BR112020021994A2

BR112020021994A2 - pró-fármacos de estrogênio e métodos de administração de pró-fármacos de estrogênio

Info

Publication number: BR112020021994A2
Application number: BR112020021994-0A
Authority: BR
Inventors: Klaus Nickisch; Karin Eggenreich; Frederick Meece; Simone Eder; Andreas Witschnigg
Original assignee: Evestra, Inc.
Priority date: 2018-04-27
Filing date: 2019-04-25
Publication date: 2021-01-26
Also published as: WO2019210066A1; EP3784180A1; MX2020011321A; US20190328658A1; MX2020011399A; CA3098555A1; AU2019257752A1; CL2020002776A1; CA3098551A1; AU2019261454A1; US20190328656A1; WO2019210134A1; CL2020002778A1; BR112020021995A2; US20190328657A1; EP3784247A1

Abstract

Trata-se de um dispositivo de entrega intravaginal de fármaco que inclui um ou mais compartimentos, em que cada um dos um ou mais compartimentos compreende um pró-fármaco de estrogênio e/ou uma progestina dispersos em uma matriz polimérica termoplástica.

Description

“PRÓ-FÁRMACOS DE ESTROGÊNIO E MÉTODOS DE ADMINISTRAÇÃO DE PRÓ-FÁRMACOS DE ESTROGÊNIO” ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1. CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A invenção se refere, de modo geral, ao uso de pró-fármacos de estriol como ingredientes ativos para a produção de anéis vaginais, para o tratamento de queixas climatéricas, para a prevenção da osteoporose como agente único, e em combinação com uma progestina como contraceptivo.

2. DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

[0002] A redução da produção de estrogênios após a menopausa pode levar a fenômenos que requerem terapia. A reposição hormonal por estrogênios naturais, como estradiol ou estrona, leva rapidamente a uma melhora nos sintomas do climatério, como ondas de calor e sudorese noturna. Além disso, esse tratamento pode prevenir o avanço da osteoporose.

[0003] Contra esses benefícios há alguns riscos, como o crescimento de tumores dependentes de hormônios e trombose venosa profunda.

[0004] A situação é diferente para o estriol. Em um grande estudo observacional, o estriol oral não foi associado a um risco de câncer de mama. Além disso, o estriol não foi usado em combinação com progestinas para contracepção.

[0005] O estriol (“E3”) parece ser idealmente adequado para essas indicações, com base em seu perfil farmacológico diferente em comparação ao estradiol e, especialmente, ao etinilestradiol. Por exemplo, o estriol estimula o peso uterino quando administrado uma vez a ratas ovariectomizadas. Em combinação com outros estrogênios fortes, como o estradiol, ele atua até mesmo como um antiestrogênio, bloqueando o efeito estimulador do estradiol. O estriol tem sido amplamente utilizado após administração vaginal, na forma de aplicação de comprimidos ou óvulos ou cremes e pomadas, para o tratamento local da atrofia vaginal.

[0006] A aplicação vaginal ou oral de estriol leva à absorção rápida, mas a alta depuração leva a uma eliminação rápida, de modo que, após 4 a 6 horas da aplicação, nenhum nível plasmático de estriol acima do limite pôde ser determinado.

[0007] Um sistema de entrega de fármaco, como um anel vaginal, que levaria a níveis plasmáticos constantes e terapeuticamente relevantes seria, portanto, altamente desejável para o tratamento de sintomas de climatério e de osteoporose em mulheres pós-menopáusicas e em combinação com progestinas como agentes contraceptivos.

[0008] O estriol tem sido usado para a terapia local de certos sintomas da menopausa. Na publicação de pedido de patente dos E.U.A. nº 2011/0086825, uma formulação tópica é descrita, que inclui progesterona, testosterona e estriol.

[0009] A publicação PCT nº WO 2009/000954 descreve o uso de estriol de baixa dose para o tratamento/prevenção da atrofia vaginal. A publicação de pedido de patente dos E.U.A. n° 2011/0312929 descreve uma formulação de estriol com a capacidade de autolimitar a absorção de estriol para o tratamento de atrofia urogenital e, na Publicação PCT nº WO 2010/069621, o tratamento de atrofia vaginal para mulheres com risco cardiovascular é descrito.

[0010] Uma formulação oral de estriol baseada em filme para a aplicação bucal de estriol é descrita na Publicação PCT nº WO 2005/110358 por Elger et al. para o tratamento dos sintomas do climatério. O mesmo grupo descreve, na patente dos E.U.A. nº 5.614.213, um produto transdérmico que libera estriol durante 24 horas.

[0011] Derivados de estriol foram descritos na patente dos E.U.A. nº 4.780.460, em que os ésteres de glicol de estriol foram descritos para formar uma suspensão cristalina aquosa.

[0012] Na patente dos E.U.A. nº 4.681.875 3, ésteres de 17-estriol foram divulgados para a aplicação subcutânea prolongada de estriol. Os ésteres de estriol também foram divulgados na patente dos E.U.A. nº

6.894.038 para o tratamento de doenças autoimunes, como a esclerose múltipla.

[0013] Pode-se concluir que nenhuma abordagem foi descrita para gerar níveis plasmáticos terapêuticos de estriol de longa duração que seriam necessários para se tratar os sintomas do climatério e para fornecer atividade na prevenção da osteoporose.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0014] Em uma modalidade, um dispositivo de entrega de fármaco intravaginal inclui um ou mais compartimentos, em que cada um dos um ou mais compartimentos compreende um pró-fármaco de estrogênio e/ou uma progestina dispersa em uma matriz polimérica termoplástica. Em algumas modalidades, um ou mais compartimentos são compartimentos não revestidos. Em algumas modalidades, um ou mais dos compartimentos são compartimentos revestidos que compreendem um pró-fármaco de estrogênio e/ou progestina dispersa em uma matriz polimérica termoplástica revestida. Em algumas modalidades, o dispositivo compreende dois ou mais compartimentos com tamanhos diferentes.

[0015] Em uma modalidade, o pró-fármaco de estrogênio é um mono ou diéster de estriol. Alternativamente, o pró-fármaco de estrogênio inclui um pró-fármaco de estriol com estrutura:

[0016] em que R é um hidrocarboneto saturado. Em algumas modalidades, R é metila. Em algumas modalidades, R é ciclopropila.

[0017] Em uma modalidade, o pró-fármaco de estrogênio é um mono ou diéster de estriol. Alternativamente, o pró-fármaco de estrogênio inclui um pró-fármaco de estriol com estrutura:

[0018] em que R é um hidrocarboneto saturado. Em algumas modalidades, R é metila. Em algumas modalidades, R é ciclopropila.

[0019] Em uma modalidade, o pró-fármaco de estrogênio é um mono ou diéster de estriol. Alternativamente, o pró-fármaco de estrogênio inclui um pró-fármaco de estriol com estrutura:

[0020] em que R é um hidrocarboneto saturado. Em algumas modalidades, R é ciclopropila.

[0021] Em uma modalidade, o dispositivo inclui pelo menos um compartimento que contém uma progestina, e em que a progestina é liberada, durante o uso vaginal, em uma quantidade suficiente para inibir a ovulação em mulheres férteis. Em algumas modalidades, a progestina é trimegestona.

[0022] Em uma modalidade, o dispositivo compreende pelo menos um compartimento que inclui um pró-fármaco de estrogênio e pelo menos um compartimento que inclui uma progestina, e em que o pró-fármaco de estrogênio e a progestina são liberados, durante o uso vaginal, em quantidades suficientes para se efetuar o controle do ciclo em mulheres férteis. Em uma modalidade, o dispositivo de entrega de fármaco intravaginal fornece o pró-fármaco de estrogênio e/ou a progestina de acordo com um perfil de liberação de ordem diferente de zero.

[0023] Em uma modalidade, a matriz polimérica termoplástica compreende um copolímero de etileno vinil acetato. Em uma modalidade, a matriz polimérica termoplástica compreende um poliuretano termoplástico. Em uma modalidade, o compartimento é um compartimento revestido que inclui uma matriz polimérica termoplástica que compreende um copolímero de etileno vinil acetato (EVA) com um teor de VA (acetato de vinila) entre 18% e 40%, e em que o revestimento compreende um copolímero de EVA com um teor de VA entre 6% e 18%. Em outra modalidade, a matriz polimérica termoplástica inclui um copolímero de etileno vinil acetato (EVA) com um teor de VA (acetato de vinila) entre 18% e 40% no núcleo e um polietileno de baixa densidade (LDPE).

[0024] Em uma modalidade, o dispositivo tem um formato substancialmente anular. Em uma modalidade, o dispositivo tem um diâmetro de corte transversal na faixa de 3,8 a 8,0 mm. Em uma modalidade, o dispositivo tem um diâmetro externo na faixa de 52 a 58 mm.

[0025] Em uma modalidade, o dispositivo entrega uma quantidade eficaz da progestina e do pró-fármaco de estrogênio por pelo menos 21 dias. Em uma modalidade, a quantidade de progestina e/ou de pró- fármaco de estrogênio liberada pelo dispositivo no último dia de tratamento é pelo menos 50% maior do que em qualquer dia após o primeiro dia de uso.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0026] Vantagens da presente invenção transparecerão para as pessoas versadas na técnica, com o benefício da seguinte descrição detalhada das modalidades, e com referência aos desenhos anexos, nos quais:

[0027] A Figura 1 representa as taxas de liberação in vitro de vários pró-fármacos de estriol sintetizados de acordo com a presente descrição; e

[0028] A Figura 2 representa um gráfico dos níveis plasmáticos de vários pró-fármacos de estriol em ovelhas.

[0029] Embora a invenção possa ser suscetível a várias modificações e formas alternativas, modalidades específicas da mesma são ilustradas à guisa de exemplo nos desenhos, e serão descritas em detalhes neste documento. Os desenhos podem não estar em escala. Deve-se entender, contudo, que os desenhos e a descrição detalhada dos mesmos não visam limitar a invenção às formas específicas divulgadas, pelo contrário, a intenção é abranger todas as modificações, equivalentes e alternativas que se enquadrem no espírito e no escopo da presente invenção, conforme definidos nas reivindicações anexas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERENCIAIS

[0030] Deve-se entender que a presente invenção não se limita aos dispositivos ou métodos específicos, que podem, decerto, variar. Deve-se entender também que a terminologia usada no presente documento serve tão somente à finalidade de descrever modalidades específicas, sem o intuito de ser limitativa. Como usadas neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma”, "o” e "a" incluem referentes singulares e plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Além disso, a palavra "pode" é usada ao longo deste relatório descritivo em um sentido permissivo (isto é, que tem o potencial para, tem capacidade para), não em um sentido mandatório (isto é, tem que). O termo

“inclui(em)" e derivações do mesmo significam “inclui(em), mas sem limitação". O termo "acoplado" significa conectado direta ou indiretamente.

[0031] Os exemplos fornecidos no presente documento são incluídos para demonstrar modalidades preferenciais da invenção. As pessoas versadas na técnica perceberão que as técnicas divulgadas em quaisquer dos exemplos divulgados no presente documento representam técnicas constatadas pelo(s) inventor(es) que funcionam bem na prática da presente invenção e, portanto, podem ser consideradas como modos preferenciais constituintes para sua prática. Contudo, as pessoas versadas na técnica, à luz da presente divulgação, perceberão que várias alterações podem ser feitas nas modalidades específicas divulgadas, e ainda assim se obter um resultado igual ou semelhante sem divergir do espírito e do escopo da presente invenção. PRÓ-FÁRMACOS DE ESTRIOL

[0032] Em uma modalidade, um pró-fármaco de estriol tem a estrutura:

[0033] em que R é um hidrocarboneto saturado. Em modalidades específicas, R pode ser metila ou ciclopropila.

[0034] O termo "hidrocarboneto", conforme usado neste documento, se refere, de modo geral, a um substituinte químico que contém apenas carbono e hidrogênio. Em algumas modalidades, os hidrocarbonetos incluem moléculas com a fórmula C nH2n, em que n é um número inteiro maior que zero. Em algumas modalidades, n é de 1 a 12. O termo

"hidrocarboneto" inclui radicais de hidrocarboneto monovalentes ramificados ou não ramificados. Exemplos de radicais de hidrocarboneto incluem, porém sem limitações, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, pentila, 3- pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila. Quando o grupo alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono, ela é chamada de uma “alquila inferior". Os radicais alquila inferior adequados incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, i-propila, 2-propenila (ou alila), n-butila, t-butila e i-butila (ou 2- metilpropila). O termo “hidrocarboneto” também engloba hidrocarbonetos cíclicos, como, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.

[0035] Em outra modalidade, um pró-fármaco de estriol tem a estrutura:

[0036] em que R é um hidrocarboneto saturado. Em modalidades específicas, R pode ser metila ou ciclopropila.

[0037] Em outra modalidade, um pró-fármaco de estriol tem a estrutura:

[0038] em que R é um hidrocarboneto saturado. Em modalidades específicas, R pode ser ciclopropila.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: SÍNTESE DE CICLOPROPANOCARBOXILATO DE (16R,17R)-3,16-DI-HIDROXI- 7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-DECA-HIDRO-6H-CICLOPENTA α FENANTREN- 17-ILA (EC537)

[0039] Um frasco de 3 gargalos seco em estufa foi carregado com esteroide (75 g, 0,26 mol) e imidazol (70,7 g, 1,04 mol). DMF foi adicionado, e uma solução foi deixada se formar antes da adição de TBSC1 (97,6 g, 0,65 mol). A mistura foi deixada em agitação por 40 minutos, após os quais se julgou completa a reação por TLC. A mistura foi, então, diluída com 1,2 l de água gelada e, então, extraída com MTBE (700 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 500 ml). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com MTBE (2 x 350 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em sulfato de sódio. 158,42 g de produto bruto foram obtidos após a remoção do éter, e este foi submetido a cromatografia flash usando-se 2,75 kg de sílica gel e um gradiente de 3,5 a 7% de acetato de etila em hexanos. 118,84 g do intermediário 1 foram obtidos (rendimento de 88%).

[0040] O intermediário 1 (277,4 g, 0,54 mol) foi dissolvido em DCM (1,4 l) e piridina (260 ml, 3,23 mol). Cloreto de ácido 1- ciclopropilcarboxílico (58,5 ml, 0,64 mol) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi deixada em agitação durante a noite, após esse tempo, o TLC indicou consumo completo do material de partida. Os voláteis foram, então, removidos (heptano foi adicionado para remover a piridina), deixando para trás 315,1 g de sólido bruto, que foi, então, agitado em 1,5 l de metanol aquoso a 10% durante

1 hora e, em seguida, filtrado, deixando 304,7 g do intermediário 2 com 97% de rendimento.

[0041] O intermediário 2 (216,1 g, 0,37 mol) foi dissolvido em DMF (1,1 l), e 400 ml de ácido sulfúrico 9 M foram adicionados gota a gota. Quando se julgou completa a reação, a mistura foi diluída com 5,5 l de água, e então extraída com acetato de etila (600 ml, e então 2 x 300 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio saturado, salmoura, e secos em sulfato de sódio. O material bruto foi, então, submetido à cromatografia flash usando-se, primeiro, DCM e, em seguida, após três volumes de coluna, acetona a 10% em DCM. 117 g de produto foram obtidos (89% de rendimento). Isso foi, então, cristalizado de acetona-hexanos para se produzir o composto titular RMN de 1H (δ, CDCl3, 300 MHz): 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,27 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,19 a 1,16 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 0,98 (s, 3H). IR (cm -1): 3.378, 3.324,

3.148, 2.921, 2.845, 1.733, 1.171. Ponto de fusão: 160,0 a 166,5 °C. EXEMPLO 2: SÍNTESE DE CICLOPROPANOCARBOXILATO DE (8xi,9xi,14xi,16α,17β)-3,17-DI- HIDROXIESTRA-1(10),2,4-TRIEN-16-ILA

[0042] Um frasco de 3 gargalos seco na estufa foi carregado com estriol (40 g, 0,14 mol) e imidazol (40 g, 0,58 mol). DMF foi adicionado (1 l), e uma solução foi deixada para que se formasse antes da adição de TBSC1 (80 g, 0,53 mol). A mistura foi deixada em agitação por 40 minutos, após os quais se julgou completa a reação por TLC. A mistura foi, então, diluída com 1,6 l de água gelada, e então extraía com éter (3 x 300 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com água (3 x 200 ml), salmoura e secas em sulfato de sódio. 105,5 g de produto bruto foram obtidos após a remoção do éter, e este foi submetido à cromatografia flash usando-se 1,5 kg de sílica gel e 2% de acetato de etila em hexanos, resultando em 50,23 g de 3,17 (tributilsililóxi) 16 alfa estradiol como intermediário 1 (58% de rendimento).

[0043] DIC (6,9 ml, 0,044 mol) foi adicionado ao ácido ciclopropanocarboxílico (3,9 ml, 0,49 mol) em DCM (20 ml) à temperatura ambiente. Após 30 min de agitação, o intermediário de estriol 1 (10,5 g, 0,02 mol) em DCM (30 ml) foi adicionado e seguido pela adição de DMAP (124 mg, 1,0 mmol). A mistura de pasta fluida branca resultante foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. O TLC mostrou consumo completo do material de partida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando-se 5% de acetato de etila em hexanos como eluente para proporcionar o intermediário de éster 2 (11,2 g, 94% de rendimento).

[0044] O intermediário 2 (11,2 g, 18,8 mmol) foi dissolvido em DCM (65 ml), acetona (65 ml), metanol (9 ml) e água (3 ml, 12 equivalentes) a temperatura ambiente, seguido pela adição de pTsOH (5,36 g, 28,2 mmol). Após 16 horas de agitação, mais um equivalente (3,64 g, 18,8 mmols) do pTsOH foi adicionado, e a solução resultante foi agitada por 7 h. O TLC mostrou consumo completo do material de partida. O produto foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando-se acetato de etila a 20% a 30% em hexanos como eluente para proporcionar 5,3 g do éster do composto titular (79% de rendimento).

[0045] RMN de 1H (δ, CDCl3 300 MHz): 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,4, 3,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,81 (dddd, J = 13,8, 8,7, 4,8, 1,8 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 0,84 (s, 3H). IR (cm-1): 3.508, 3.290, 1.692, 1.603, 1.502, 1.451, 1.402,

1.198, 1.039, 913, 824, 649. Ponto de fusão: 186,8 a 187,9 °C. EXEMPLO 3: DIACETATO DE (8xi,9xi,L4xi,16α,17β)-17- HIDROXIESTRA-1(10),2,4-TRIENO-3,16-DIILA

[0046] 10 g (34,7 mmol) de estriol foram suspensos em DCM (250 ml) e piridina (45 ml, 0,56 mol) e arrefecidos em um banho de gelo. Cloreto de acetila (5,18 ml, 72,8 mmol) foi, então, adicionado gota a gota no decorrer de 45 minutos. A mistura foi lavada com água e, depois, salmoura. Heptano foi adicionado para se livrar da piridina sob vácuo. A mistura bruta foi, então, submetida à cromatografia em sílica gel usando-se 400 g de sílica gel em 5% de acetona/DCM para se obter 4,75 g de produto. Este foi cristalizado a partir de acetona-hexanos para se obter o produto final.

[0047] RMN de 1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 7,30 a 7,26 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,83 (dddd, J = 13,8, 10,8, 5,1, 1,8 Hz, 1H), 3,64 a 3,61 (m, 1H), 3,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,89 a 2,84 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). IR (cm-1): 3.496, 1.751,

1.712, 1.704, 1.375, 1.270, 1.198, 1.172, 1.033, 868. Ponto de fusão: 139,6 a 140,1 °C. EXEMPLO 4: ACETATO DE (8xi,9xi,14xi,16α,17β)-16,17- DI-HIDROXIESTRA-1(10),2,4-TRIEN-3-ILA (EC5104)

[0048] 100 g de estriol (0,34 mol) foram suspensos em 2 propanol (1,5 l) e, em seguida, 690 ml de NaOH 2 M foram adicionados, e a pasta fluida espessa foi deixada em agitação por dez minutos antes da adição de anidrido acético (130 ml, 1,38 mol). A mistura agora homogênea foi, então, diluída com 4 l de bicarbonato de potássio a 4%, e os sólidos resultantes coletados por filtração a vácuo, e os sólidos foram deixados secar no filtro durante a noite. No dia seguinte, os sólidos foram retomados em acetona em ebulição (2 l), a mistura foi deixada esfriar e, em seguida, filtrada. O solvente do filtrado foi, então, destilado para secar o material. Os sólidos resultantes foram, então, cristalizados a partir de acetona para produzir o composto titular (62 g, 57% de rendimento). RMN de 1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 7,29 a 7,26 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,60 (d, J = 5,4 Hz, 1 Hz), 2,86 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 0,81 (s, 3H). IR (cm-1): 3.460, 3.352, 1.726,

1.496, 1.422, 1.375, 1.233, 1.051, 1.010, 950, 875, 821. Ponto de fusão: 181,6 a 183,5 °C. EXEMPLO 5: CICLOPROPANOCARBOXILATO DE (8xi,9xi,14xi,16α,17β)-16,17-DI-HIDROXIESTRA-1(10),2,4-TRIEN-3-ILA (EC5105)

[0049] 62,3 g de estriol (0,22 mol) foram suspensos em 2 propanol (1,5 l) e, em seguida, 325 ml de NaOH 2 M (0,65 mol) foram adicionados, e a pasta fluida espessa foi deixada em agitação por dez minutos antes da adição de ácido 1-ciclopropilcarboxílico anidrido (100 g, 0,65 mol). A mistura agora homogênea foi, então, diluída com 4 l de bicarbonato de potássio a 4%, e os sólidos resultantes coletados por filtração a vácuo, e os sólidos foram deixados secar no filtro durante a noite. Os sólidos resultantes foram, então, cristalizados a partir de acetona-hexanos para produzir o composto titular. RMN de 1H (δ, CDCl3 300 MHz) 7,29 a 7,25 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,20 a 4,15 (m, 1H), 3,60 (t, J = 4,8 Hz, 1 Hz), 2,88 a 2,82 (m, 2H), 2,35 a 2,23 (m, 2H), 0,80 (s, 3H). IR (cm -1): 3.541, 3.453, 3.244,

1.726, 1.381, 1.136, 1.085, 1.060, 885. Ponto de fusão: 134 a 137 °C. EXEMPLO 6: CARBOXILATO DE 3,16α,17β-TRI- HIDROXIESTRA-1,3,5(10)-TRIENO 3,17-BISCICLOPROPANO

[0050] 7,13 g de ciclopropanocarboxilato de (16R,17R)-3,16-di-hidroxi-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-deca-hidro-6H- ciclopenta[a]fenantreno-17-ila (0,02 mol) foram suspensos em 2 propanol (150 ml) e, em seguida, 27 ml (0,054 mol) de NaOH 2 M foram adicionados, e a pasta fluida espessa foi deixada em agitação por dez minutos antes da adição de ácido 1-ciclopropilcarboxílico anidrido (8,32 g, 0,054 mol). A mistura foi, então, extraída com DCM, que foi rotovapada em sílica gel e submetida à cromatografia flash usando-se um gradiente de 0 a 4% de acetona em DCM e, em seguida, cristalizada a partir de acetona-hexanos para dar 5,0 g do composto titular em 59% de rendimento. RMN de 1H (δ, CDCl3 300 MHz): 7,261 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,792 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,251 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,140 (m, 1H), 2,870 (m, 2H), 0,883 (s, 3H). IR (cm-1): 3.496, 1.745, 1.702, 1.383,

1.141. Ponto de fusão: 129,8 a 130,4 °C

[0051] Exemplo 7: Procedimento geral: Extrusão e fechamento do anel: Os pró-fármacos de estriol foram processados por extrusão de fusão a quente e subsequente fechamento do anel para anéis intravaginais: O pó de EVA28 foi misturado a seco com os pró-fármacos de estriol a uma velocidade de impulsor e tempo pré-definidos em um mesclador de alto cisalhamento para se produzir uma mescla de pó de EVA homogênea carregada com fármaco. A linha de extrusão de fusão a quente para processar o pó de EVA28 que contém estriol consistia em uma extrusora de rosca dupla de 18 mm, equipada com um alimentador de perda de peso para dosar a pré-mistura que contém o fármaco na extrusora. A extrusão foi realizada em baixos rendimentos de aproximadamente 2 kg/h, o perfil de temperatura dos barris da extrusora foi ajustado para produzir uma temperatura de fusão de aproximadamente 125 °C. Após saírem do cunho, os filamentos foram transportados diretamente através de um banho de água para se obter um processo de resfriamento rápido e minimizar a potencial deformação dos filamentos. Como unidade de transporte, um peletizador de filamento sem facas foi usado para puxar e transportar o filamento com precisão através de todas as seções a jusante, garantindo diâmetros homogêneos dos filamentos e uma forma esférica. A velocidade de transporte foi ajustada para atingir um diâmetro de corte transversal constante de 4,0 mm. O diâmetro de corte transversal do coextrudado foi medido em linha com um sistema de laser (3 cabeças de laser). Em uma operação de unidade final, os extrudados que contém pró-fármaco de estriol foram cortados em filamentos de comprimento apropriado e soldados a ar quente com um filamento de EVA28 livre de fármaco de 4,0 mm de diâmetro de corte transversal a um anel segmentado, novamente usando-se EVA28 como material de soldagem para se produzir IVRs com um diâmetro externo de 54 mm. Alternativamente, o fechamento do anel foi realizado por meio de um equipamento de processo de moldagem por injeção, equipado com um molde de 4,0 mm (uma ou múltiplas cavidades), utilizando-se material EVA28 placebo como material de injeção.

[0052] Exemplo 8: Para se determinar as taxas de liberação in vitro, uma incubadora rotacional, operada a 37 ± 0,5 °C, é usada. O tipo de meio de dissolução, o volume do meio de dissolução e a velocidade de rotação da incubadora usada são selecionados para fornecer condições de sumidouro. Amostras de aproximadamente 1 ml são retiradas a cada 24 ± 0,5 horas (e seus múltiplos), o meio é substituído por meio fresco pré-aquecido e as amostras são analisadas quanto ao seu teor de fármaco por meio de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e detecção de UV/Vis usando-se PDA. Os resultados são apresentados na Tabela 1 a seguir e na Figura 1.

Abreviação API Carrega Polímero Liberaçã Liberação Liberação (Figura 1) mento de núcleo o de de média de de API ruptura ruptura API d3-d21 (%) d1 (μg) d2 (μg) (μg/dia)

T1_V1_RC EC537 5,0 EVA28/2,5 15.521,1 6.229,4 1.785,5 T1_V2_RC EC5104 5,0 EVA28/2,5 2.891,6 1.322,0 548,1 T1_V3_RC EC5105 5,0 EVA28/2,5 4.301,1 1.369,8 567,3 TXI_V1_RC E3 5,0 EVA26/4,0 665,1 294,5 119,4 TABELA 1 EXEMPLO 9: NÍVEIS PLASMÁTICOS DE PRÓ-

FÁRMACOS DE ESTRIOL EM OVELHAS

[0053] 20 ovelhas entre 2 e 4 anos de idade foram avaliadas quanto à gravidez e distribuídas aleatoriamente em quatro grupos com 5 animais cada. Os animais foram mantidos dentro de casa sob condições de iluminação natural e alimentados com uma dieta constante de feno, palha e aveia; água e suplementos minerais estavam disponíveis ad libitum. Os animais foram tratados com 2 injeções de 0,125 mg de cloprestenol e, logo após a segunda injeção, os anéis vaginais foram inseridos.

[0054] A coleta de sangue ocorreu nos dias 0, 1, 2, 7, 14 e 21 por punção venosa da veia jugular diretamente em tubos BD Vacutainer (10 ml, LH 170 I:U). As amostras foram centrifugadas (3.000 rpm, 4 graus por 15 min) e, então, o plasma sanguíneo foi retirado para dentro de tubos Eppendorf e armazenado a -40 graus °C. A análise foi realizada na ACC GmbH, Leidersbach, Alemanha. Os resultados são apresentados na Figura 2. EXEMPLO 10: DETERMINAÇÃO DE LOG P E VALORES DE PERMEABILIDADE DE PRÓ-FÁRMACOS DE ESTRIOL

[0055] A permeabilidade de diferentes pró-fármacos foi testada em Absorption Systems, Exton PA.

[0056] As células Caco-2 (clone C2BBe1) foram obtidas junto à American Culture Collection. Monocamadas de células foram cultivadas até a confluência em membranas microporosas revestidas com colágeno em placas de ensaio de 12 poços. O tampão de ensaio de permeabilidade era uma solução salina balanceada de Hank. O tampão na câmara receptora também continha 1% de albumina de soro bovino. A concentração da solução de dosagem foi de 5 myMof do artigo de teste no tampão de ensaio. Monocamadas de células foram dosadas no lado apical (A B) e incubadas a 37 °C com 5% de CCE em uma incubadora umidificada. As amostras foram retiradas da câmara doadora e receptora aos 120 minutos. Todas as amostras foram analisadas por LC-MS/MS usando-se ionização por electropulverização. A permeabilidade aparente (P app) foi calculada da seguinte forma:

[0057] Papp = (dCr/dt) X Vr/(AxCN)

[0058] Em que dCr/dt é a inclinação da concentração cumulativa no compartimento de recuperação em função do tempo em ny Ms -1;

[0059] Vr é o volume do compartimento receptor em cm³

[0060] A é a área do inserto (1,13 cm² para 12 poços)

[0061] CN é a concentração nominal da solução de dosagem no my M. Os resultados são apresentados na Tabela 2 a seguir.

Comp. Estrutura Recuperação Papp (10 a Log P (%) 6 cm/s) E2 15 9,42 4,13 EE 59 42,5 4,52

EC537 26 24,0 3,55 EC5104 64 23,7 3,02 EC5105 3 1,76 3,38 EC5106 25 11,4 3,99 TABELA 2 EXEMPLO 11: DETERMINAÇÃO DE SOLUBILIDADE

[0062] As solubilidades foram determinadas agitando-se (24 horas) um excesso de esteroide em 20 ml de água/meio a 37 °C. Após o equilíbrio, uma porção foi passada por um filtro de 0,22 m-my e a concentração de esteroide no filtrado foi determinada por cromatografia líquida de alta eficiência. As solubilidades em EVA foram estimadas por microscopia de fase quente. Os resultados são apresentados na Tabela 3 a seguir. API Solubilidade em Solubilidade em água Solubilidade em água a 37 °C + 2% de SLS a 37 °C EVA28/2,5 a 37 °C (μg/ml) (μg/ml) (via HSM) EC357 4,2 3.296 4 a 5% em peso EC5104 57,8 5.361 0,5% em peso EC5105 4,9 3.097 0,5 a 2% em peso

E3 58,4 465 0,5 a 1% TABELA 3

DISCUSSÃO

[0063] Existem apenas três produtos de anel vaginal que liberam compostos estrogênicos no mercado: NUVARING, que libera 0,015 mg de etinilestradiol por dia; FEMRING, que libera 0,0075 mg de estradiol por dia; e ESTRING, que libera 0,05 a 0,1 mg de acetato de estradiol por dia. Vale ressaltar, que para se conseguir uma liberação diária de 0,1 mg de estradiol, o dispositivo ESTRING utiliza um pró-fármaco de estradiol mais lipofílico, a saber, o 3-acetato de estradiol.

[0064] O estriol é um estrogênio natural e seu uso é especialmente desejável, pois oferece vantagens significativas sobre os estrogênios sintéticos (por exemplo, etinilestradiol e estradiol) no que diz respeito à segurança em indicações como contracepção e controle da menopausa. Algumas das vantagens do estriol são: (a) falta de estrogenicidade hepática; (b) nenhum efeito estimulador no tecido mamário; (c) menos indução de episódios hemorrágicos do que o estradiol em mulheres na pós-menopausa.

[0065] O estriol, no entanto, oferece um desafio significativo quando se trata de garantir níveis plasmáticos terapêuticos ao longo de todo o ciclo, com base na meia-vida curta, a baixa solubilidade em polímeros termoplásticos e as altas doses que precisam ser administradas diariamente, com base na menor atividade intrínseca de estriol em comparação com estradiol e etinilestradiol. Por exemplo, o estriol mostra uma redução de 10 a 30% na atividade, em comparação com o estradiol, dependendo do modelo aplicado. O estradiol deve ser aplicado em doses que variam de 0,05 a 0,1 mg/dia, quando administrado como um anel vaginal (Estring®). Portanto, pode-se presumir que, para o estriol, com uma atividade muito mais fraca do que o estradiol, podem ser previstas doses diárias de 0,15 a 1,00 mg.

[0066] Taxas de liberação de estradiol nesta faixa não puderam ser alcançadas a partir de uma matriz termoplástica devido à baixa solubilidade do estradiol nos polímeros. Os níveis plasmáticos necessários foram alcançados usando-se o éster 3-acetato de estradiol em vez de estradiol, como ensinado na patente europeia nº 0 799 025 (EP ‘025). O documento EP ‘025 descreveu a investigação de uma gama de mono- e diésteres de estradiol e chegou à seguinte conclusão. A taxa de liberação diária de estradiol poderia ser aumentada cerca de 3 vezes usando-se o derivado de 17-acetato do estradiol, enquanto a taxa de liberação diária do 3-acetato acabou sendo acima de 45 vezes maior do que a taxa de liberação observada com o estradiol.

[0067] O desafio de fornecer níveis plasmáticos terapêuticos de estriol é significativamente maior em comparação ao estradiol, com base nas diferenças nas propriedades físico-químicas e nas diferentes potências. O estriol tem um logP de 2,81 em comparação com um logP do estradiol de 3,94, indicando uma lipofilicidade muito maior do estradiol.

[0068] Pode-se presumir que taxas de liberação diária de estriol entre 0,15 e 1,00 mg são necessárias para atingir níveis plasmáticos suficientes. A fim de atingir tais taxas altas de liberação, o ensino do documento EP ‘025 foi aplicado ao estriol.

[0069] Ao determinar a solubilidade em água, nenhum dos pró-fármacos investigados mostrou uma solubilidade maior do que a molécula estriol parental, enquanto o 3-acetato de estradiol mostrou uma solubilidade duas vezes maior em água. Diferenças semelhantes entre o estradiol e os ésteres de estriol foram observadas no que diz respeito à solubilidade em polímeros. O 3-acetato de estradiol exibe uma solubilidade cerca de 10 vezes maior no silicone do que o estradiol, enquanto a solubilidade do 3- acetato de estriol é comparável à solubilidade do estriol em EVA. Os resultados das investigações do Caco-2 também mostraram resultados inesperados. Os diésteres mais lipofílicos mostraram uma permeabilidade significativamente menor do que o respectivo monoéster.

[0070] Além disso, opostamente ao que se ensina no documento EP ‘025, o 3-éster de estriol do ácido ciclpropilcarbônico mostrou uma permeabilidade muito baixa em comparação com o 17 análogo.

[0071] Em resumo, pode-se concluir, a partir dos dados in vitro, que os resultados do documento EP ‘025 sugerem que os derivados de éster de hidrocarboneto não podem ser aplicados aos derivados de estriol.

[0072] Portanto, foi bastante surpreendente e totalmente inesperado que alguns dos pró-fármacos investigados apresentassem níveis plasmáticos de estriol significativamente mais elevados após serem liberados dos anéis vaginais em ovelhas. O EC537 leva a níveis plasmáticos de estriol cerca de 10 vezes mais elevados do que o próprio estriol. Em resumo, foi demonstrado que, inesperadamente, o 17-éster de estriol com ácido ciclopropilcarboxílico mostrou uma taxa de liberação diária significativamente maior, isto é, cerca de 10 vezes, do que o 3-acetato de estriol como proposto pelo documento EP ‘025.

ENTREGA DE FÁRMACOS INTRAVAGINAL

[0073] Tal como utilizado neste documento, um "dispositivo intravaginal" refere-se a um objeto que fornece a administração ou aplicação de um agente ativo ao trato vaginal e/ou urogenital de um sujeito, incluindo, por exemplo, a vagina, colo do útero ou útero de uma mulher.

[0074] Em uma modalidade, um dispositivo de entrega de fármaco intravaginal inclui um ou dois ou mais compartimentos unidos uns aos outros. Cada um dos compartimentos inclui um pró-fármaco de estrogênio e/ou uma progestina. Cada compartimento pode ser uma matriz polimérica não revestida que inclui o agente ativo ou uma matriz polimérica revestida que inclui o agente ativo. Uma combinação de compartimentos revestidos e não revestidos pode ser combinada para formar um dispositivo de entrega de fármaco em forma de anel.

[0075] Uma variedade de materiais pode ser usada como matriz para os compartimentos. De modo geral, os compartimentos usados no dispositivo intravaginal são adequados para colocação prolongada no trato vaginal ou no útero. Em uma modalidade, um material termoplástico é usado para formar o dispositivo de entrega de fármaco intravaginal. O material termoplástico é atóxico e não absorvível no sujeito. Em algumas modalidades, os materiais podem ter um formato adequado e ter uma flexibilidade que permita a administração intravaginal.

[0076] Em uma modalidade preferencial, os compartimentos de um dispositivo de entrega de fármaco intravaginal são formados a partir de um copolímero de etileno vinil acetato (EVA). Uma variedade de graus pode ser usada, incluindo graus com um baixo índice de fluxo de fusão, um alto índice de fluxo de fusão, um baixo teor de acetato de vinila ou um alto teor de acetato de vinila. Conforme usado neste documento, o EVA com um “baixo índice de fluxo de fusão" tem um índice de fluxo de fusão inferior a cerca de 100 g/10 min, conforme medido usando-se o teste ASTM 1238. EVA com um "alto índice de fluxo de fusão" tem um índice de fusão superior a cerca de 100 g/10 min, conforme medido usando-se o teste ASTM 1238. EVA com um “baixo teor de acetato de vinila” tem um teor de acetato de vinila inferior a cerca de 20% em peso. EVA com um “alto teor de acetato de vinila” tem um teor de acetato de vinila superior a cerca de 20% em peso. Os compartimentos do dispositivo de entrega de fármaco intravaginal podem ser formados a partir de EVA com um baixo índice de fluxo de fusão, um alto índice de fluxo de fusão, um baixo teor de acetato de vinila ou um alto teor de acetato de vinila. Em algumas modalidades, a matriz termoplástica pode incluir: misturas de EVA com baixo índice de fluxo de fusão e com alto índice de fluxo de fusão ou misturas de EVA com baixo teor de acetato de vinila e com alto teor de acetato de vinila.

[0077] Em uma modalidade, a matriz polimérica termoplástica compreende um copolímero de etileno vinil acetato. Em uma modalidade, a matriz polimérica termoplástica compreende um poliuretano termoplástico. Em uma modalidade, o compartimento é um compartimento revestido que inclui uma matriz polimérica termoplástica que compreende um copolímero de etileno vinil acetato (EVA) com um teor de VA (acetato de vinila) entre 18% e 40%, e em que o revestimento compreende um copolímero de EVA com um teor de VA entre 6% e 18%. Em outra modalidade, a matriz polimérica termoplástica inclui um copolímero de etileno vinil acetato (EVA) com um teor de VA (acetato de vinila) entre 18% e 40% no núcleo e um polietileno de baixa densidade (LDPE).

[0078] Em uma modalidade, uma combinação de um ou mais materiais adequados pode ser usada para formar os compartimentos. O material (ou materiais) pode ser selecionado para permitir a liberação prolongada dos ingredientes ativos a partir do compartimento. Além disso, a concentração dos agentes ativos, em combinação com o material da matriz, pode ser selecionada para fornecer a liberação desejada a partir do compartimento. Em alguns compartimentos, um revestimento pode ser aplicado à matriz para produzir sistemas de reservatório para controlar ainda mais a taxa de liberação dos ingredientes ativos. O revestimento pode ser feito do mesmo material ou de um material diferente da matriz termoplástica usada para formar o compartimento.

[0079] Em uma modalidade, o compartimento pode ser composto de copolímero de etileno vinil acetato em combinação com o polímero hidrofóbico hidroxipropilcelulose.

[0080] Em uma modalidade, os agentes ativos, por exemplo, a progestina e/ou o pró-fármaco de estrogênio, são dispersos na matriz termoplástica para formar um compartimento. Conforme usado neste documento, o termo "disperso", em relação a uma matriz termoplástica, significa que um composto é substancialmente distribuído de maneira uniforme pelo polímero, seja como uma dispersão sólida no polímero ou dissolvido na matriz polimérica. O termo "dispersão de partículas", tal como utilizado neste documento, refere-se a uma dispersão das partículas do composto distribuídas homogeneamente no polímero. O termo "dispersão molecular", tal como utilizado neste documento, refere-se à dissolução do composto no polímero. Para os fins desta divulgação, uma dispersão pode ser caracterizada como uma dispersão de partícula se as partículas do composto forem visíveis no polímero, em uma ampliação de cerca de 100 vezes sob luz regular e polarizada. Uma dispersão molecular é caracterizada como uma dispersão na qual substancialmente nenhuma partícula do composto é visível no polímero com uma ampliação de 100 vezes sob luz regular e polarizada.

[0081] Em uma modalidade, o dispositivo de entrega de fármaco intravaginal é usado para produzir um estado contraceptivo em uma fêmea de mamífero. O estado contraceptivo pode ser produzido pela administração de um dispositivo de entrega de fármaco intravaginal que inclui uma progestina. Em outras modalidades, o estado contraceptivo pode ser produzido pela administração de um dispositivo de entrega de fármaco intravaginal que inclui uma progestina e um componente de estrogênio.

[0082] O dispositivo de entrega intravaginal pode ter qualquer formato adequado para inserção e retenção no trato vaginal, sem causar desconforto indevido à usuária. Por exemplo, o dispositivo intravaginal pode ser flexível. Tal como utilizado neste documento, "flexível" refere-se à capacidade de um dispositivo de entrega de fármaco intravaginal se dobrar ou suportar o estresse e a tensão sem ser danificado ou quebrado. Por exemplo, um dispositivo de entrega intravaginal pode ser deformado ou flexionado, usando-se, por exemplo, a pressão do dedo e, após a remoção da pressão, retornar à sua forma original. As propriedades flexíveis do dispositivo de entrega de fármaco intravaginal são úteis para se aumentar o conforto do usuário e para facilidade de administração ao trato vaginal e/ou remoção do dispositivo do trato vaginal.

[0083] Em uma modalidade, o dispositivo de entrega de fármaco intravaginal pode ser em um formato anular. Tal como utilizado neste documento, "anular" refere-se a uma forma de, relacionado a, ou que forma um anel. As formas anulares adequadas para uso incluem um anel, uma oval, uma elipse, um toroide e semelhantes. O dispositivo de entrega de fármaco intravaginal pode ter uma geometria não anular.

[0084] Em uma modalidade, o dispositivo de entrega de fármaco intravaginal tem uma geometria na forma de um filamento de compartimentos de formato geométrico ligados entre si. Por exemplo, uma pluralidade de compartimentos em forma de hexágono pode ser ligada para formar um filamento. Outras unidades de forma geométrica, incluindo, mas não se limitando a, quadrados, triângulos, retângulos, pentágonos, heptágonos, octógonos, etc. podem ser formados em filamentos. Em algumas modalidades, misturas de unidades de diferentes formas geométricas podem ser unidas em um filamento. O filamento de unidades de formato geométrico pode ser unido para formar uma estrutura semelhante a um anel.

[0085] Em outra modalidade, um dispositivo de entrega de fármaco intravaginal tem a forma de uma semioval. Um dispositivo semioval pode ser mais fácil de se fabricar do que um anel completo. Em uma modalidade, a forma semioval pode permitir que um usuário forme uma estrutura semelhante a um anel antes e/ou após a inserção. Em outra modalidade, um dispositivo de entrega de fármaco intravaginal pode ter a forma de um cilindro oco. O uso de um cilindro oco pode permitir a inserção mais fácil do dispositivo de entrega intravaginal. A geometria do cilindro oco pode permitir a inserção do dispositivo de entrega de fármaco intravaginal no trato vaginal em uma forma comprimida, que, após implantação, se expande dentro do trato para melhorar a retenção do dispositivo. Em outra modalidade, um dispositivo de entrega de fármaco intravaginal pode ter uma geometria de filme monolítico. Tal filme pode ser formado ou incluir substâncias mucoadesivas para melhorar a adesão ao trato vaginal.

[0086] O dispositivo de entrega de fármaco intravaginal pode ser fabricado por quaisquer técnicas conhecidas. Em algumas modalidades, o agente terapeuticamente ativo (ou agentes terapeuticamente ativos) pode ser misturado dentro do material da matriz termoplástica e processado na forma desejada por: moldagem por injeção, moldagem por rotação/injeção, fundição, extrusão ou outros métodos apropriados. Em uma modalidade, o dispositivo de entrega de fármaco intravaginal é produzido por um processo de extrusão de fusão a quente.

[0087] Em uma modalidade, um método para se produzir um dispositivo de entrega de fármaco intravaginal inclui:

[0088] a. formar uma mistura de um polímero termoplástico e o agente ativo;

[0089] b. aquecer a mistura de polímero termoplástico/agente ativo de modo que pelo menos uma porção do polímero termoplástico seja amolecida ou fundida para formar uma mistura aquecida de polímero termoplástico e ingrediente ativo;

[0090] c. permitir que a mistura aquecida resfrie e se solidifique como uma massa sólida,

[0091] d. e, opcionalmente, moldar a massa em uma geometria predeterminada.

[0092] Para os fins da presente divulgação, uma mistura é "amolecida" ou “fundida" pela aplicação de energia térmica ou mecânica suficiente para tornar a mistura parcial ou substancialmente completamente derretida. Por exemplo, em uma mistura que inclui um material de matriz, “fundir" a mistura pode incluir fundir substancialmente o material de matriz sem fundir substancialmente um ou mais outros materiais presentes na mistura (por exemplo, o agente terapêutico e um ou mais excipientes). Para polímeros, um polímero "amolecido" ou "fundido" é um polímero que é aquecido a uma temperatura igual ou superior à temperatura de transição vítrea do polímero. Geralmente, uma mistura é suficientemente fundida ou amolecida quando pode ser extrudada como uma haste contínua ou quando pode ser submetida a moldagem por injeção.

[0093] A mistura do polímero termoplástico e do agente ativo pode ser produzida usando-se qualquer meio adequado. Os meios de mistura bem conhecidos pelas pessoas versadas na técnica incluem mistura a seco, granulação a seco, granulação a úmido, granulação por fusão, mistura de alto cisalhamento e mistura de baixo cisalhamento.

[0094] A granulação é, em geral, o processo em que as partículas de pó são feitas para aderir umas às outras para formar grânulos, tipicamente na faixa de tamanho de 0,2 a 4,0 mm. A granulação é desejável em formulações farmacêuticas porque produz uma mistura relativamente homogênea de partículas de tamanhos diferentes.

[0095] A granulação a seco envolve a agregação de pós com altas cargas de compressão. A granulação a úmido envolve a formação de grânulos usando-se um fluido de granulação incluindo água, um solvente como álcool ou mescla de água/solvente, em que este agente solvente é, subsequentemente, removido por secagem. A granulação por fusão é um processo no qual os pós são transformados em agregados ou aglomerados sólidos enquanto são aquecidos. É semelhante à granulação a úmido, exceto que um aglutinante atua como um agente umectante somente após ter se fundido. A granulação é, ainda, alcançada seguindo-se o uso da moagem e/ou peneiramento para se obter os tamanhos ou intervalos de partícula desejados. Todos esses e outros métodos de se misturar formulações farmacêuticas são bem conhecidos na técnica.

[0096] Subsequente ou simultânea à mistura, a mistura de polímero termoplástico e o agente ativo é amolecida ou fundida para produzir uma massa suficientemente fluida para permitir a moldagem da mistura e/ou para produzir a combinação dos componentes da mistura. A mistura amolecida ou fundida é, então, deixada se solidificar como uma massa substancialmente sólida. A mistura pode ser, opcionalmente, moldada ou cortada em tamanhos adequados durante a etapa de amolecimento ou fusão, ou durante a etapa de solidificação. Em algumas modalidades, a mistura se torna uma mistura homogênea antes ou durante a etapa de amolecimento ou fusão. Métodos de fusão e molde podem incluir, entre outros, extrusão de fusão a quente, molde por injeção e molde por compressão.

[0097] A extrusão de fusão a quente, tipicamente, envolve o uso de um dispositivo extrusor. Esses dispositivos são bem conhecidos na técnica. Tais sistemas incluem mecanismos para aquecer a mistura a uma temperatura apropriada e forçar o material de alimentação fundido sob pressão através de um cunho para produzir uma haste, folha ou outra forma desejada de corte transversal constante. Subsequente ou simultaneamente a ser forçado através da matriz, o extrudado pode ser cortado em tamanhos menores, apropriados para uso como uma forma de dosagem oral. Qualquer dispositivo de corte adequado conhecido pelas pessoas versadas na técnica pode ser usado, e a mistura pode ser cortada em tamanhos apropriados enquanto ainda estiver pelo menos um pouco mole ou após o extrudado ter se solidificado. O extrudado pode ser cortado, triturado ou, de outra forma, moldado com uma forma e tamanho apropriados à forma de dosagem oral desejada antes da solidificação, ou pode ser cortado, triturado ou, de outra forma, moldado após a solidificação. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem oral pode ser feita como um extrudado com fusão a quente não comprimido. Em outras modalidades, uma forma de dosagem oral não está na forma de um comprimido.

[0098] A moldagem por injeção normalmente envolve o uso de um dispositivo de moldagem por injeção. Esses dispositivos são bem conhecidos na técnica. Os sistemas de moldagem por injeção forçam uma mistura fundida em um molde de um tamanho e forma apropriados. A mistura se solidifica pelo menos parcialmente dentro do molde e é, então, liberada.

[0099] A moldagem por compressão tipicamente envolve o uso de um dispositivo de moldagem por compressão. Esses dispositivos são bem conhecidos na técnica. A moldagem por compressão é um método em que a mistura é opcionalmente pré-aquecida e, em seguida, colocada em uma cavidade de molde aquecida. O molde é fechado e a pressão é aplicada.

Calor e pressão são normalmente aplicados até que o material de moldagem esteja curado. A forma de dosagem oral moldada é, então, liberada do molde.

[0100] A etapa final no processo de fabricação do dispositivo de entrega de fármaco intravaginal é permitir que a mistura se solidifique como uma massa sólida. A mistura pode ser opcionalmente moldada antes da solidificação ou após a solidificação. A solidificação geralmente ocorrerá como resultado do resfriamento da mistura fundida por diferentes métodos (ar, banho de água) ou como resultado da cura da mistura; no entanto, qualquer método adequado para produzir uma forma de dosagem sólida pode ser usado.

[0101] Ao combinar compartimentos para formar um dispositivo de entrega de fármaco intravaginal, os compartimentos individuais podem ser unidos diretamente uns aos outros ou podem ser acoplados uns aos outros através de um espaçador formado a partir de um material de matriz termoplástica. O espaçador pode ser formado a partir do mesmo material termoplástico usado para formar os compartimentos ou pode ser formado a partir de um material diferente. O espaçador, em algumas modalidades, não inclui quaisquer agentes ativos.

[0102] Através do uso de diferentes compartimentos no dispositivo de entrega de fármaco, o dispositivo libera os ingredientes ativos de modo que cada um dos ingredientes ativos liberados tenha um perfil cinético de liberação de ordem diferente de zero diferente, e as quantidades de ingredientes ativos liberados não são constantes, mas sim variáveis no decorrer do tempo. Esses perfis de liberação são especialmente úteis no campo da contracepção e no controle da menopausa.

[0103] Em uma modalidade, uma combinação de compartimentos é selecionada para criar perfis de liberação que imitam os perfis hormonais do ciclo feminino regular, em que o estrogênio é mais dominante na primeira metade, e a progestina é mais dominante na segunda metade do ciclo. Em algumas modalidades, os compartimentos podem ser selecionados para permitir a entrega de altas concentrações de uma progestina, que é responsável pela inibição da ovulação, a partir do primeiro dia de tratamento, para evitar crescimento adicional do folículo principal que cresceu no intervalo livre de hormônio entre dois ciclos. O momento da entrega das quantidades apropriadas de progestina com o estrogênio apropriado garante um bom perfil de sangramento.

[0104] Em outra modalidade preferencial, o pró- fármaco de estrogênio é um pró-fármaco de estriol e a progestina é trimegestona.

[0105] Em uma modalidade, um sistema de entrega de fármaco intravaginal inclui um ou mais compartimentos, em que cada um dos compartimentos inclui progestina e/ou pró-fármaco de estrogênio incorporado em um copolímero termoplástico de polietileno vinil acetato. A progestina e/ou o pró-fármaco de estrogênio pode estar totalmente dissolvido ou em um estágio cristalino. Cada compartimento pode ser uma matriz não revestida de copolímero termoplástico de polietileno vinil acetato com o agente ativo disperso (ou agente ativos dispersos) por todo o núcleo. Em algumas modalidades, um compartimento pode ser uma matriz revestida que tem um copolímero termoplástico de polietileno vinil acetato que cobre o núcleo.

[0106] Os compartimentos individuais podem ser soldados entre si para formar um sistema de entrega de fármaco em forma de anel com uso de um espaçador de polímero termoplástico para ligar os compartimentos uns aos outros. Os espaçadores podem ser formados a partir de um copolímero de polietileno vinil acetato capaz de inibir a troca de estrogênios e progestinas de um compartimento para o outro.

[0107] Uma vantagem significativa dos dispositivos de entrega de fármacos intravaginal descritos neste documento é que os perfis de liberação direcionados podem ser gerados por: variação do tamanho dos compartimentos (por exemplo, o comprimento); variação da carga de agentes ativos (por exemplo, a progestina ou pró-fármaco de estrogênio); adição de um material de revestimento ao compartimento; ou uso de uma combinação de qualquer uma dessas modificações.

[0108] A cinética de liberação identifica o processo de liberação do fármaco por meio de modelos matemáticos do processo de liberação do fármaco (a quantidade de liberação do fármaco por unidade de tempo). A cinética de liberação também pode ser definida pela razão do agente ativo liberado no Dia 1 para a liberação do agente ativo no último dia de administração (Dia 21 ou Dia 28). Para sistemas supersaturados em que c 0 (concentração inicial em t0) está acima de cs (concentração de saturação), a liberação também pode ser ajustada usando-se a equação de Korsmeyer- Peppas, em que a fração do fármaco dissolvida em um momento, equivalente à liberação do agente ativo, como uma função de tempo é traçada. O expoente difusional "n" da lei de potência e, portanto, o mecanismo de liberação de fármaco de diferentes sistemas de liberação controlada polimérica para diferentes geometrias (filmes finos, esferas ou cilindros) pode ser determinado através da inclinação do ajuste de regressão linear. A cinética de liberação segue a liberação de ordem zero (transporte do Caso-II), quando a liberação do fármaco é constante ao longo do tempo (a razão de liberações do Dia 1 ao Dia 28 é 1) e independente da concentração. Para cilindros, um expoente difusional n de 0,89 ou acima indica Transporte Caso-II e, portanto, liberação de ordem zero.

[0109] A cinética de liberação de destino de uma liberação de ordem diferente de zero é fornecida para razões Dia 1/Dia 21 (ou Dia 28) entre 1,5 e 4,0. Na equação de Korsmeyer-Peppas, ordem diferente de zero ou transporte anômalo (uma combinação do transporte do Caso II e difusão Fickiana) é alcançado quando o expoente difusional n está entre 0,89 e 0,45. Um expoente de difusão de 0,45 indica difusão Fickiana.

[0110] Em modalidades preferenciais, os compartimentos incluem um agente ativo como uma dispersão substancialmente uniforme dentro de uma matriz termoplástica. Em modalidades alternativas, a distribuição do agente ativo dentro da matriz termoplástica pode ser substancialmente não uniforme. Um método para produzir uma distribuição não uniforme do agente ativo é através do uso de um ou mais revestimentos de polímeros insolúveis em água ou solúveis em água. Outro método consiste em fornecer duas ou mais misturas de polímero ou polímero e o agente ativo a diferentes zonas de um molde por compressão ou por injeção. Esses métodos são fornecidos a título de exemplo e não são exclusivos.

[0111] Na prática, para uma mulher humana, um dispositivo de entrega de fármaco intravaginal anular tem um diâmetro de anel externo de 35 mm a 70 mm, de 35 mm a 60 mm, de 45 mm a 65 mm ou de 50 mm a 60 mm. O diâmetro do corte transversal pode ser de 1 mm a 10 mm, de 2 mm a 6 mm, de 3,0 mm a 5,5 mm, de 3,5 mm a 4,5 mm ou de 4,0 mm a 5,0 mm.

[0112] A taxa de liberação pode ser medida in vitro usando-se métodos compendiais, por exemplo, o método USP Apparatus Paddle 2 ou um agitador de incubação rotacional. O agente ativo (ou agentes ativos) pode ser analisado por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por HPLC ou UPLC.

[0113] Em algumas modalidades da presente invenção, o agente ativo (ou agente ativos) é liberado do dispositivo intravaginal por até cerca de 1 mês ou cerca de 28 dias após a administração a uma fêmea, por até cerca de 25 dias após a administração a uma fêmea, por até cerca de 21 dias após a administração a uma fêmea, por até cerca de 15 dias após a administração a uma fêmea, por até cerca de 10 dias após a administração a uma fêmea, por até cerca de 7 dias após a administração a uma fêmea ou por até a cerca de 4 dias após a administração a uma fêmea. Em modalidades destinadas ao uso contraceptivo, o dispositivo fornece uma quantidade eficaz da progestina e do pró-fármaco de estrogênio por pelo menos 21 dias.

[0114] Cada compartimento individual pode liberar um agente ativo em uma taxa constante. Tal como utilizado neste documento, uma "taxa constante" é uma taxa de liberação que não varia em uma quantidade maior que 70% da quantidade de agente ativo liberado por 24 horas in situ, em uma quantidade maior que 60% da quantidade de agente ativo liberado por 24 horas in situ, em uma quantidade maior que 50% da quantidade de agente ativo liberado por 24 horas in situ, em uma quantidade maior que 40% da quantidade de agente ativo liberado por 24 horas in situ, em uma quantidade superior a 30% da quantidade de agente ativo liberado por 24 horas in situ, em uma quantidade superior a 20% da quantidade de agente ativo liberado por 24 horas in situ, em uma quantidade superior a 10% da quantidade de agente ativo liberado por 24 horas in situ ou em uma quantidade superior a 5% da quantidade de agente ativo liberado por 24 horas in situ.

[0115] Em algumas modalidades, o agente ativo é trimegestona, com uma taxa de liberação estável em compartimento de agente ativo in situ de cerca de 80 μg a cerca de 200 μg a cada 24 horas, cerca de 90 μg a cerca de 150 μg a cada 24 horas, cerca de 90 μg a cerca de 125 μg a cada 24 horas ou cerca de 95 μg a cerca de 120 μg a cada 24 horas.

[0116] Em algumas modalidades, o agente ativo é o pró-fármaco de estriol, com uma taxa de liberação estável em compartimento de agente ativo in situ de cerca de 50 μg a cerca de 800 μg a cada 24 horas, cerca de 100 μg a cerca de 500 μg a cada 24 horas, cerca de 150 μg a cerca de 300 μg a cada 24 horas.

[0117] A cinética de liberação e o perfil de liberação do fármaco podem ser afetados selecionando-se o tipo de sistema. Os sistemas de reservatório são projetados para produzir cinética de liberação de ordem zero (transporte de Caso-II), enquanto os sistemas de matriz fornecem difusão Fickiana (liberação de fármaco proporcional à superfície e carga de fármaco) ou transporte anômalo (combinação de difusão de Fickiana e transporte de Caso- II). Para sistemas de reservatório, as taxas de liberação podem ser moduladas pela espessura da pele e tipo de polímero usado. Os copolímeros de EVA com alto teor de acetato de vinila (VA) mostram cristalinidade reduzida e, portanto,

aumento da permeabilidade, enquanto os polímeros de EVA com baixo teor de VA produzem cristalinidade aumentada e, portanto, permeabilidade reduzida.

[0118] Em algumas modalidades, o agente ativo é liberado de acordo com uma liberação de ordem diferente de zero, em que a razão de liberação do agente ativo do Dia 1 ao Dia 21/28 está na faixa de 1,5 a 4,0, mais especificamente, a razão está na faixa de 1,5 a 3,0, ainda mais especificamente, na faixa de 1,5 a 2,0.

[0119] Em algumas modalidades, o agente ativo é liberado de acordo com o transporte anômalo (uma combinação de transporte de Caso-II e difusão Fickiana). Isso se refere a um expoente difusional (na equação de Korsmeyer-Peppas) para cilindros de 0,89 a 0,45.

[0120] Em algumas modalidades, a taxa de entrega do fármaco pode ser caracterizada pela medição da quantidade de progestina e/ou pró-fármaco de estrogênio liberada no último dia de tratamento. Em uma modalidade, a quantidade de progestina e/ou pró-fármaco de estrogênio liberada pelo dispositivo no último dia de tratamento é pelo menos 50% maior do que em qualquer dia após o primeiro dia de uso.

[0121] Outras modificações e modalidades alternativas de vários aspectos da invenção serão aparentes às pessoas versadas na técnica à luz desta descrição. Por conseguinte, esta descrição será interpretada como ilustrativa apenas, e é para fins de ensinar àquelas pessoas versadas na técnica a forma geral de se realizar a invenção. Deve ser entendido que as formas da invenção mostradas e descritas neste documento devem ser tomadas como exemplos de modalidades. Elementos e materiais podem ser substituídos por aqueles ilustrados e descritos neste documento, peças e processos podem ser revertidos e certas características da invenção podem ser utilizadas independentemente, como seria evidente para uma pessoa versada na técnica após ter o benefício desta descrição da invenção. Mudanças podem ser feitas nos elementos descritos neste documento sem se afastar do espírito e do escopo da divulgação, como descritos nas reivindicações seguintes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo de entrega de fármaco intravaginal caracterizado pelo fato de que compreende: um ou mais compartimentos, em que cada um dos um ou mais compartimentos compreende um pró-fármaco de estrogênio e/ou uma progestina dispersos em uma matriz polimérica termoplástica.

2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ou mais dos comprimentos são compartimentos não revestidos.

3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que um ou mais dos compartimentos são compartimentos não revestidos que compreendem um pró-fármaco de estrogênio e/ou progestina dispersos em uma matriz polimérica termoplástica.

4. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dispositivo compreende dois ou mais compartimentos que têm tamanhos diferentes.

5. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o pró-fármaco de estrogênio é um mono ou diéster de estriol.

6. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o pró-fármaco de estrogênio é um pró-fármaco de estriol que tem a estrutura: em que R é um hidrocarboneto saturado.

7. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R é metila.

8. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R é ciclopropila.

9. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o pró-fármaco de estrogênio é um pró-fármaco de estriol que tem a estrutura: em que R é um hidrocarboneto saturado.

10. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R é metila.

11. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R é ciclopropila.

12. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o pró-fármaco de estrogênio é um pró-fármaco de estriol que tem a estrutura: em que R é um hidrocarboneto saturado.

13. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R é ciclopropila.

14. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o dispositivo é caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um compartimento que compreende uma progestina, e em que a progestina é liberada, durante o uso vaginal, em uma quantidade suficiente para inibir a ovulação em mulheres férteis.

15. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a progestina é trimegestona.

16. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que o dispositivo é caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um compartimento que compreende um pró-fármaco de estrogênio e pelo menos um compartimento que compreende uma progestina, e em que o pró-fármaco de estrogênio e a progestina são liberados, durante o uso vaginal, em quantidades suficientes para afetar o controle do ciclo em mulheres férteis.

17. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de entrega de fármaco intravaginal fornece o pró-fármaco de estrogênio e/ou a progestina de acordo com um perfil de liberação de ordem diferente de zero.

18. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica termoplástica compreende um copolímero de etileno vinil acetato.

19. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica termoplástica compreende um poliuretano termoplástico.

20. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o compartimento é um compartimento revestido que compreende uma matriz polimérica termoplástica que compreende um copolímero de etileno vinil acetato (EVA) com um teor de

VA (acetato de vinila) entre 18% e 40% e em que o revestimento compreende um copolímero de EVA com um teor de VA entre 6% e 18%.

21. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica termoplástica compreende um copolímero de etileno vinil acetato (EVA) com um teor de VA (acetato de vinila) entre 18% e 40% no núcleo e um polietileno de baixa densidade (LDPE).

22. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, em que o dispositivo é caracterizado pelo fato de que tem uma forma substancialmente anular.

23. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que o dispositivo é caracterizado pelo fato de que tem um diâmetro de corte transversal na faixa de 1 mm a 10 mm.

24. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, em que o dispositivo é caracterizado pelo fato de que tem um diâmetro externo na faixa de 35 mm a 70 mm.

25. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, em que o dispositivo é caracterizado pelo fato de que distribui uma quantidade eficaz da progestina e do pró-fármaco de estrogênio durante pelo menos 21 dias.

26. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que a quantidade de progestina e/ou pró-fármaco de estrogênio liberada pelo dispositivo no último dia de tratamento é pelo menos 50% maior do que em qualquer dia após o primeiro dia de uso.