入5ml水进行溶解，0.45μm微孔过滤膜过滤后，在-80℃冷冻干燥24h，得到甘草次酸-赖氨酸混合物。
实施例8
本实施例提供了一种甘草次酸-α-环糊精混合物，其具体制备步骤如下：
S1、精确称取50mg甘草次酸溶于10ml乙醇中，得到澄清溶液一；
S2、精确称取500mgα-环糊精溶于10ml去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将澄清溶液一和澄清溶液二进行混合，在60摄氏度下，以400rpm/min转速搅拌3h，得到混合溶液；
S4、将混合溶液在30摄氏度旋转蒸发一段时间，除去有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物加入5ml水进行溶解，0.45μm微孔过滤膜过滤后得到甘草次酸-α-环糊精混合物。
实施例9
本实施例提供了一种水溶性甘草次酸包合物，其具体制备步骤如下：
S1、精确称取50mg甘草次酸溶于10ml乙醇中，得到澄清溶液一；
S2、精确称取500mgα-环糊精、50mg赖氨酸溶于10ml去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将澄清溶液一和澄清溶液二进行混合，在60摄氏度下，以400rpm/min转速搅拌3h，得到混合溶液；
S4、将混合溶液在30摄氏度旋转蒸发一段时间，除去有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物加入5ml水进行溶解，0.45μm微孔过滤膜过滤后，在-80℃冷冻干燥24h，得到甘草次酸-赖氨酸-α-环糊精包合物。
实施例10
本实施例提供了一种甘草次酸-PVP K90混合物，其具体制备步骤如下：
S1、精确称取50mg甘草次酸溶于10ml乙醇中，得到澄清溶液一；
S2、精确称取500mg PVP K90溶于10ml去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将澄清溶液一和澄清溶液二进行混合，在60摄氏度下，以400rpm/min转速搅拌3h，得到混合溶液；
S4、将混合溶液在30摄氏度旋转蒸发一段时间，除去有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物加入5ml水进行溶解，0.45μm微孔过滤膜过滤后，在-80℃冷冻干燥24h，得到甘草次酸-PVP K90混合物。
实施例11
本实施例提供了一种水溶性甘草次酸包合物，其具体制备步骤如下：
S1、精确称取50mg甘草次酸溶于10ml乙醇中，得到澄清溶液一；
S2、精确称取500mg soluplus、50mg L-精氨酸溶于10ml去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将澄清溶液一和澄清溶液二进行混合，在60摄氏度下，以400rpm/min转速搅拌3h，得到混合溶液；
S4、将混合溶液在30摄氏度旋转蒸发一段时间，除去有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物加入5ml水进行溶解，0.45μm微孔过滤膜过滤后，在-80℃冷冻干燥24h，得到甘草次酸-L-精氨酸-soluplus包合物。
实施例12
本实施例提供了一种水溶性甘草次酸包合物，其具体制备步骤如下：
S1、精确称取50mg甘草次酸溶于10ml乙醇中，得到澄清溶液一；
S2、精确称取500mg Kollidon VA64、50mg赖氨酸溶于10ml去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将澄清溶液一和澄清溶液二进行混合，在60摄氏度下，以400rpm/min转速搅拌3h，得到混合溶液；
S4、将混合溶液在30摄氏度旋转蒸发一段时间，除去有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物加入5ml水进行溶解，0.45μm微孔过滤膜过滤后，在-80℃冷冻干燥24h，得到甘草次酸-赖氨酸-Kollidon VA64包合物。
试验例1——各实施例所制包合物(或混合物)的溶解度测定
将实施例1-12分别获得的包合物(或混合物)放入15ml离心管中，然后往其中加入5mL去离子水，将离心管放入水浴振荡器中振荡72h，温度37℃，频率100rpm。之后用注射器分别吸取各待测溶液1mL过0.45μm微孔滤膜，用移液枪吸取适量滤液，进行HPLC检测，并以此计算甘草次酸及其包合物(或混合物)水中的溶解度。测定的溶解度如表1所示。
表1不同条件制备的甘草次酸包合物(或混合物)溶解度
Figure BDA0002924680630000081
Figure BDA0002924680630000091
通过对试验例1的结果进行分析，单独添加环糊精、氨基酸或者水溶性载体材料以后，甘草次酸的溶解度都有提高，但不够明显。在环糊精或者是在水溶性载体材料和碱性氨基酸的同时作用下，甘草次酸的溶解度有明显提高。同时结合比例及其他条件也有一定的影响。这说明环糊精或者是水溶性载体材料的包合及碱性氨基酸与甘草次酸的氢键、络合作用及静电相互作用相辅相成，对甘草次酸的溶解度起到明显的促进作用。
试验例2——各实施例所述包合物(或混合物)对巴豆油致小鼠耳肿胀炎性作用的影响
选用雄性健康昆明种小鼠共80只，体重20～24g，实验前禁食24h后，依照体重随机分为模型对照组，阳性对照组(双氯酚酸，剂量为40mg/kg)，甘草次酸包合物(或混合物)组(以活性成分计，剂量为40mg/kg)，每组10只。采用乙醚将动物进行麻醉，于右耳双面均匀涂抹巴豆油混合致炎剂，剂量为0.03ml/只，左耳不进行处理。致炎30min以后，以0.2ml/10g的容积对小鼠进行灌胃给药，模型对照组灌入同等体积的空白溶媒。给药2.5h后，脱颈椎处死小鼠，立刻将双耳剪下，用直径0.6cm的打孔器在两耳同一位置打下圆耳片，在电子天平上进行称重。肿胀度为右耳片减去左耳片的质量差，统计学处理对照组和给药组的肿胀度，同时计算药物对炎症的抑制率。实验室温度大于25℃，湿度大于50％。结果如表2所示。
表2所述包合物(或混合物)对巴豆油致小鼠耳肿胀炎性作用的影响
Figure BDA0002924680630000092
Figure BDA0002924680630000101
通过对试验例2的结果进行分析，单独添加环糊精、氨基酸或者是水溶性载体材料以后，甘草次酸混合物可抑制由巴豆油引起的耳廓肿胀，具备抗炎能力，但对炎症的抑制能力不够强。在环糊精或者水溶性载体材料和碱性氨基酸的同时作用下，甘草次酸包合物对巴豆油引起的耳廓肿胀抑制作用明显，抗炎能力强。这说明环糊精或者是水溶性载体材料的包合及碱性氨基酸与甘草次酸的氢键、络合作用静电相互作用相辅相成，形成的甘草次酸包合物可明显抑制巴豆油引起的耳廓肿胀，对甘草次酸的抗炎能力起到明显的促进作用。
试验例3——各实施例所述包合物(或混合物)对醋酸诱发小鼠毛细血管通透性的影响
选用健康雄性昆明种小鼠共40只，实验前禁食16h后(不禁水)。依照体重将小鼠随机分4组，对照组给予相等体积的生理盐水，阳性药为消炎痛(剂量为10mg/kg)。给药40min以后，小鼠尾进行静脉注射2％伊文思兰溶液，剂量为0.1mL/10g，再30min以后，腹腔注射1％醋酸溶液，剂量为0.1mL/10g。过20min，将小鼠脱颈椎处死，将腹部皮肤剪开，5mL生理盐水对腹腔进行冲洗，洗涤液收集。在590nm处使用721型分光光度计比色，测量吸光度，和标准曲线进行对比获得染料渗出量，进行t检验。结果如表3所示。
表3所述包合物(或混合物)对毛细血管通透性的影响(x±s，n＝10)
Figure BDA0002924680630000111
Figure BDA0002924680630000121
通过对试验例3的结果进行分析，单独添加环糊精、氨基酸或者是水溶性载体材料以后，甘草次酸混合物能够抑制醋酸诱发的血管通透性增高，具备抗炎作用，但效果不明显。在环糊精或者水溶性载体材料和碱性氨基酸的同时作用下，甘草次酸包合物具有显著抑制醋酸诱发血管通透性增高的作用，抗炎作用显著。这说明环糊精的包合、水溶性载体材料的抑制药物晶核的形成和成长，碱性氨基酸与甘草次酸的氢键及静电相互作用相辅相成，形成的甘草次酸包合物能够抑制醋酸诱发血管通透性增高、起到抗炎的作用。

Claims (2)

1.一种甘草次酸包合物，其特征在于，其成分包括碱性氨基酸、甘草次酸及包覆材料，所述包覆材料为羟丙基-β-环糊精，所述碱性氨基酸为组氨酸；所述碱性氨基酸和甘草次酸形成两亲结构；羟丙基-β-环糊精形成环状空腔，并将所述两亲结构包合在环状空腔中形成固态三元复合物；所述甘草次酸包合物的制备方法包括以下步骤：
S1、精确称取500mg甘草次酸溶于200ml无水乙醇中，得到澄清溶液一；
S2、精确称取5g羟丙基-β-环糊精、1g组氨酸溶于400ml去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将澄清溶液一和澄清溶液二进行混合，在40摄氏度下，以600rpm转速搅拌8h，得到混合溶液；
S4、将混合溶液在40摄氏度旋转蒸发一段时间，除去有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物加入1000ml水进行溶解，0.45μm微孔过滤膜过滤后，喷雾干燥，得到甘草次酸-组氨酸-羟丙基-β-环糊精包合物。
2.一种甘草次酸包合物，其特征在于，其成分包括碱性氨基酸、甘草次酸及包覆材料，所述包覆材料为羟丙基-β-环糊精，所述碱性氨基酸为L-精氨酸；所述碱性氨基酸和甘草次酸形成两亲结构；羟丙基-β-环糊精形成环状空腔，并将所述两亲结构包合在环状空腔中形成固态三元复合物；所述甘草次酸包合物的制备方法包括以下步骤：
S1、精确称取50mg甘草次酸溶于10ml乙醇中，得到澄清溶液一；
S2、精确称取500mg羟丙基-β-环糊精、50mg L-精氨酸溶于10ml去离子水中，得到澄清溶液二；
S3、将澄清溶液一和澄清溶液二进行混合，在60摄氏度下，以400rpm转速搅拌3h，得到混合溶液；
S4、将混合溶液在30摄氏度旋转蒸发一段时间，除去有机溶剂，得到固形物；
S5、向固形物加入5ml水进行溶解，0.45μm微孔过滤膜过滤后，在-80℃冷冻干燥24h，得到甘草次酸-L-精氨酸-羟丙基-β-环糊精包合物。
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