CN116585538B - 一种吲哚美辛硅橡胶缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种吲哚美辛硅橡胶缓释制剂及其制备方法，该方法，步骤1是吲哚美辛处理；步骤2是二次混炼；步骤3是成型；步骤4是二段硫化得到所述的吲哚美辛硅橡胶缓释制剂。本发明所述的吲哚美辛硅橡胶缓释制剂极大的降低了初始释放量，爆释拐点在15天左右，能够更好的适应IUD在宫腔中的作用机制，在降低出血、减少副反应的同时，显著降低了药物全身暴露风险，提升了安全性；吲哚美辛硅橡胶缓释制剂在35天左右，可以达到零级释放，维持药效大于1年。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械领域，尤其是涉及一种吲哚美辛硅橡胶缓释制剂及其制备方法。
背景技术
宫内节育器（IUD）被应用于避孕已经有几十年的历史，铜离子的释放在起到避孕的同时，也产生了不良反应。由于铜离子对子宫内膜的刺激，引起子宫局部前列腺素的大量释放，引起出血、点滴出血、炎症等人体的应激反应，这种反应在植入宫内节育器的前两周较为明显。考虑人群差异和IUD的作用机制，一般认为，植入IUD 6个月后，人体基本能够适应该器械。IUD植入后的不良反应也随之降低。吲哚美辛作为非甾体抗炎药，抑制前列腺素的合成，能减轻IUD植入后引起的应激反应，降低炎症、出血等反应。因此，吲哚美辛硅橡胶缓释系统在IUD领域应用较多。在IUD植入初期，即引入吲哚美辛硅橡胶缓释系统。
自20世纪30年代起，热熔挤出技术（HME）便已应用到塑料和食品行业。20世纪80年代，HME被当作是提高难溶性API溶解度和生物利用度的技术被应用到医药领域。进入21世纪以来，尤其是近年来，提高难溶性药物的生物利用度作为改良型新药的申报手段，得到了广泛的关注和研究。该热熔挤出技术不引入溶剂，操作步骤及工艺较为简单，在难溶性药物的缓控释方面应用广泛。吲哚美辛属于BCSⅡ类药物，溶解性较差，玻璃化态温度（Tg）为45℃，熔点（Tm）为160 ℃，分解温度为230-320 ℃，较适用于HME或相关混合技术。在“吲哚美辛热熔挤出缓释制剂的研究”中，以羟丙基纤维素为载体，其指出该法制备的吲哚美辛制剂存在释药速率较快、释药不完全或无法释药等问题。其对吲哚美辛HME挤出技术进行了研究和改进，引入了木糖醇等增塑剂并对体外释放速率进行了研究，但仅能获得24 h零级释放曲线，不能实现长期（≥半年）缓释的功能。
2004年上海橡胶制品研究所对吲哚美辛硅橡胶的混炼工艺进行了研究，其提到吲哚美辛硅橡胶缓释系统应满足初期释药量较大，以后逐渐下降，释放有效剂量持续一年的要求。其工艺过程为混炼、成型、硫化，且在工艺过程中加入了气相白炭黑、精制含氢硅油等助剂。助剂的增加给产品的生物学不确定性带来了风险。其吲哚美辛硅橡胶的缓释系统采用药芯加膜控的方式，单纯采用药芯的话一个月内药物释放量即达到药物含量的50%左右。而采用全药芯加膜控的方式，虽然无爆破效应，但30天药物连续释放量仅为5%左右，不满足治疗剂量。其控制方法为薄膜药芯长度：非薄膜药芯长度=1:3。这样做的好处是可以初步实现前一个月的药物释放成一级释放的设想，而后药物缓慢释放。从其公布的数据可以看出，未加膜控的情况下，其初期释放量约为1000 µg/d，爆释拐点发生在约40天左右。药物落差的巨大造成前期药物释放量大，局部暴露量大，药物穿透黏膜进入全身循环，进而造成全身暴露风险，引起药物全身不良反应。同时，由于IUD植入的前两周为出血、炎症反应的高发期，因此将药物爆释的拐点进一步提前，更有利于整体安全性的控制。
公开号为CN 105997844 A（公开日2016年10月12日）的中国发明专利“阴道栓塞用硅橡胶缓释药物帽及其制备方法”公开了一种阴道栓塞用硅橡胶缓释药物帽的制备方法，具体制备过程为成型、混炼和成型，其中加入了对羟基苯磺酸和硫化剂，其最终制得的缓释系统，药物可维持一周。难以达到长期缓释的目的。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在克服现有技术中的缺陷，提出一种吲哚美辛硅橡胶缓释制剂及其制备方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供了一种吲哚美辛硅橡胶缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤1是吲哚美辛处理：将吲哚美辛与改性聚维酮混合后加入到有机溶剂中，加热至沸腾使吲哚美辛与改性聚维酮溶解，在搅拌条件下加入冰水，然后继续搅拌、过滤，将得到的滤饼真空干燥，得到吲哚美辛药粉；
步骤2是二次混炼：将吲哚美辛药粉根据质量等分为两份，其中一份吲哚美辛药粉与A胶进行混炼，得到A料，将另一份吲哚美辛药粉与B胶进行混炼，得到B料，将A料与B料进行混炼，得到药粉胶料；
步骤3是成型：将所述的药粉胶料进行挤出、切割后得到预硫化硅胶条；
步骤4是二段硫化：将所述的预硫化硅胶条进行二段硫化，然后将得到的产品冷却至室温，得到所述的吲哚美辛硅橡胶缓释制剂。
进一步，所述的步骤1中的吲哚美辛与改性聚维酮的质量比为100：2-5。
进一步，所述的改性聚维酮由包括如下步骤的方法制成：将聚维酮置于瓶体中密封，然后置换氮气，向瓶体中加入四氢呋喃，在磁力搅拌的条件下降温至-78 ℃，然后向瓶体中加入格氏试剂，搅拌后进行淬灭，然后过滤，在得到的滤液中加入二氯甲烷进行萃取，蒸干后得改性聚维酮。
进一步，所述的淬灭步骤的温度小于等于-58 ℃；所述的格氏试剂为甲基溴化镁、乙基溴化镁或异丙基溴化镁中的至少一种；所述的搅拌步骤的时间为0.5-2小时。
进一步，所述的步骤1中的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种；所述的步骤1中的冰水与吲哚美辛的液固比为25-50:1 mL/g；所述的步骤1中的搅拌步骤的搅拌速度为100-500 r/min。
进一步，所述的步骤2中每道混炼步骤的时间均为10-15 min，滚轮间距为0.5-2mm。
进一步，所述的步骤2中的吲哚美辛药粉与A胶、B胶的质量比为3:1:1。
进一步，所述的步骤3中的挤出步骤的温度为120-140 ℃，转速为5-12 r/min。
进一步，所述的步骤4中的二段硫化步骤的温度为90-110 ℃，时间为18-24 min。
本发明提供了一种吲哚美辛硅橡胶缓释制剂，该制剂由所述的制备方法制成。
现有技术，本发明具有以下优势：
本发明所述的吲哚美辛硅橡胶缓释制剂极大的降低了初始释放量，爆释拐点在15天左右，能够更好的适应IUD在宫腔中的作用机制，在降低出血、减少副反应的同时，显著降低了药物全身暴露的风险，提升了安全性；吲哚美辛硅橡胶缓释制剂在35天左右，可以达到零级释放，维持药效大于1年。
本发明所述的吲哚美辛硅橡胶缓释制剂采用医用级别的硅橡胶，生物相容性较好，并且无需添加气相白炭黑、硅油、过氧化物等助剂，降低了生产成本。
本发明所述的改性聚维酮在处理吲哚美辛时充当分散剂，使吲哚美辛粒径更小且分布更加均匀，且更容易被水除去；在混炼步骤中使硅橡胶和药粉混合更加均匀，在硫化中形成的药物释放的三维孔道更加致密稳定均匀，利于后期药物的零级释放。
本发明所述的吲哚美辛硅橡胶缓释制剂的制备方法在吲哚美辛的成型过程中，伴随着硅橡胶的成型，使吲哚美辛同硅橡胶的结合更加紧密，分布更加均匀，为药物在体内释放通道的均一性提供保障；然后将成型后的产品进行切割、二段硫化，使硅橡胶缓释系统发生最终的交联，形成稳定的硅橡胶缓释制剂。
附图说明
图1为本发明实施例1所述的吲哚美辛硅橡胶缓释棒的示意图；
图2为本发明实施例1-实施例2与对比例1-3的所述的吲哚美辛硅橡胶缓释棒释放曲线图。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
本发明各实施例与对比例中所述的A胶、B胶为Nusil公司的双组份硅橡胶（MED-4735硅橡胶），其货号为80351，其中A胶和B胶分别为两个不同的组分。
下面结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
一种吲哚美辛硅橡胶缓释棒的制备方法，包括如下步骤：
步骤1是吲哚美辛处理：取10 g聚维酮置于三口瓶中，封闭，置换氮气，向瓶体中加入100 mL四氢呋喃，磁力搅拌下，降温至-78 ℃，然后向三口瓶中加入50 mL异丙基溴化镁（2 M），搅拌2 h，用水淬灭，控制淬灭温度在-58 ℃以下，然后过滤，滤液中加入适量二氯甲烷萃取，蒸干得淡黄色固体改性聚维酮；
将100 g吲哚美辛与5 g改性聚维酮混合后加入到500 mL甲醇中，加热至沸腾，搅拌溶解后，在搅拌条件下，快速加入2500 mL冰水，继续搅拌30 min，然后过滤，将滤饼真空干燥，得到粒径均匀的吲哚美辛药粉；
步骤2是二次混炼：将吲哚美辛药粉60 g根据质量等分为两份，其中一份吲哚美辛药粉与20 g A胶进行混炼，得到A料，将另一份吲哚美辛药粉与20 g B胶进行混炼，得到B料，将A料与B料进行混炼，得到药粉胶料；
步骤3是成型：将所述的药粉胶料在8 r/min、130 ℃条件下进行挤出、切割后得到预硫化硅胶条；
步骤4是二段硫化：将所述的预硫化硅胶条100 ℃下进行二段硫化，二段硫化时间为20 min，然后将得到的产品冷却至室温，得到所述的吲哚美辛硅橡胶缓释棒，如图1所示。
实施例2
一种吲哚美辛硅橡胶缓释棒的制备方法，包括如下步骤：
步骤1是吲哚美辛处理：取10 g聚维酮置于三口瓶中，封闭，置换氮气，向瓶体中加入100 mL四氢呋喃，磁力搅拌下，降温至-78 ℃，然后向三口瓶中加入50 mL异丙基溴化镁（2 M），搅拌2 h，用水淬灭，控制淬灭温度在-58 ℃以下，然后过滤，滤液中加入适量二氯甲烷萃取，蒸干得淡黄色固体改性聚维酮；
将100 g吲哚美辛与5 g改性聚维酮混合后加入到500 mL甲醇中，加热至沸腾，搅拌溶解后，在搅拌条件下，快速加入2500 mL冰水，继续搅拌30 min，然后过滤，将滤饼真空干燥，得到粒径均匀的吲哚美辛药粉；
步骤2是二次混炼：将吲哚美辛药粉60 g根据质量等分为两份，其中一份吲哚美辛药粉与20 g A胶进行混炼，得到A料，将另一份吲哚美辛药粉与20 g B胶进行混炼，得到B料，将A料与B料进行混炼，得到药粉胶料；
步骤3是成型：将所述的药粉胶料在8 r/min、140 ℃条件下进行挤出、切割后得到预硫化硅胶条；
步骤4是二段硫化：将所述的预硫化硅胶条100 ℃下进行二段硫化，二段硫化时间为18 min，然后将得到的产品冷却至室温，得到所述的吲哚美辛硅橡胶缓释棒。
对比例1
与实施例1的区别之处仅在于：
步骤1是吲哚美辛处理：将100 g吲哚美辛与5 g聚维酮混合后加入到500 mL甲醇中，加热至沸腾，搅拌溶解后，在搅拌条件下，快速加入2500 mL冰水，继续搅拌30 min，然后过滤，将滤饼真空干燥，得到粒径均匀的吲哚美辛药粉。
对比例2
与实施例1的区别之处仅在于：
步骤1是吲哚美辛处理：将吲哚美辛与5 g共聚维酮混合后加入到500 mL甲醇中，加热至沸腾，搅拌溶解后，在搅拌条件下，快速加入2500 mL冰水，继续搅拌30 min，然后过滤，将滤饼真空干燥，得到粒径均匀的吲哚美辛药粉。
对比例3
与实施例1的区别之处仅在于：
步骤1 是二次混炼：将吲哚美辛药粉60 g根据质量等分为两份，其中一份吲哚美辛药粉与20 g A胶进行混炼，得到A料，将另一份吲哚美辛药粉与20 g B胶进行混炼，得到B料，将A料与B料进行混炼，得到药粉胶料；
步骤2是成型：将所述的药粉胶料在8 r/min、130 ℃条件下进行挤出、切割后得到预硫化硅胶条；
步骤3是二段硫化：将所述的预硫化硅胶条在100 ℃条件下进行二段硫化，二段硫化时间为20 min，然后将得到的产品冷却至室温，得到所述的吲哚美辛硅橡胶缓释棒。
对比例4
与实施例1的区别之处仅在于：
步骤1是吲哚美辛处理：取10 g聚维酮置于三口瓶中，封闭，置换氮气，向瓶体中加入100 mL四氢呋喃，磁力搅拌下，降温至-78 ℃，然后向三口瓶中加入50 mL异丙基溴化镁（2 M），搅拌2 h，用水淬灭，控制淬灭温度在-58 ℃以下，然后过滤，滤液中加入适量二氯甲烷萃取，蒸干得淡黄色固体改性聚维酮；
将100 g吲哚美辛与5 g改性聚维酮混合后加入到500 mL甲醇中，加热至沸腾，搅拌溶解后，在搅拌条件下，快速加入2500 mL冰水，继续搅拌30 min，然后过滤，将滤饼真空干燥，得到粒径均匀的吲哚美辛药粉；
步骤2是二次混炼：将吲哚美辛药粉60 g根据质量等分为两份，其中一份吲哚美辛药粉与20 g A胶进行混炼，得到A料，将另一份吲哚美辛药粉与20 g B胶进行混炼，得到B料，将A料与B料进行混炼，得到药粉胶料；
步骤3是成型：将所述的药粉胶料在8 r/min、130 ℃条件下进行挤出、切割后得到所述的吲哚美辛硅橡胶缓释棒。
对比例5
步骤1是吲哚美辛处理：取10 g聚维酮置于三口瓶中，封闭，置换氮气，向瓶体中加入100 mL四氢呋喃，磁力搅拌下，降温至-78 ℃，然后向三口瓶中加入50 mL异丙基溴化镁（2 M），搅拌2 h，用水淬灭，控制淬灭温度在-58 ℃以下，然后过滤，滤液中加入适量二氯甲烷萃取，蒸干得淡黄色固体改性聚维酮；
将100 g吲哚美辛与5 g改性聚维酮混合后加入到500 mL甲醇中，加热至沸腾，搅拌溶解后，在搅拌条件下，快速加入2500 mL冰水，继续搅拌30 min，然后过滤，将滤饼真空干燥，得到粒径均匀的吲哚美辛药粉；
步骤2是二次混炼：将吲哚美辛药粉60 g根据质量等分为两份，其中一份吲哚美辛药粉与20 g A胶进行混炼，得到A料，将另一份吲哚美辛药粉与20 g B胶进行混炼，得到B料，将A料与B料进行混炼，得到药粉胶料；
步骤3是成型：将所述的药粉胶料进行8 r/min、室温条件下挤出、切割后得到硅胶条；
步骤4是高温硫化：将所述的硅胶条进行190 ℃高温硫化，然后将得到的产品冷却至室温，得到所述的吲哚美辛硅橡胶缓释棒。
将实施例1-实施例2与对比例1-对比例5得到的产品进行检测，结果如表1与图2所示。
表1 性能结果
如表1所示，实施例1、实施例2和对比例1、对比例2，使用分散剂对吲哚美辛进行处理后，得到的吲哚美辛硅橡胶缓释棒的关键物理性能断裂伸长率和断裂力均要好于未使用分散剂处理的对比例3中的缓释棒，这是因为使用分散剂处理后的吲哚美辛药粉的粒度分散更加均匀；而对比例4和对比例5，吲哚美辛虽然经过处理了，但由于对比例4未进行二段硫化，硅橡胶未充分交联，组织结构较为松散，力学强度较低；对比例5采用的常温基础和高温硫化工艺，在预成型阶段和二段硫化阶段，温度差异较大，使硅橡胶的过度硫化，硬度加强，断裂力较大，但弹性减弱，力学强度差异较大。
如图2所示，实施例1和实施例2初始释放量均为155 µg左右，爆释拐点在第15天左右，在35天左右即趋于零级释放；对比例1初始释放量为240.5 µg，对比例2初始释放量为280.2 µg，均高于实施例；对比例1和对比例2的爆释拐点为15天左右，但其零级释放拐点在65天左右，较实施例滞后；对比例3爆释反应较为明显，初始释放量为587.2 µg，爆释拐点在50天左右，达到零级释放的拐点在75天左右。图中各试验制作的缓释棒，吲哚美辛的释放虽然均超过一年，但实施例1、实施例2和对比例2均大于15 µg，能够维持有效剂量，对比例1和对比例3小于15 µg，尤其是对比例3小于10 µg，均不能维持有效剂量。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种吲哚美辛硅橡胶缓释制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤1是吲哚美辛处理：将吲哚美辛与改性聚维酮混合后加入到有机溶剂中，加热至沸腾使吲哚美辛与改性聚维酮溶解，在搅拌条件下加入冰水，然后继续搅拌、过滤，将得到的滤饼真空干燥，得到吲哚美辛药粉；
步骤2是二次混炼：将吲哚美辛药粉根据质量等分为两份，其中一份吲哚美辛药粉与A胶进行混炼，得到A料，将另一份吲哚美辛药粉与B胶进行混炼，得到B料，将A料与B料进行混炼，得到药粉胶料；
步骤3是成型：将所述的药粉胶料进行挤出、切割后得到预硫化硅胶条；
步骤4是二段硫化：将所述的预硫化硅胶条进行二段硫化，然后将得到的产品冷却至室温，得到所述的吲哚美辛硅橡胶缓释制剂；
所述的改性聚维酮由包括如下步骤的方法制成：将聚维酮置于瓶体中密封，然后置换氮气，向瓶体中加入四氢呋喃，在磁力搅拌的条件下降温至-78 ℃，然后向瓶体中加入格氏试剂，搅拌后进行淬灭，然后过滤，在得到的滤液中加入二氯甲烷进行萃取，蒸干后得改性聚维酮；
所述的步骤2中的A胶与B胶为不同的硅橡胶。
2.根据权利要求1所述的吲哚美辛硅橡胶缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的步骤1中的吲哚美辛与改性聚维酮的质量比为100：2-5。
3. 根据权利要求1所述的吲哚美辛硅橡胶缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的淬灭步骤的温度小于等于-58 ℃；所述的格氏试剂为甲基溴化镁、乙基溴化镁或异丙基溴化镁中的至少一种；所述的搅拌后进行淬灭步骤的搅拌时间为0.5-2小时。
4.根据权利要求1所述的吲哚美辛硅橡胶缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的步骤1中的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种；所述的步骤1中的冰水与吲哚美辛的液固比为25-50:1 mL/g；所述的步骤1中的搅拌步骤的搅拌速度为100-500 r/min。
5.根据权利要求1所述的吲哚美辛硅橡胶缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的步骤2中每道混炼步骤的时间均为10-15 min，滚轮间距为0.5-2 mm。
6.根据权利要求1所述的吲哚美辛硅橡胶缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的步骤2中的吲哚美辛药粉与A胶、B胶的质量比为3:1:1。
7.根据权利要求1所述的吲哚美辛硅橡胶缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的步骤3中的挤出步骤的温度为120-140 ℃，转速为5-12 r/min。
8.根据权利要求1所述的吲哚美辛硅橡胶缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的步骤4中的二段硫化步骤的温度为90-110 ℃，时间为18-24 min。
9.一种吲哚美辛硅橡胶缓释制剂，其特征在于：该制剂由权利要求1-8中任一项所述的制备方法制成。
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