JP2009541405A - 18−メチル−19−ノルアンドロスタ−4−エン17,17−スピロエーテル(18−メチル−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オン)、及びそれを含む医薬品 - Google Patents
18−メチル−19−ノルアンドロスタ−4−エン17,17−スピロエーテル(18−メチル−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オン)、及びそれを含む医薬品 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Zは酸素原子、2個の水素原子、=NOR基又は=NNHSO2R基であり、ここでRは水素原子又は1〜4個又は3〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基であり、
R4は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R6及び/又はR7はα又はβ配置でもよく、そしてR6とR7は互いに独立して水素原子、又は1〜4個若しくは3〜4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は2〜4個若しくは3〜4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルケニル基、又は3〜5個の炭素原子を有する飽和シクロアルキル基であり、あるいは、一緒になってメチレン基又は二重結合であり、あるいはR6はα又はβ配置におけるハロゲン原子及びR7は水素原子である)。
塩素はR4の場合に好ましい;R6はフッ素原子が好ましい。R6のハロゲン原子はβ配置が好ましい。
18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4,6-ジエン-3-オン
18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
18-メチル-15β,16β-メチレン-7α-プロピル-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
18-メチル-15β,16β-メチレン-7β-プロピル-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7α,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7β,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7α-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7β-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7α-エテニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7β-エテニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7α-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
7β-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
4,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
4-クロロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
4,18-ジメチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
4,18-ジメチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
4-クロロ-18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
4-クロロ-18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
6β-フルオロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
黄体の除去又は去勢により、妊娠ラットは流産する。プロゲスチン(プロゲストーゲン)の外生的供給と適切な濃度のエストロゲンとを組み合わせることにより、妊娠の維持を達成できる。卵巣切除ラットでの妊娠維持テストは、化合物の末梢性プロゲステロン活性を決定するために行う。ラットは発情前期に一晩交尾させる。交尾は翌朝に膣スメア検査で確認する。この場合、精子の存在は妊娠開始第1日とみなす。妊娠第8日に、動物はエーテル麻酔下で卵巣切除が行われる。妊娠第8日から第15日又は21日まで、試験化合物及び外来性エストロゲン(エステロン、5 μg/kg/日)とを、1日1回皮下へ処置する。第8日の最初の投与は、去勢2時間前に行われる。無処置対照動物は、例外なく媒体で処置する。
実験の最後(第15日又は第21日)に、動物をCO2雰囲気下で屠殺し、両方の子宮角内の生存胎仔(心拍動のある胎仔)及び着床部位(初期の再吸収及び自己融解と萎縮性胎盤とを含む死胎)を計測する。第22日には、さらに奇形について胎仔の検査が可能になる。胎仔及び着床部位のない子宮は、10 %強度の硫化アンモニウム液で染色することにより着床部位数を検出する。妊娠の維持率は生存胎仔数と総着床数(再吸収された胎仔及び死胎の両方、及び着床数)の比として算出する。
Δ6二重結合の導入は3,5-ジエノールエーテル5の臭素化と、その次の臭化水素の除去により行う(例えば、J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Company 1972, pp.265-374を参照)。
a) 3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-3,5-ジエン-17-オン
92.0 g の15α-アセトキシ-3-メトキシ-18-メチルエストラ-3,5-ジエン-17-オン(Hofemeisterら、Arzneim.-Forsch. 36(1), 781, 1986)を500 mlのジメチルスルホキシドに懸濁した。該懸濁液を、43.5 gの水酸化ナトリウムと共にアルゴン下室温で2時間前もって攪拌した1165 mlのジメチルスルホキシドにトリメチルスルホキソニウムヨージド254 gを懸濁した液に加え、更に室温で1.5時間攪拌した。続いて15 lの冷水/塩化ナトリウム中へ攪拌し、そして沈殿物を濾過、水洗し、60 °Cの真空中で乾燥した。94.5 g の3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-3,5-ジエン-3-オンが粗製物として得られた。134〜135 °C、[α]D = -215.2° (クロロホルム、 c=9.9 mg/ml)。
ジエチルエーテル中のアリルマグネシウムブロミド1M溶液574 mlを、920mlのジクロロメタン中に75.8 g の3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-3,5-ジエン-17-オンを含む溶液に0 °Cで加え、アルゴン下0 °C で1時間攪拌した。続いて飽和塩化アンモニウム溶液290 mlを0 °Cで滴下し、0 °Cで0.5時間攪拌し、水中に添加し、酢酸エチル中で回収し、中性になるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。86.5 g の3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-17α-(プロプ-2-エニル)-エストラ-3,5-ジエン-17β-オールが粗製物として得られた。純物質の結晶は融点110〜112 °C、[α]D = -80.2° (クロロホルム、c=9.94 mg/ml)であった。
テトラヒドロフラン中の9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンの0.5M溶液1.5 l を、1 l のテトラヒドロフラン中に86.5 g の3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-17α-(プロプ-2-エニル)-エストラ-3,5-ジエン-17β-オールを含む溶液に25 °C で加えた。この混合物をアルゴン下25 °C で4時間攪拌し、それから0°Cで水酸化ナトリウム33.77 g を含む475 mlの水をゆっくり滴下し、25 °Cで5分間攪拌した後、30 % 強度の過酸化水素172 ml をゆっくり滴下し、25 °Cで18時間攪拌した。続いて冷水/塩化ナトリウム中へ攪拌し、濾過により沈殿物を除去し、水洗し60 °Cの真空中で乾燥した。17α-(3-ヒドロキシプロパニル)-3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-3,5-ジエン-17β-オールが粗製物として得られた。純物質の結晶は融点152〜154 °C、[α]D = -155.2° (クロロホルム、c=9.76 mg/ml)であった。
915 ml の1-メチル-2-ピロリドン中に17α-(3-ヒドロキシプロパニル)-3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-3,5-ジエン-17β-オール91.5 g を含む懸濁液に、10 % 強度の酢酸ナトリウム溶液91.5 mlを0 °Cで、そして同温度で35.9 g の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを分割して連続的に添加した。混合物は0°C(氷浴)で0.5時間攪拌し、臭化リチウム34 g及び炭酸リチウム29.9 gを加え、浴温100 °Cで3.5時間攪拌した。それから冷水/塩化ナトリウム中へ攪拌し、沈殿物を濾過で除去し、水洗し、湿潤状態で250 mlの酢酸エチルと攪拌した。融点132〜135 °C、[α]D = -14.0° (ピリジン、c=4.28 mg/ml)の結晶として、44.1 gの17β-ヒドロキシ-17α-(3-ヒドロキシプロパニル)-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-4,6-ジエン-3-オンが得られた。
720 mg のp-トルエンスルホニルクロリドを、2.5 mlピリジン中に17β-ヒドロキシ-17α- (3-ヒドロキシプロパニル)-18-メチル-15β,16β-メチレン-エストラ-4,6-ジエン-3-オン1.07 gを含む溶液に加えた。該混合物を室温で18時間攪拌した。それから水中に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。混合有機相を1M塩酸、水及び塩水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。これをヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィ分析した。630 mgの純化した18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4,6-ジエン-3-オンを得た。アセトン/ヘキサンからの結晶化により、融点134〜135 °C、[α]D = -80.6°(クロロホルム、 c=10.03 mg/ml)の結晶を得た。
210 mlのジメチルスルホキシド中にトリメチルスルホキソニウムヨージド9.41 gを懸濁し、水素化ナトリウム1.71 g (60 % 油中) と共に、アルゴン下室温で2時間攪拌した。5.7 gの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4,6-ジエン-3-オン(=実施例1)を添加後、室温で20時間攪拌した。水中へ添加し、酢酸エチルで3回抽出し、中性になるまで水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタン/-アセトンを用いたシリカゲルでクロマトグラフィ分析を行った。クロマトグラフィの分画IIから438 mgの18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4エン-3-オンを得た。アセトンからの結晶化により、融点228〜230 °C、 [α]D = +40.2° +/- 0.2° (クロロホルム、c=11.1 mg/ml)の結晶を得た。
実施例2の方法によって、クロマトグラフィの分画Iから1.2 g の18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。アセトン/ヘキサンからの結晶化により、融点154〜155 °C、 [α]D = -175.1° (クロロホルム、c=9.5 mg/ml)の結晶を得た。
31.2 mgの塩化銅(I)を、テトラヒドロフラン20 ml中に1.0 g の18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4,6-ジエン-3-オン(=実施例1)を含む溶液に室温で添加した。該混合物を10分間攪拌し-15°Cまで冷却し、塩化アルミニウム200 mgを添加して同温度で30分間攪拌し、3.34 mlのプロピルマグネシウムブロミド溶液(テトラヒドロフラン中で2M)を滴下して加え、-15°Cで1時間攪拌した。-15°Cで該反応混合液に2M塩酸3mlを添加し、水中に添加して室温で0.5時間攪拌し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。これをヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルで、クロマトグラフィ分析をした。分画Iの結晶化により、融点142〜143 °C、 [α]D = -2.7° (クロロホルム、c=9.5 mg/ml)の結晶として、233 mg の18-メチル-15β,16β-メチレン-7α-プロピル-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
実施例4の方法によって、クロマトグラフィの分画IIから融点87〜88 °C、 [α]D = -10.8° (クロロホルム、c=10.0 mg/ml)の固形物として、241 mg の18-メチル-15β,16β-メチレン-7β-プロピル-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
実施例4の方法によって、プロピルマグネシウムブロミドの代わりにエーテル中の3M メチルマグネシウムブロミドを用いて、クロマトグラフィの分画Iから融点190〜191 °C、 [α]D = 6.5° (クロロホルム、 c=10.16 mg/ml)の固形物として、483 mg の7α, 18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
実施例6の方法によって、クロマトグラフィ分画のIIから融点172〜173 °C、[α]D = -11.2° (クロロホルム、c=10.35 mg/ml)の固形物として、201 mg の7β, 18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
実施例4の方法により、プロピルマグネシウムブロミドの代わりにエーテル中の3Mエチルマグネシウムブロミドを用いて、クロマトグラフィの分画Iから融点197〜198 °C、[α]D = -6.7° (クロロホルム、c=10.42 mg/ml)の固形物として、453 mg の7α-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
実施例8の方法により、クロマトグラフィの分画IIから融点185〜187 °C、[α]D = -11.7° (クロロホルム、 c=9.4 mg/ml)の固形物として、113 mg の7β-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
実施例4の方法により、クロマトグラフィの分画Iから融点188〜190 °C、[α]D = -59.8° (クロロホルム、 c=9.87 mg/ml)の固形物として、280.6 mg の7α-エテニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
実施例4の方法によって、クロマトグラフィ分画のIIから融点149〜150 °C、[α]D = -37.6° (クロロホルム、 c=5.11 mg/ml)の固形物として、54.4 mg の7β-エテニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
実施例4の方法によって、クロマトグラフィの分画Iから融点167〜168 °Cの固形物として、360 mg の7α-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = -55.3° (クロロホルム、c=10.14 mg/ml)。
実施例4の方法によって、クロマトグラフィの分画IIから融点124〜126 °Cの固形物として、63 mg の7β-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = -16.9° (クロロホルム、 c=10.18 mg/ml)。
a) 15α-アセトキシ-3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17-オン
エチレングリコール40 ml及びオルトギ酸トリメチル27.5 mlを、140 mlのジクロロメタン中に10 g の15α-アセトキシ-3-メトキシ-18-メチル-エストラ-3,5-ジエン-17-オンを含む溶液に添加し、670 mgのパラ-トルエンスルホン酸を添加した後、該混合物を室温で1時間攪拌した。続いてピリジン1.85 mlを添加し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム液、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。11.1 g の15α-アセトキシ-3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17-オンの粗製物を得た。
210 mlのジメチルスルホキシド中にトリメチルスルホキソニウムヨージド28.75 gを懸濁し、水素化ナトリウム4.92 g (60 % 油中)と共に、アルゴン下室温で2時間攪拌した。11.1 gの15α-アセトキシ-3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17-オンを添加後、室温で20時間攪拌した。水中に添加し、酢酸エチルで3回の抽出し、中性になるまで水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。10.2 g の3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17-オンの粗製物を得た。アセトンからの結晶化により、融点221.7 °Cの結晶を得た。
ジエチルエーテル中の1Mアリルマグネシウムブロミド溶液71 mlを、120 mlのジクロロメタン中に10.2 g の3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17-オンを含む溶液に、0 °Cでゆっくり滴下し、該混合物を0 °Cで1時間攪拌した。続いて飽和塩化アンモニウム溶液40 mlを滴下して0 °Cで0.5時間攪拌し、水中へ添加し、酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルを用いたシリガゲルでのクラマトグラフィにより、7.33 g の3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン17α-(プロプ-2-エニル)-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17β-オールの純物質を得た。
テトラヒドロフラン中の9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン溶液の0.5 M溶液1.4 lを、900 ml のテトラヒドロフラン中に80.3 g の3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-17α-(プロプ-2-エニル)-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17β-オールを含む溶液に25 °Cで添加し、該混合物をアルゴン下25 °Cで4時間攪拌した。続いて水酸化ナトリウム30.5 gを含む水425 mlを0 °Cでゆっくり滴下し、25 °Cで5分間攪拌し、30 % 強度の過酸化水素155 mlをゆっくり滴下し、25 °Cで18時間攪拌した。続いて酢酸エチルで希釈し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、60 °Cの真空中で乾燥するまで濃縮した。80.7 gの3,3-エチレンジオキシ-17α-(3-ヒドロキシプロピル)-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-アンドロスト-5-エン-17β-オールが油として得られた。
ピリジン170 ml中に、80.7 g の3,3-エチレンジオキシ-17α-(3-ヒドロキシプロピル)-18-メチル-15β,16β-メチレン19-ノル-アンドロスト-5-エン-17β-オールを含む溶液と、48 gの塩化パラトルエンスルホニルとを混合し、25 °Cで24時間攪拌した。それから酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、60 °Cの真空中で乾燥するまで濃縮した。75.8 gの粗製物が得られた。ヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィにより、純化した3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-スピロキサ-5-エンを得た。純物質の結晶は融点58〜60 °C、[α]D = -9.3° (クロロホルム、c=10.59 mg/ml)であった。
硫酸水溶液(8%強度)50 mlを、500 mlのメタノール中に50.5 gの3,3-エチレンジオキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-スピロキサ-5-エンを含む溶液に添加し、該混合物を25 °Cで8.5時間攪拌した。続いて炭酸水素ナトリウム溶液中へ添加し、酢酸エチルで3回抽出し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、50 °Cの真空中で乾燥するまで濃縮した。46.2 gの粗製物を得た。ジクロロメタン/-アセトンを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィにより、25.8 gの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンの純物質を得た。純物質の結晶は融点208〜210 °C、[α]D = +4.4° (クロロホルム、c=10.1 mg/ml)であった。
tert-ブタノール20 ml中に508 mgのカリウムtert-ブトキシドを含む溶液に100 °Cの浴温で、20 mlのtert-ブタノール中に1 gの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを含む溶液を添加し、4時間に渡ってtert-ブタノール50 ml中に1.46 mlのヨードメタンを含む第二の溶液を加え、該混合物を100 °Cの浴温で更に1時間攪拌した。それから、真空中で1/3の体積になるまで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、2回水洗し、3回飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。1.1 gの粗製物を得た。ヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィにより、融点155〜156 °Cの固体として301.2 mgの4,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = +1° (クロロホルム、c=10.75 mg/ml)。
塩化スルフリル0.38 mlを、10 mlのピリジン中に1 gの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オンを含む溶液に0 °Cの浴温で添加し、3時間連続攪拌した。続いて水中へ添加し、3回酢酸エチルで抽出し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。1.2 gの粗製物を得た。ヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィにより、融点149〜151 °Cの固体として、604.8 mgの純化した4-クロロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = +9.4° (クロロホルム、c=11.06g/ml)。
0.5 gの18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オンを用いた実施例14の方法により、融点190〜191 °Cの固体として220 mgの4,18-ジメチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = +103.3 ° (クロロホルム、 c=10.22 g/ml)。
0.66 gの18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを用いた実施例14の方法により、融点175〜177 °Cの固体として186.7 mgの4,18-ジメチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = -230.7 ° (クロロホルム、 c=10.79 mg/ml)。
0.66 gの18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オンを用いた実施例15の方法により、融点152〜153 °Cの固体として303.4 mgの4-クロロ-18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = -222.7 ° (クロロホルム、c=10.30 mg/ml)。
534 mgの18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを用いた実施例15の方法により、融点177〜178°Cの固体として128 mgの4-クロロ-18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。[α]D = +80.0 ° (クロロホルム、c=9.94 mg/ml)。
a) 3-アセトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-3,5-ジエン
0.25 gの18-メチル-15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを2.5 mlの酢酸イソプロペニルに懸濁し、これとパラ-トルエンスルホン酸24 mgとを混合し、アルゴン下80 °Cで1時間攪拌した。0.1 mlのトリエチルアミンを添加し、真空中で乾燥するまで濃縮した。0.28 gの3-アセトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-3,5-ジエンの粗製物を得た。
0.26 gの1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ-[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)を、7.8 mlのアセトニトリル中に0.28 gの3-アセトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-3,5-ジエンを含む溶液にアルゴン下室温で添加し、該混合物を15分間攪拌した。酢酸エチル中に添加し、水及び塩水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィを行った。クロマトグラフィの分画Iから、フォーム(foam)として23 mgの6β-フルオロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オンを得た。
Claims (13)
- 一般式Iの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
Zは酸素原子、2個の水素原子、=NOR基又は=NNHSO2R基であり、ここでRは水素原子、又は1〜4個又は3〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基であり、
R4は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基であり、
R6及び/又はR7はα又はβ配置でもよく、そしてR6とR7は互いに独立して水素原子又は1〜4個又は3〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル基又は2〜4個又は3〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルケニル基又は3〜5個の炭素原子を有する飽和シクロアルキル基又は一緒になってメチレン基又は二重結合であり又はR6はα又はβ配置のハロゲン原子及びR7は水素原子である)。 - Zが酸素原子であることを特徴とする、一般式Iの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン。
- R4が水素原子、メチル基又は塩素原子であることを特徴とする、一般式Iの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン。
- R6とR7が一緒に5α,6α-又は5β,6β-メチレン基又は追加の結合であることを特徴とする、一般式Iの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン。
- R7がα-又はβ-メチル-、エチル-、プロピル-又はエテニル基、あるいはα配置又はβ配置のシクロプロピル残基を意味することを特徴とする、一般式Iの18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン。
- 請求項1に記載の化合物、特に
18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4,6-ジエン-3-オン
18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ-4-エン-3-オン
18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
18-メチル-15β,16β-メチレン-7α-プロピル-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
18-メチル-15β,16β-メチレン-7β-プロピル-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7α,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7β,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7α-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7β-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7α-エテニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7β-エテニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7α-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
7β-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
4,18-ジメチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
4-クロロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
4,18-ジメチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
4,18-ジメチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
4-クロロ-18-メチル-6β,7β,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
4-クロロ-18-メチル-6α,7α,15β,16β-ジメチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン
6β-フルオロ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-20-スピロキサ4-エン-3-オン。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬品。
- 更に少なくとも1つのエストロゲンを含む請求項7に記載の医薬品。
- エチニルエストラジオールを含む請求項8に記載の医薬品。
- 天然エストロゲンを含む請求項8に記載の医薬品。
- エストラジオールを含む請求項10に記載の医薬品。
- 吉草酸エストラジオールを含む請求項10に記載の医薬品。
- 少なくとも1つの結合型エストラジオールを含む請求項10に記載の医薬品。
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