CN104254333A - 18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮系统的子宫内应用、包含18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮的子宫内系统及其在避孕和妇科治疗中的用途 - Google Patents

18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮系统的子宫内应用、包含18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮的子宫内系统及其在避孕和妇科治疗中的用途 Download PDF

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Abstract

Description

18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮系统的子宫内应用、包含18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮的子宫内系统及其在避孕和妇科治疗中的用途
本发明涉及在专利权利要求中所表征的主题，即，式(I)的18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮的子宫内用途，以及包含通式I的18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮的子宫内系统，
其中R6和R7可为氢原子或可一起为α-亚甲基。
因此，本发明涉及18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物A)或18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物B)的子宫内用途以及包含所述化合物之一的子宫内系统(IUS)
本发明还涉及包含物质(A)或(B)的IUS在避孕及在妇科治疗中的用途。
妇科治疗意指(例如)子宫内膜异位症、子宫内膜增生、子宫内膜发炎(子宫内膜炎)、基于子宫的疼痛(uterine-based pain)及痛经的治疗，但不包括在月经过多[亦称为月经过量或严重月经出血(HMB)]及其他形式的子宫出血病症的治疗中的用途。
本发明还涉及18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物A)在避孕和妇科治疗中的用途。
本发明可用的孕酮18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物A)或18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物B)及其制备描述于WO 2008/000521中，并且前一化合物(A)在其中仅被描述成中间体。
WO 2008/000521中描述的化合物B及其他物质在用于避孕的药物制剂中使用，并且用于诸如头痛、抑郁心境、水肿(water retention)和乳痛症的经前不适的治疗性治疗中。WO2008/000521除了公开口服和经皮剂型之外，还公开了肠胃外油性注射液。然而，WO 2008/000521既未描述子宫内用途，也未描述将该化合物用于子宫内系统(IUS)。
使用激素系(hormone-based)避孕药的方法因容易施用且避孕可靠性高，因此广为使用者所接受。其中，口服避争药(九剂)在许多国家是所有方法中最常使用的避孕方法。然而，在公开场合及在文献中都反复针对含激素(更具体是含雌激素)的避孕药因潜在的风险(诸如血拴形成、性欲丧失、恶心及头痛的风险略微增加)而提出批判性讨论(Bitzer等人，Contraception 84(2011)342-356)。
有前景的新避孕方法涉及通过合适的子宫内系统来子宫内给药激素。名列前茅的是即一种含左炔诺孕酮的子宫内系统(IUS)，其在长达5年的时段内连续释放活性成分。该产品用于避孕及治疗增加的月经出血(月经过多或月经过量)。该产品尤其在EP 0652738 B1和EP0652737 B1中描述。
的避孕效应的基础实质上是宫颈粘液的增稠和左炔诺孕酮的局部作用(其导致对子宫内膜的强抗增殖效应)。此外，左炔孕诺酮改变子宫输卵管环境并减损精子的运动性和功能。
尽管的避孕效应主要是局部效应的结果，但左炔诺孕酮(中的活性成分)的相当高的全身稳定性表明还表现出平均约206pg/ml的活性成分血浆浓度(参见Mirena信息表2011年3月–DE/9)。尽管该值低于口服给药的含左炔诺孕酮的避孕药的值，但其仍高到足以在使用第一年内抑制约20％的使用者的排卵并足以能够引起已知的全身性不良反应如粉刺、情绪低落、胸痛或性欲减退(P.等人，Steroids 200065:693–697)。
亦有一些首次使用者在初期(即，插入IUS后不久)出现与不规则出血模式相关的问题(所谓的“子宫不规则出血(spotting)”)。该子宫不规则出血可能持续达数月，然后可能不会发生或仅发生非常小且不频繁的出血(Suvisaari J,P.-Contraception 1996Oct；54(4):207-8)。
良性卵巢囊肿被描述为的另一常见不良反应(Productmonograph–Mirena 8th edition August 2009；Finland:Schering AG andLeiras Oy)。
除了前述激素(避孕)方法之外，仍有很多非激素系方法及产品，如自然避孕法(例如，激素水平测量法或温度法)、机械法(例如，避孕套或避孕隔膜(diaphragm))或化学法(例如杀精剂)。不幸的是，这些替代方法(除了不可逆性绝育)中无一提供与激素系方法所实现的相同可靠性水平接近的避孕。
因此，本发明的目的是提供一种避孕方法，其不仅提供与已知的激素系避孕法所实现的相当的高避孕可靠性水平，而且还表现出甚至更好的相容性。
本发明的另一目的是更快速地实现规则出血模式，即，更少的子宫不规则出血(Andersson等人，Contraception 1994,49:56-71)。
所述目的是根据本发明通过子宫内使用式(I)的化合物而实现的，即，通过子宫内使用18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮或18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮而实现的
其中R6和R7为氢原子或一起为α-亚甲基。
令人惊讶地，在大鼠中子宫内使用18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮或18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮时，我们能够证明局部(子宫)效应与全身(周围组织)效应之间的差别性作用。
通过比较子宫中的局部效应(重量增加，参见实施例1；图1/8和2/8)以及通过全身效应如切除卵巢的大鼠中LH水平的降低(图3/8和4/8)，从而证明该效应。
与LNG相比，该物质还具有增加的局部效力，如通过在基因表达实验中强诱导相应的标记基因所证明。因此，孕激素对子宫的抗雌激素效应尤其由IGFBP-1介导。图5/8和6/8表明，即使从IUS释放化合物A的速率比左炔诺孕酮低约7倍，但化合物A仍诱导IGFBP-1基因表达。
该物质的局部效力相对于全身效力的显著强分离(dissociation)以及高促孕效力足以引起仅由局部效应导致的避孕作用。因此可防止或至少显著降低全身引起的副作用，如使用其他孕激素时所发生的副作用。由于局部孕激素浓度可能较高，所以还可预期更快速的启动及更好的出血控制。
此外，如在比较反式激活研究(参见实施例2)中所证明的，根据本发明使用的物质具有比LNG低至少10倍的雄激素效应。该性质(其仍通过局部相对于全身的显著分离而增强)表明，甚至在局部子宫使用与左炔诺孕酮相比非常高的剂量的情况下，也预期没有全身雄激素效应(例如粉刺)，即使存在与使用时的左炔诺孕酮相当的全身浓度。
由于物质A和B的所提及的性质，因此后者极适于妇科治疗中的子宫内用途，而且还特别适于避孕。此处优选的是通过子宫内系统的子宫内给药。
可利用的子宫内系统为聚合物系统，例如对所用的。
本领域技术人员熟知IUS的制备，其例如在EP 0 652 738 B1所描述的那样来进行。
因此，首先将活性成分(A)或(B)与聚合物支持物材料一起制成中心棒(核)。可将所述活性成分与聚合物支持物材料如聚二甲基硅氧烷(PDMS)以任意比例混合。
在成型过程之后，即，在硫化之后，以此方式制备的核在第二步中通常围绕有聚合物系膜，所述聚合物系膜确保长时间内的均匀给药。可经由选择聚合物和经由膜厚度来控制期望的释放速率。
用于膜的合适的聚合物基本上为与核(中心棒)相同的聚合物。此处必须提及的是，例如，可任选地被氟化的聚二甲基硅氧烷或其他聚合物混合物。膜厚度优选为约0.5mm。
通过首先在溶剂中溶胀由期望的聚合物制成的管件(膜)，然后将含有活性成分的核压制成仍溶胀的管件，从而施加该膜。然后，优选还将管件的末端用塞子(优选由与管件/膜相同的材料组成)密封，从而抵消该管件末端上的活性成分的“渗出(bleeding)”(其可能在使用期间可导致“突释效应(burst effect)”)。该管件还可与硅酮键合来替代塞子。
根据本发明可以使用释放日剂量为1–500μg的特定活性成分(A)或(B)的系统。
此处可将活性成分(A)的释放速率选择为活性成分(B)的释放速率的一半，这归因于前者较高的效力。
因此，活性成分(A)的所得的优选剂量范围是1-200μg/天，特别优选规定为1-100μg/天，特别是2-50μg/天。活性组分(B)的优选剂量范围是2-500μg/天，特别优选规定为2-200μg/天，特别是5-100μg/天。
因此，本发明还涉及包含活性成分(A)或(B)的子宫内系统，以及该子宫内系统在避孕中的用途。
以下实施例用于例示本发明。
本发明可用的孕酮18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物A)或18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物B)如WO 2008/000521所描述的那样制备(化合物A：实施例14f；化合物B：实施例2)。
与例如制备活性成分储库的方法(如对于可用于人类的IUS所描述的那样，参见例如EP 0 652 738 B1)类似地进行制备下述大鼠实验中使用的填充活性成分的棒的方法。可用于制备该棒的聚合物是聚硅氧烷和改性聚硅氧烷聚合物(参见例如EP 0652738 B1，WO 00/29464和WO00/00550)。
具体地，首先使用Pt(0)-二乙烯基四甲基二硅氧烷催化剂通过硫化聚氧化乙烯嵌段-聚二甲基硅氧烷共聚物(PEO-b-PDMS)、聚二甲基硅氧烷和10重量％的活性成分(在该情况下，特别是孕酮A或B)的混合物，从而制备填充活性成分的核。
还可以使用聚二甲基硅氧烷(PDMS)来代替PEO-b-PDMS，并且使用双(2,4-二氯苯甲酰基)过氧化物作为硫化催化剂。
为了制备含有活性成分的核，使用具有相应的喷嘴头的垂直活塞部件。喷嘴头的尺寸使得含有活性成分的核的外径为约1mm。
然后，用由PDMS、聚三氟丙基甲基硅氧烷(PTFPMS)或PTFPMS/PDMS弹性体混合物(75％PTFPMS,25％PDMS)组成的膜包覆以此方式制备的含有活性成分的核。膜材料的内径为约1mm，而外径为约1.5mm。
通过将该核和膜切割成长10-15mm且膜稍微长于(在每一末端分别长约1mm)核来进行包覆，从而使得能够在插入核之后用小塞子密封膜的末端。为了能够将核插入膜，首先使膜在环己烷或丙酮-己烷混合物中溶胀。然后，将含有活性成分的核推入溶胀的膜。最终，将管件的末端与硅酮键合或用由PTFPMS制成的小塞子密封。
实施例1
基于使用大鼠的研究，研究与全身副作用相比孕酮的局部子宫作用(分离)。切除卵巢的大鼠的子宫通过蜕膜化和体重增加来响应含有孕酮的IUS(棒)的植入。还基于基因表达的变化来测定局部孕酮效应。
黄体化激素(LH)的血清水平用于检测局部给药的孕酮的全身效应。切除卵巢的大鼠的基础血清-LH水平与完整对照动物的水平相比有所提高。可通过LH水平的降低来检测子宫给药的孕酮的不期望的全身效力。
方法：
用雌二醇(E2)处理切除子宫的雌性大鼠，持续三天(0.2μg/天/动物，皮下给药)。在第4天，将IUS(棒)植入每一动物的右子宫角(uterine horn)。左子宫角保持未处理以供内部比较。以0.1μg/动物的每日剂量持续E2给药，从而确保子宫对孕酮的反应性(维持孕酮-受体表达)。在第4、10和17天采集血液进行LH水平测量。
进行基因表达分析：
使用Precellys24均质器(Peqlab,Erlangen,Germany；2.8mm陶瓷珠；#91-PCS-CK28,2×6000rpm)，在800μl的RLT细胞溶解缓冲液(Qiagen,Hilden,Germany；#79216)中均质化子宫组织。使用QIAsymphony RNA试剂盒(Qiagen,#931636)，在用于自动样品制备的QIAsymphony SP机械人上，将获得的400μl均浆用于分离全RNA。使用SuperScript III第一链合成系统(Invitrogen,Carlsbad,USA；#18080-051)，根据无规六聚物程序来进行1μg至4μg的全RNA的逆转录。
在SDS7900HT实时PCR系统(Applied Biosystems,Carlsbad,USA)上，使用TaqMan探针(Applied Biosystems；IGFBP-1Rn00565713_m1,Cyp26a1Rn00590308_m1,PPIA Rn00690933_m1)和Fast Blue qPCRMasterMix Plus(Eurogentec,Liège,Belgium；#RT-QP2X-03+FB)进行基因表达分析，每一反应用50ng至200ng的cDNA。对于相对定量，将亲环素A(PPIA)用作内源对照。根据比较Δ-ΔCT法计算相对表达水平。
结果：
18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物A)和18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物B)在携带IUS的子宫角中通过重量增加而呈现剂量依赖性局部效力(图1/8和2/8)。
在测试的释放范围内(对于化合物A而言：0.6-10μg/动物/天，而对于化合物B而言：1-45μg/动物/天)，两种孕酮均令人惊讶地呈现出无LH降低，因此没有全身副作用，除了10μg/动物/天剂量的化合物A外(图3/8和4/8)。
18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮和18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮的药代动力学曲线分别表明在所有体外代谢研究中(肝脏)以及所有体内研究的动物物种中非常快的分解(break-down)速率。
在大鼠中通过IUS(棒)局部给药时，在相同释放速率下，化合物A在诱导基因表达方面呈现比左炔诺孕酮高4至7倍的效力(图5/8和6/8)。更高的局部效力额外地促进了对子宫实现更快速且更强的局部促孕效应而不在过程中引起全身副作用的可能性。
因此，可以在女性中不发生对左炔诺孕酮所述的副作用的方式，通过局部效力来给药这些孕酮。
同样地，在人体外(肝脏)也发现非常快速的分解速率。在肝脏中的快速的体外分解还表明快速的体内分解，导致计算出通过IUS给药后18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮和18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮的非常低的全身暴露。通过将从IUS的释放速率除以清除率来计算预期的物质水平(Css＝稳态浓度)。使用20μg/天/女性的剂量(相当于Mirena的剂量)得到计算的18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮和18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮的全身暴露(负载)，其比低超过30倍。
实施例2
利用反式激活分析研究对人类雄激素受体(hAR)的作用。对此，向稳定表达人类雄激素受体的细胞添加不同浓度的受试物质，并可通过报告基因检测雄激素受体的激活。
方法：
对于反式激活，使用已经稳定转染有hAR和MTV-luc报告基因的PC3(人类前列腺癌)细胞。所用的培养基是RPMI培养基(不含L-谷氨酰胺；不含酚红)#E15-49PAA L-谷氨酰胺200mM#25030-024Gibco BRL100U/100μg/ml青霉素/链霉素Gibco#15140-122和10％胎牛血清(FCS)。将细胞在37℃和5％CO2下培养。测试培养基相当于该培养基，除了用5％活性炭处理的FCS(CCS)替代10％FCS。将细胞以2x104个细胞/孔/200μl受试培养基接种在96孔板(“CulturPlate”，得自Packard#6005180)的孔中。将细胞用不同浓度的受试物质孵育，并且使用PerkinElmer的“steadylite HTS Reporter Gene Assay System”来测量80μl底物。
结果：
结果表明，化合物A(18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮)和化合物B(18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮)在hAR反式激活方面的EC50比左炔诺孕酮高10倍：化合物A的EC50值为6.9nM且化合物B的EC50值为56nM，左炔诺孕酮的EC50仅为0.5nM。这种比左炔诺孕酮大10倍以上的分离表明，当使用所述化合物时预期没有全身雄激素作用，即使局部子宫使用所产生的全身活性成分水平与以使用形式的左炔诺孕酮所观察到的相同。
实施例3
通过反相液相色谱法，使用1％浓度的2-羟丙基-β-环糊精(2-HPBCD)溶液中的UV检测，测定释放的活性成分(A)或(B)的量。
对于由PTFPMS膜包封的棒，测定图7/8和8/8所示的体外释放速率。

Claims (13)

1.通式(1)的18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮的子宫内用途，
其中R6和R7为氢原子或一起为α-亚甲基。
2.包含通式(1)的18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮的子宫内系统，
其中R6和R7为氢原子或一起为α-亚甲基。
3.如权利要求2所述的子宫内系统，其包含18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮。
4.如权利要求2所述的子宫内系统，其包含18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮。
5.如权利要求3所述的子宫内系统，其特征在于从所述系统释放日剂量为1-200μg的18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮。
6.如权利要求5所述的子宫内系统，其特征在于从所述系统释放日剂量为1-100μg的18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮。
7.如权利要求6所述的子宫内系统，其特征在于从所述系统释放日剂量为2-50μg的18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮。
8.如权利要求4所述的子宫内系统，其特征在于从所述系统释放日剂量为2-500μg的18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮。
9.如权利要求8所述的子宫内系统，其特征在于从所述系统释放日剂量为2-200μg的18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮。
10.如权利要求9所述的子宫内系统，其特征在于从所述系统释放日剂量为5-100μg的18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮。
11.如权利要求2至10中任一项所述的子宫内系统，其用于避孕。
12.如权利要求2至10中任一项所述的子宫内系统，其用于妇科治疗，所述妇科治疗不包括月经过多及其他子宫出血的治疗。
13.18-甲基-15β,16β-亚甲基-19-去甲-20-螺氧-4-烯-3-酮在避孕和妇科治疗中的用途，所述妇科治疗不包括月经过多及其他子宫出血的治疗。
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