JP2015514791A

JP2015514791A - １８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンの子宮内使用、１８−メチル−１５β，１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンを含有する子宮内システム、ならびに避妊および婦人科学的処置におけるその使用

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Publication number: JP2015514791A
Application number: JP2015507482A
Authority: JP
Inventors: ノルベルト・シュメース; ラルス・レーゼ; トゥーラ・ヴァロ; カーチャ・プレレ; ラインハルト・ヌッベマイヤー; ヘンリーッカ・コロライネン; ハッリ・ユカライネン
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2012-04-23
Filing date: 2013-04-19
Publication date: 2015-05-21
Also published as: AR090799A1; EP2841074A1; BR112014026193A2; TN2014000444A1; WO2013160213A1; UY34758A; PE20142438A1; US20150065472A1; ECSP14024250A; HK1205000A1; MX2014012849A; SG11201406582XA; CL2014002836A1; TW201350122A; CU20140121A7; IL235095A0; CN104254333A; CO7111255A2; MA37444A1; PH12014502372A1

Abstract

本発明は、避妊および婦人科学的処置における、式(１)：式(１)の１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンの子宮内使用および式（１）の化合物を含有する子宮内システムに関する。

Description

本発明は、特許請求の範囲に記載した主題、つまり一般式（１）：

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は水素原子であるか、または一緒になってα−メチレン基を形成する）
の１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンの子宮内使用、および一般式（１）の１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンを含有する子宮内システムに関する。

即ち、本発明は、１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オン（化合物Ａ）または１８−メチル−６α,７α,１５β,１６β−ジメチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オン（化合物Ｂ）：

の子宮内使用、および前記化合物の一つを含有する子宮内システム（ＩＵＳ）に関する。

本発明は、さらに避妊および婦人科学的処置における物質（Ａ）または（Ｂ）を含有するＩＵＳの使用に関する。

婦人科学的処置とは、例えば、子宮内膜症、子宮内膜増殖症、子宮内膜の炎症（子宮内膜炎）、子宮関連疼痛および月経困難症の処置を意味するが、月経過多［過多月経または重度の月経出血（ＨＭＢ）としても知られる］および他の形態の子宮出血障害の処置は除外される。

本発明は、避妊および婦人科学的処置における１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オン（化合物Ａ）の使用にも関する。

本発明に従って用い得るプロゲスチン、即ち１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オン（Ａ）または１８−メチル−６α,７α,１５β,１６β−ジメチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オン（Ｂ）ならびにその製造は、ＷＯ２００８／０００５２１に記述されており、そこでは前者化合物（Ａ）は中間体としてのみ開示されている。

ＷＯ２００８／０００５２１に記載される化合物Ｂおよび他の物質は、避妊用医薬製剤において、および月経前症候群の病状（例えば、頭痛、憂鬱感、水分貯留および乳房痛）の治療的処置において使用される。ＷＯ２００８／０００５２１は、経口および経皮投薬形態に加えて、非経口用油性注射溶液もまた開示している。しかし、ＷＯ２００８／０００５２１は、子宮内使用も、子宮内システム（ＩＵＳ）に用いられる化合物も記述していない。

ホルモンを基にした避妊薬を用いるアプローチは、容易な適用および避妊の高い信頼性の故に、使用者に広く受け入れられている。なかでも、経口避妊薬（ピル）は、多くの国々において最も頻繁に使用されている避妊方法である。しかし一方で、潜在的リスク（例えば、僅かに増加する血栓のリスク、性欲減退、悪心および頭痛など）のために、ホルモン含有避妊薬、より具体的にはエストロゲン含有避妊薬に関する批判的議論が、社会的にも学術的にも幾度となく起こっている（Bitzer et al. Contraception 84 (2011) 342-356）。

有望な新しい避妊方法は、好適な子宮内システムによるホルモンの子宮内投与を伴う。その最先端はレボノルゲストレル含有子宮内システム（ＩＵＳ）のＭｉｒｅｎａ^Ｒであり、これは５年までの期間にわたり、連続的に有効成分を放出するである。該製品は、避妊および重度の月経出血（月経過多または過多月経）の治療に使用される。この製品は、とりわけＥＰ０６５２７３８Ｂ１およびＥＰ０６５２７３７Ｂ１に記述されている。

Ｍｉｒｅｎａ^Ｒの避妊効果の原理は本質的に、子宮頸管粘液の肥厚化および子宮内膜に対して強力な抗増殖作用をもたらすレボノルゲストレルの局所作用である。更に、レボノルゲストレルは、子宮卵管の環境を変えて、精子の運動性および機能を低下させる。

Ｍｉｒｅｎａ^Ｒの避妊効果は、主に局所作用の結果であるが、レボノルゲストレル（Ｍｉｒｅｎａ^Ｒの有効成分）が比較的高い全身的安定性を有することは、Ｍｉｒｅｎａ^Ｒが平均して約２０６ｐｇ／ｍｌという有効成分の血漿レベルを示すこともまた意味する（Mirenaの情報シート March 2011-DE/9を参照されたい）。この値は、経口投与されるレボノルゲストレル含有避妊薬の値よりも低いが、使用一年目の約２０％の使用者において排卵を抑制するのには十分高く、また既知の全身性の有害事象（例えば、ざ瘡、憂鬱感、胸部痛、性欲減退）をもたらすのにも十分高い（Laehteenmaeki P. et al. Steroids 2000 65: 693-697）。

また、初回使用者の一部は、初期段階、つまりＩＵＳ挿入直後に、不規則な出血パターンを伴う問題を生じる（いわゆる「不正出血」）。この不正出血は、出血がなくなるか、または非常に少なく頻繁でない出血のみが起こるようになるまで、数ヶ月継続することがある（Suvisaari J, Laehteenmaeki P.-Contraception 1996 Oct; 54(4): 207-8）。

Ｍｉｒｅｎａ^Ｒのさらなる一般的な有害事象として、良性の卵巣嚢胞が報告されている（Product monograph-Mirena 8th edition August 2009;Finland:Schering AG and Leiras Oy）。

前述のホルモン（避妊）法のほか、例えば、自然な避妊方法(例えば、ホルモンレベル測定または体温測定法)、メカニカルな方法(例えば、コンドームまたはペッサリー)あるいは化学的方法(例えば、殺精子薬)などの、ホルモンに基づかない広範なアプローチおよび製品が存在する。しかしながら、ホルモンに基づく方法により達成されるような信頼性レベルに近いレベルでの避妊を提供する代替法は（不可逆的な避妊手術を除いては）存在しない。

従って、本発明の課題は、既知のホルモンに基づく避妊方法により達成されるのに匹敵する高い避妊信頼性レベルを有し、かつ、より良好な適合性を示す避妊方法を提供することである。

本発明の別の課題は、規則的な出血パターン(即ち、不正出血の軽減)を、より迅速に達成することである（Andersson et al. Contraception 1994, 49:56-71）。

上記課題は、本発明により、式（Ｉ）：

式（Ｉ）
（式中、Ｒ^６およびＲ^７は、水素原子であるか、または一緒になってα−メチレン基を形成する）
の化合物の子宮内使用、即ち１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンまたは１８−メチル−６α,７α,１５β,１６β−ジメチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンの子宮内使用により解決される。

驚くべきことに、１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンまたは１８−メチル−６α,７α,１５β,１６β−ビス−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンのラットにおける子宮内使用において、局所（子宮）作用と全身性（末梢組織）作用との間に、効果の程度の差があることを示すことができた。

この効果は、子宮における局所作用（重量増加、実施例１；図１／８および２／８を参照されたい）と全身性作用（例えば、卵巣切除ラットにおけるＬＨレベルの低下；図３／８および４／８）を比較することにより実証された。

本物質はまた、ＬＮＧと比較して、局所作用を増大した。これは、遺伝子発現実験における対応するマーカー遺伝子の強力な誘導により示されるとおりである。即ち、子宮に対する黄体ホルモンの抗エストロゲン作用は、とりわけＩＧＦＢＰ−１により媒介される。図５／８および６／８は、ＩＵＳからの放出速度がレボノルゲストレルの約７分の１であっても、化合物Ａにより、ＩＧＦＢＰ−１遺伝子発現が誘導されることを示す。

本物質の局所作用と全身性作用との顕著に大きな分離（dissociation）、および高い黄体ホルモン作用は、局所作用のみにより避妊効果をもたらすのに十分である。従って、全身性の副作用、例えば他の黄体ホルモン類の使用により生じる副作用を、防止または少なくとも大幅に軽減することができる。より高い局所黄体ホルモン濃度が可能であるため、より速効性かつ良好な出血コントロールが期待できる。

比較トランスアクチベーション試験において更に実証されるように（実施例２を参照されたい）、本発明に従って用いられる物質のアンドロゲン作用は、ＬＮＧと比較して少なくとも１０分の１である。この特性により、局所作用と全身性作用との顕著な分離と相俟って、レボノルゲストレルと比べて非常に高用量で子宮に局所使用した場合でも、たとえＭｉｒｅｎａ^Ｒを用いた場合のレボノルゲストレルに匹敵する全身濃度が存在したとしても、全身性アンドロゲン作用（例えば、ざ瘡）は無いことが期待される。

原文に記載なし

物質ＡおよびＢの前記特性の故に、これらは、婦人科学的処置、特に避妊において子宮内使用するのに非常に好適である。子宮内システムにより子宮内投与することが本発明において好ましい。

利用できる子宮内システムは、例えばＭｉｒｅｎａ^Ｒに用いられているようなポリマーシステムである。

当業者は、ＩＵＳの製造に精通しており、これは例えばＥＰ０６５２７３８Ｂ１に記述されるように実施される。

従って、有効成分（Ａ）あるいは（Ｂ）はまず、高分子支持体材料を用いて、中心ロッド（コア）に製造される。有効成分は、高分子支持体材料（例えば、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ））と、どのような比率で混合してもよい。

成形プロセス後（即ち、加硫後）に、このように製造されたコアは通常、第２工程にて、長期間にわたる均一な投薬を確実なものとするポリマーベースの膜により覆われる。所望の放出速度は、ポリマーの選択および膜厚により制御することができる。

膜のための好適なポリマーは、基本的には、コア（中心ロッド）用のものと同じポリマーである。例えば、所望によりフッ素化されていてもよいポリジメチルシロキサン、または異なるポリマーの混合物が挙げられる。膜厚は、約０.５ｍｍが好ましい。

膜を適用するにはまず、所望のポリマーから製造したチューブ状物（膜）を溶剤中で膨張させ、その後、有効成分含有コアを、膨張させたチューブ状物に押し込む。その後、チューブ状物末端からの有効成分の「漏出」（使用中に「バースト効果」を生じる可能性がある）を回避するために、チューブ状物の末端をストッパー、好ましくはチューブ状物／膜と同じ材料からなるストッパーにより封止するのが好ましい。ストッパーの代わりにシリコーンを用いてチューブ状物を接着してもよい。

特定の有効成分（Ａ）または（Ｂ）を１〜５００μｇの範囲の１日量で放出するシステムを、本発明に従って用いることができる。

有効成分（Ａ）の放出速度は、有効成分（Ｂ）の半分となるように選択してもよい。これは前者の方が効力が高いためである。

従って、有効成分（Ａ）の用量範囲は、好ましくは１〜２００μｇ／日、特に好ましくは１〜１００μｇ／日、とりわけ２〜５０μｇ／日である。有効成分（Ｂ）の用量範囲は、好ましくは２〜５００μｇ／日、特に好ましくは２〜２００μｇ／日、とりわけ５〜１００μｇ／日である。

従って、本発明は、有効成分（Ａ）または（Ｂ）を含有する子宮内システムに関し、また避妊における該子宮内システムの使用にも関する。

以下の実施例は、本発明を説明するためのものである。

本発明に従って用いることができるプロゲスチン、すなわち１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オン（化合物Ａ）または１８−メチル−６α,７α,１５β,１６β−ジメチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オン（化合物Ｂ）は、ＷＯ２００８／０００５２１（化合物Ａ：実施例１４ｆ；化合物Ｂ：実施例２）に記載されるように製造される。

以下に記載するラット実験に使用した有効成分含有ロッドの製造は、例えば、ヒトに使用可能なＩＵＳについて記述された有効成分リザーバーの製造と同様の方法で行った（例えば、ＥＰ０６５２７３８Ｂ１を参照されたい）。ロッドを製造するために使用できるポリマーは、ポリシロキサン類および修飾ポリシロキサンポリマー類である（例えば、ＥＰ０６５２７３８Ｂ１、ＷＯ００／２９４６４およびＷＯ００／００５５０を参照されたい）。

具体的には、ポリエチレンオキシド−ブロック−ポリジメチルシロキサン共重合体（ＰＥＯ−ｂ−ＰＤＭＳ）、ポリジメチルシロキサンおよび１０重量％の有効成分（この場合には、特定のプロゲスチンＡまたはＢ）の混合物を、Ｐｔ（０）−ジビニルテトラメチルジシロキサン触媒を使用して加硫することにより、活性成分含有コアをまず製造した。
ＰＥＯ−ｂ−ＰＤＭＳではなくポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）を用いることも可能であり、この場合は、加硫触媒としてビス（２,４−ジクロロベンゾイル）ペルオキシドを使用した。

有効成分含有コアを製造するために、対応するノズルヘッドを備えた垂直ピストンユニットを使用した。ノズルヘッドの寸法は、有効成分含有コアの外径を約１ｍｍとするような寸法であった。

このように製造した有効成分含有コアを、その後、ＰＤＭＳ、ポリトリフルオロプロピルメチルシロキサン（ＰＴＦＰＭＳ）またはＰＴＦＰＭＳ／ＰＤＭＳ混合エラストマー（７５％ＰＴＦＰＭＳ、２５％ＰＤＭＳ）からなる膜で覆った。この膜材の内径は、〜１ｍｍであり、外径は〜１.５ｍｍであった。

被覆を行うのに、コアの挿入後に小さなストッパーで膜の末端を封止できるように、コアよりも膜が若干長くなるようにして（各端において約１ｍｍ）、コアおよび膜を長さ１０〜１５ｍｍに切断した。コアを膜に挿入できるように、まず膜をシクロヘキサンまたはアセトン−ヘキサン混合物中で膨張させた。次いで、有効成分含有コアを、膨張した膜に押し込んだ。最後に、そのチューブ状物の末端を、シリコーンを用いて接着するか、またはＰＴＦＰＭＳから製造した小さなストッパーにより封止した。

実施例１
プロゲスチンの局所子宮作用を全身性の副作用と比較して（作用の分離）、ラットを使用する試験に基づいて調べた。卵巣切除ラットの子宮は、プロゲスチン含有ＩＵＳ（ロッド）の移植に反応して、脱落膜化および重量増加を示す。局所プロゲスチン作用は、遺伝子発現の変化に基づいても決定した。

局所投与プロゲスチンの全身性作用を検出するために、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の血清レベルを用いる。卵巣切除ラットの血清ＬＨの基礎レベルは、インタクトな対照動物のＬＨレベルと比較して高い。子宮投与プロゲスチンの望ましくない全身性作用を、ＬＨレベルの低下により検出できる。

方法：
卵巣切除雌ラットに、エストラジオール（Ｅ２）を３日間投与した（０.２μｇ／日／動物、皮下投与）。４日目に、ＩＵＳ（ロッド）を、各動物の右子宮角に移植した。左子宮角は、内部比較のために無処置とした。プロゲスチンに対する子宮の反応性を確保する（プロゲステロン受容体発現を維持する）ために、Ｅ２の投与を０.１μｇ／動物の１日用量で継続した。ＬＨレベル測定のために４、１０および１７日目に採血した。

遺伝子発現解析の実施：
子宮組織を、Precellys24 ホモジナイザー(Peqlab, Erlangen(Germany)；２.８ｍｍのセラミックビーズ；#91-PCS-CK28, 2x6000rpm)を使用して、ＲＬＴ溶解バッファー(Qiagen, Hilden, Germany;#79216)（８００μｌ）中でホモジナイズした。得られたホモジネート（４００μｌ）を、自動サンプル調製用のQIAsymphony SPロボット上でQIAsymphony RNAキット(Qiagen, #931636)を使用して、全ＲＮＡを単離するために使用した。１μｇ〜４μｇの全ＲＮＡの逆転写を、ランダムヘキサマー法に従い、SuperScript III第１鎖合成システム(Invitrogen, Carlsbad, USA; #18080-051)を使用して行なった。

遺伝子発現解析を、TaqManプローブ(Applied Biosystems;IGFBP-1 Rn00565713_m1, Cyp26a1 Rn00590308_m1, PPIA Rn00690933_m1)およびFast Blue qPCR MasterMix Plus(Eurogentec, Liege, Belgium;#RT-QP2X-03+FB)を使用して、SDS7900HT Real.time PCRシステム(Applied Biosystems, Carlsbad, USA)で、１反応当たり５０〜２００ｎｇのｃＤＮＡを用いて行なった。相対定量のために、シクロフィリンＡ（ＰＰＩＡ）を、内在性コントロールとして用いた。相対発現レベルを、比較デルタ・デルタＣＴ法に従って計算した。

結果：
１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オン（化合物Ａ）および１８−メチル−６α,７α,１５β,１６β−ジメチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オン（化合物Ｂ）は、ＩＵＳ装着子宮角の重量増加として、用量依存的な局所作用を示した（図１／８および２／８）。

試験した放出量範囲において（化合物Ａについては：０.６〜１０μｇ／動物／日、および化合物Ｂについては：１〜４５μｇ／動物／日）、驚くべきことに、１０μｇ／動物／日の用量の化合物Ａを除き、両プロゲスチンとも、ＬＨの低下を示さず、即ち全身性副作用を示さなかった（図３／８および４／８）。

１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンおよび１８−メチル−６α,７α,１５β,１６β−ジメチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンのそれぞれの薬物動態プロファイルは、全ての生体外代謝試験（肝臓）および生体内試験した全ての動物種において、非常に高い分解速度を示した。

ラットにおいてＩＵＳ（ロッド）により局所投与した場合、化合物Ａは、遺伝子発現の誘導において、同じ放出速度のレボノルゲストレルよりも４〜７倍の高い効果を示した（図５／８および６／８）。このより高い局所効果は、全身性副作用を起こさずに子宮に対しより迅速かつ強力な局所黄体ホルモン作用を達成するという可能性を更に支持する。

従って、これらのプロゲスチンを、女性においてレボノルゲストレルについて報告されている副作用を起こさないように、投薬して局所効果を得ることができる。

非常に高い分解速度は、ヒトの生体外（肝臓）においても見られた。肝臓における迅速な生体外分解はまた、迅速な生体内分解を示唆し、従って、ＩＵＳによる投与後の１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンおよび１８−メチル−６α,７α,１５β,１６β−ジメチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンへの全身的暴露は非常に少ないと見積もられる。予想される物質レベル（Ｃｓｓ＝定常状態での濃度）は、ＩＵＳからの放出速度から、クリアランスで除することにより計算される。Ｍｉｒｅｎａ^Ｒの用量に対応する、女性１人当たり２０μｇ／日の用量では、１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンおよび１８−メチル−６α,７α,１５β,１６β−ジメチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンへの全身的暴露（負荷）はＭｉｒｅｎａ^Ｒと比較して３０分の１よりも少ないと計算される。

実施例２
ヒトのアンドロゲンレセプター（ｈＡＲ）に対する作用を、トランスアクチベーション分析により試験した。このために、様々な濃度の試験物質を、ヒトのアンドロゲンレセプターを安定して発現する細胞に作用させ、アンドロゲンレセプターの活性化をレポーター遺伝子により検出することができる。

方法：
トランスアクチベーション試験のために、ｈＡＲおよびＭＴＶ−ｌｕｃレポーター遺伝子で安定にトランスフェクトされたＰＣ３（ヒト前立腺癌）細胞を使用した。使用した培養培地は、Ｌ−グルタミン２００ｍＭ(＃25030-024 Gibco-BRL)、１００Ｕ／１００μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン(Gibco ＃15140-122)、１０％の子ウシ血清（ＦＣＳ）を含むＲＰＭＩ培地（Ｌ−グルタミン不含；フェノールレッド不含）#E15-49 PAAであった。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２で培養した。試験培地は、１０％ＦＣＳを５％活性炭処理ＦＣＳ（ＣＣＳ）に置き替えたことを除いては、培養培地と同じであった。細胞を、２ｘ１０^４細胞／ウェル／試験培地２００μｌで９６ウェルプレート（Packardの"CulturPlate" ＃6005180)のウェルに播種した。該細胞を、様々な濃度の試験物質と共にインキュベートして、基質（８０μｌ）を、Perkin Elmerの"steadylite HTS Reporter Gene Assay System"を使用して測定した。

結果：
試験結果は、化合物Ａ（１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オン）および化合物Ｂ（１８−メチル−６α,７α,１５β,１６β−ビス−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オン）が、レボノルゲストレルよりも、ｈＡＲトランスアクチベーションにおいて１０倍以上高いＥＣ５０を有すること示す。ＥＣ５０値は、化合物Ａでは６.９ｎＭ、化合物Ｂでは５６ｎＭであるが、レボノルゲストレルではわずか０.５ｎＭであった。このようにレボノルゲストレルと比較して１０倍以上差があることは、本化合物を使用した場合に、Ｍｉｒｅｎａ^Ｒによるレボノルゲストレルのような全身的有効成分レベルが子宮内での局所使用によりもたらされるとしても、全身性のアンドロゲン作用は起こらないと考えられることを意味する。

実施例３
放出される有効成分（Ａ）または（Ｂ）の量を、逆相液体クロマトグラフィーにより、１％濃度の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２−ＨＰＢＣＤ）溶液におけるＵＶ検出によって決定した。
ＰＴＦＰＭＳ膜により覆われたロッドに対して決定した生体外放出速度を、図７／８および８／８に示す。

Claims

一般式（１）：

式（１）
（式中、Ｒ^６およびＲ^７は、水素原子であるか、または一緒になってα−メチレン基を形成する）
の１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンの子宮内使用。
一般式（１）：

式（１）
（式中、Ｒ^６およびＲ^７は、水素原子であるか、または一緒になってα−メチレン基を形成する）
の１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンを含有する子宮内システム。
１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンを含有する、請求項２に記載の子宮内システム。
１８−メチル−６α,７α,１５β,１６β−ジメチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンを含有する、請求項２に記載の子宮内システム。
１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンが１〜２００μｇの１日用量でシステムから放出されることを特徴とする、請求項３に記載の子宮内システム。
１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンが１〜１００μｇの１日用量でシステムから放出されることを特徴とする、請求項５に記載の子宮内システム。
１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンが２〜５０μｇの１日用量でシステムから放出されることを特徴とする、請求項６に記載の子宮内システム。
１８−メチル−６α,７α,１５β,１６β−ジメチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンが２〜５００μｇの１日用量でシステムから放出されることを特徴とする、請求項４に記載の子宮内システム。
１８−メチル−６α,７α,１５β,１６β−ジメチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンが２〜２００μｇの１日用量でシステムから放出されることを特徴とする、請求項８に記載の子宮内システム。
１８−メチル−６α,７α,１５β,１６β−ジメチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オンが５〜１００μｇの１日用量でシステムから放出されることを特徴とする、請求項９に記載の子宮内システム。
避妊において使用するための、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の子宮内システム。
過多月経症および他の子宮出血の処置を除く婦人科学的処置において使用するための、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の子宮内システム。
避妊、および過多月経症および他の子宮出血の処置を除く婦人科学的処置における、１８−メチル−１５β,１６β−メチレン−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オン類の使用。