JPS60161997A - ６，６―エチレン―１５，１６―メチレン―３―オキソ―１７α―プレグン―４―エン―２１，１７―カルボラクトン及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本免明は、−威武Ｉ： 〔式中（はＣ−Ｃ単幀合又はｃ−ｃ二ｊｌＬ結合を表わ
し、Ｒ１はＸ系原子又はメチル話を衣わし、Ｒ２はメチ
ル基又はエチル２Ｉ！ｉを衣わし、〕市は）又は）ユ、
を表わす〕の６，６−エチレン−１５，１６−メチレン
−６−オキソ−１７α−プレダン−４−エン−２１、１
７−カルボラクトン、そのＡ法及び該化合物を１有する
絨妊用又は婦人科疾病治療用の一楽的装剤に閑する。

一般式■の新規化合物は高いアルドステロン伯抗作用と
共に強力なデスタデン能力を有する。アルドステロン拮
抗作用とデスタデン作用との戚み合わせはエチニル−ノ
ルテスト−もしくはヒドロキシグロブステロン列の公知
の６Ｊ與ダスタデンでは−めりｒｔ７よいか、入熱ダス
メグ７、ノロｒステロンでは見られる。前記の夢「現化
合物はグロブステロン０！作用を鳴しているので、それ
な怠妊剤として使用する吻合に、一般に起る１１作用、
例えば血圧上昇及びＰＰＩ慮が酪められｌよい。

６位のエチレン基を６Ｉ、７β−メチレン基に代んると
、同僚にアルドステロン括抗作用及びデスクｒン作用を
示す化合物が得られるが、該化合物ではケ９スタデン作
用かあ１り置れてはいない。

抗アルドステロン作用に関する試験において一収式■の
新規化付物はスピロノラクトンの５倍までの強力な作用
を示すことが明らかになった。

デスタデン作用に関する変形タラウベルク試戚（Ｃｌａ
Ｊｖｏｅｒｇ−Ｔｅｓｔ　）において本発明による化合
物の皮下投与後に０．０６〜の虚で陽性の給米が得られ
る。

ラット及びマウスを使う妊娠株持試販において一往のイ
ト用刈米を連成するのに必要な破少虚は０．１〜である
。

一般式Ｉの新規化付物は調剤において単独で又ハエスト
ロデンと組み曾せて斑妊に使用することかできる。本発
明により、新規化付物は付に一廷を布部しかつ尚ヰ齢、
起過庫凰又は咲煙のような危咲要囚を何つために血圧上
昇が赳り侍る女性に使用する。この物負か天然プロプス
テロンと比威し得る佃のτμ用パターンヲ有しているの
で、厄陳患省と診＃されていない畑人でも、主嵌的な漣
Ｒ愚及び公知線剤に対する認容性か尚めら才りる。

Ｒ妊楽中の本発明による化合物の用爪は０．５〜５ｊ９
／日であると有利である。

デスタデンー及びエストロゲン作用成分な迫肚粂中で妹
に一緒に細口投与する。−日麓を１回で投与する。

エストロゲンは、エチニルエストラジオール０．０６〜
０．０５〜に相当する電で投与する。

一般式Ｉの新規化付物は、瘤入科沃病を重体する埃剤中
でも使用することρ）できる。七〇作用パターンか有オ
Ｕであるので、時に本発明による化合Ｉ＃は月麩繭期の
舌浦、力えは唄涌）抑うつ性の不気嫌さ、水分貯繭及び
孔芳涌の治遼に好適である。この月紅前期の舌涌を治遼
する原の一日菖は約１〜２０〜である。

＃現化合物をペースとするＡ系的義剤のａ１４裏は公知
方法により、作用吻負を吻合によりエストロゲンと組み
合わせてガーレン式製剤で常用の担持′＠負、権釈剤、
砺今によりＳ隊剤寺と共に加工し、所望の投与形に成形
することによって行なう。

後れた細口投与には、物に錠剤、楯衣剤、カプセル、ピ
ル、懸濁欲又は浴欣か該当する。

台に、ｊ腸′ｇ外投与には油状浴液、例えはゴマ油、ヒ
マシ油及び−実油中の溶成が好適である。浴解度を銑め
るために、ベンジルベンゾエート又はベンシルアルコー
ルのような溶層助剤を０加することができる。

本≠明による一般式Ｉの化合物の装造は、一般式Ｉｌ： 〔式中Ｒ１％　Ｒ２及びＪ、６は前記のものを衣わず〕
の１５．１６−メチレン−６−オキソ−１フα−プレグ
ンー４−工ン−２１，１７一カルＭラクトン中に公知方
法で６，５−ジエン−６−アミンを介してホルマリンに
より４−エン−６−オキソ糸の再形底下に６α−ヒドロ
キシメチル基を尋人し、この６α−ヒドロキシメチル化
合物から６−メチレン化合物を形成しかつこの化合物を
６，６−エチレン化合物にメチレン化しかつ場合により
Δ↓−二ム結合を尋人１−ることにより竹なう。

初めに、Δ４−６−ケトンを第二塩基で札応するΔ３．
５−５−アミンに変侠する。

例えば、第二塩基としてはジエチルアミン、アニリン、
ピロリジン及びモルホリンか好適である。

６α−ヒドロキシメチル基の尋人にはアルコール靜液中
のΔ３．５−．３−アミンをホルマリンで処理する。

６α−ヒドロキシメチル化合物からジオキサン中の塩酸
により水を脱離して相応する６−メチレン化合物に変換
する。水の脱離は、初めに離脱基を尋人し、それを丹び
脱離して行Ａ　５こともできる。

離脱基としては、問えはメシレート、トシレート及びべ
／シェードが好適である。

６−メチレン化合物を６ｊ６−エチレン化合９勿へのメ
チレン化はジメチルスルホキンニウムメチリドにより行
なう。この際に、６−メチレン−ステロイドを鉱油及び
ジメチルスルホキシド中の水素化ナトリウムを含有する
トリメチルスルホキソニウムヨジドの悉濁液に又はジメ
チルスルホキシド中のトリメチルスルホキソニウムヨゾ
ド及び水酸化ナトリウムの溶液に加える。反応＋１１５
〜６０分後に２０〜４０℃で終結する。

場合によっては引続いてΔよ一二厘粘貧の尋人を公知方
法で行ない、これは化学的又は倣生勿学的方法で何なう
ことかできる。

クリえは、好２１！ｉＩは化学的脱水素剤は二数化セレ
ン、２．５−ジクロル−５，６−ジシアツペンゾキノン
、クロラニル、トリ静寂タリウム又はテトラ酢敏元であ
る。

・クリえは、１．２−脱水素に好適な微生物は分裂１ｍ
、時にアルトロバクタ勇（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）
、例えはアルトロバクタ・シンプレックス（Ａ、　ｓｉ
ｍｐｌｅｘ　）　ＡＴＣＣ６９４６、バチルスＸ　（ａ
ａｃｉｌｌｕｓ　）　、例えばバチルス・レンツス（Ｂ
。

１ｅｎｔｕｓ　）　Ａ’Ｉ’ＣＣ１５８０５及びバチル
ス・スフエリクス（Ｈ，５ｐｈａｅｒｉｃｕｓ　）　Ａ
ＴＣＣ７０５５、プソイドモナスＩＪ４（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ　）、例えはゾンイドモナスーエルギノサ（
Ｐ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）ＩＦＯ５５０５、フラボ
バクテリウム鵬（Ｆｌａｖｏｂａ−ｃｔｅｒｉｕｍ　）
　、例えはフラボバクテリウム・フラベセンス（Ｆ、　
ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ　）　ＩＦＯ５０５８、ラクトバ
チルス、＠　（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｅｌｕｓ　）　、例
えはラクトバチルス・プレビス（Ｌ、ｂｒｅｖｉｓ　）
　ＩＦＯ５６４５及び／力ｂシアＭ　（Ｎｏｃａｒｄｉ
ａ　）、例えは／　力にシアー、ｔバカ（Ｎ、ｏｐａｃ
ａ　）　ＡＴＣＣ４２７６である。

１．２−脱水素を化学的に実施すると後れている。この
除に、１，２−ジヒドロステロイドを好適な浴剤中で脱
水素剤と長時間にわたって加熱する。例えは、好適な浴
剤はジオキサン、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン
、トルエン、ベンゼンもしくはこれら浴剤の混合物であ
る。

反応は数時間後に終箱する。反応を薄層クロマトグラフ
ィにより追跡すると望ましい。出発９１Ｊ負が変換され
てしまったら、反応混合物を後処理する。

央り例 丙　１ ａ）メタノール６１−中の１５β、１６β−メチレン−
６−オキソ−１７α−プレダン−４−エン−２１，１フ
ーカルボラクトン４．１ｇの＃欣をピロリジン２．０５
−と−輔に１５分間遠流加熱する。氷府中で冷却依、排
出した沈威を吸引痣峨し、少産のメタノールで依洗浄し
、礼法させる。一点２６４〜２５７　ｔｃ　Ｃ分騎丁）
の１５β、１Φβ−メチレン−６−ビロリゾノー１７α
−プレグナ−６，５−ジエン−２１，１７−カルボラク
トン４．５ｇが得られる。ＵＶ：ｔ２フａ　＝２２９０
０゜ ｂ）エタノール９０ｔｎｌ及びベンゼン４５−甲の１５
β、１６β−メチレン−６−ビロリジノー１７α−プレ
グナ−６，５−ジエン−２１゜１７−カルボラクトン４
．５ｇの浴液に５７％−ホルマリン耐液４．５　ｔｎｔ
を室温で１５分間で崗〃口する。６０分間の反応時間後
に、反応析液を真空中で魚発乾固する。残渣を址酸デル
でクロマトグラフィ処理する。６α−ヒドロキシメチル
−１６β、１６β−メチレン−６−オキシー１７の一ゾ
レグンー４−エンー２１．１７−カルボラクトン５．１
５．！Ｊが侍られる。Ｕｖ：ε２４１−１４５００゜ リ　６α−ヒドロキシメチル−１５β、１６β−メチレ
ン−６−オキソ−１フα−デレグンー４−エン−２１，
１７−カルボラクトン６．１５ｙをジオキサンフッー甲
で５Ｎ−塩酸？、１−と主諷で２時間攪拌する。その後
、この反応浴液に過−ＡＪ麓の成敗水系ナトリウムを那
え、析出した燕愼塩を濾別し、謙欣をエーテルで侑釈し
、水仇する。乾燥及び蒸発譲縮俊に、残置を珪酸ビルで
クロマトグラフィ処理する。ジイソプロピルエーテル／
アセトンからの再結晶後に、融点１７５．１℃の６；１
５β、１６β−ジメチレン−６−オキソ−１フ４−プレ
グンー４−エン−２１，１７−カルボラクトン１．２１
が得られる。ＵＶ：ε２６１＝１１５００ ｄ）トリメチルスルホキンニウムヨジド１．４１ｇをジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）上１．５−甲の水素化
ナトリウム２６９〜（５５％−泊状慈濁欣）と１．５時
１１至温で攪拌する。この浴数にアルゴン下に６；１５
１／、１６β−ジメチレン−６−オキソ−１フα−プレ
グンー４−エン−２１，１７−＊ルビラクトン１．１１
’を加え、それを型温で５０分間後攪拌する。その体、
反応浴液を氷水中に攪拌装入し、２Ｎ−椀歌で狗献性に
し、析出した沈以を徳収し、塩化メチレン中に取る。乾
燥させかつ照発嬢編した佐で、へａｆ珪敵デルでクロマ
トグラフィ処理する。ジインゾロビルエーテル／アセト
ンからの豊免占晶後に、融点１８４．２°０の６，６−
エチレン−１５β、１６β−メチレン−６−オキソ−１
７α−ルグンー４−エンー２１１１７−７フルポラクト
ン７２５７ダが得られる。ＵＶ：６２４８　＝　１４１
５０゜ 例　２ トルエン１５．４ｍ中の６，６−エチレン−１５β、１
６β−メチレン−６−オキソ−１７α−プレダン−４−
エン−２１，１フーカルボラクトン６７０ｈり及び２，
６−ゾクロルー５，６−ジシアン−ｐ−ベンゾキノン６
７０〜の浴数を１００°Ｃで５時間撹拌する。戊応曲欣
をエーテルで怖釈し、水、炭酸水床ナトリウム冷液及び
水で抗い、乾燥させかつＡ発譲縮する。その恢、’ａｍ
を珪酸デルでクロマドグ２フイ処理する。ジインプロピ
ルエーテル／アセトンからの８結晶俊、一点１ソソ、７
−０の６，０−エチレン−１５β、１６β−メチレン−
６−オキソ−１７α−プレグナ−１，４−ジエン−２１
，１７−カルボラクトン４４５Ｉｎ９が得られる。ＵＶ
：６２４３　＝　１５１５０ 例　６ ａ）１５α、１６α−メチレン−６−オキソ−１７α−
ゾレグンー４−エン−２１、１７−カルボラクトン５．
９ｇをメタノール４〇−中でピロリジン２．９５　ｍｅ
と例１に記載したように反応させかつ後処理する。融点
２６５〜２３７．５’Ｏ（分所下）の１５α、１６α−
メチレン−６−ビロリジノー１７α−プレグナ−６，５
−ジエン−２１，１７−カルボラクトン５．９ｇが侍ら
ｒしる。ＵＶ：　４２７ａ＝２５５００ｂ）１５α、１
６α−メチレン−６−とロリンノー１フα−プレグナ−
６，５−ジエン−２１，１７−カルボラクトン５．９　
＆をエタノール１１８ｍｚ＆ひベンゼン５９−中で？ｌ
ｌ　１に記載したように６７％−ホルマリン浴液５．９
−と反応させかつ後処理する。６α−ヒドロキシメチル
−１５α、１６α−メチレン−６−オキソ−１フα−プ
レグ／−４−エン−２１，１７−カルボラクトン６．７
ｇが・団られる。

ｃ）　６α−ヒドロキシメチル−１５α、１６α−メチ
レン−６−オキソ−１７α−ゾレグンー４−エン−２１
、１７−カルボラクトン６．７Ｊなジオキサン９０．５
　ｒｎｌ中で５Ｎ−塩ｄ１０．７−と共に至温で６．５
４間撹拌する。七の後、例１に記載したように後処理し
かつ絹製する。ジイソプロピルエーテル／アセトンから
の再結晶後に、一点１６２．５〜１６５．５°Ｃの６；
１５α、１６α−ジメチレ／−６−オキソ−１７α−プ
レダン−４−エン−２１，１フーカルポラク）　７２．
２６　ｇ　カ侍うｎ７；ｒ、　Ｕ’Ｖ：　５２６２＝１
１５００ｄ）６：１５α、１６α−ジメチレン−６−オ
キシー１フα−ゾレグンー４−エン−２１゜１７−カル
ボラクトン１．ｓ７ｇをＤＭＳＯ６ｓｍ中で例１に６己
幀したようにトリメチルスルホキンニウムヨジド２．５
１　＆と水系化ナトリウム６９５＃恰（５５％−泊状恩
濁液）と反応させかっ抜処理する。ジイソプロピルエー
テル／アセトンからの８結晶後に融点１７６．６℃の６
，６−エチレン−１５α、１６α−メチレン−６−オキ
ソ−１７α−ゾレグンー４−エンー２１，１７−カルボ
ラクトン１．１ｙが侍られる。ＵＶ：′　２４フ　＝１
５９００ ・内　４ ６．６−エチレン−１５α、１６α−メチレン−６−オ
キソ−１７α−プレダン−４−エン−２１、１７−カル
ボラクトン６００　ｒｒ＊をトルエン１２−中で２，６
−ジクロル−５，６−シシアンー″ｐ−ベンゾキノン６
００１１９と８０℃で１７時間浣拌する。その後側６に
記載したように、俊処理しかつ絹製する。６，６−エチ
レン−１５α、１６α−メチレン−６−オキソ−１７α
−プレグナ−１，４−ジエン−２１，１７−カルボラク
トン５２ｏＩＲ９がｔ出状物として侍られる。Ｕ”’ｇ
２ａ２＝１４６００ 例　５ ａ）１８−メチル−１５β、１６β−メチレン−６−オ
キソ−１９−ツルー１７α−プレダン−４−エン−２１
，１フーカルポシクトーン５゜ＯＩをメタノール１２５
−中でジＩ１１にＢｂ幀したよう九ピロリジン２．５−
と反応させかっ俊処理する。１８−メチル−１５＃、１
６β−メチレン−６−ビロリジノー１９−ツルー１７α
−プレグナ−６，５−ゾエンー２１．１７−カルボラク
トン５．０　ｇが得られる。

ｂ）１８−メチル−１５β、１６β−メチレン−６−ビ
ロリジノー１９−ツルー１７α−プレグナ−６，５−ジ
エン−２１，１７−カルボラクトン５．０　＆をエタノ
ール１００１ｘｔ及びベンゼン５〇−中で例１に記載し
たように６７％−ホルマリンｍａｂ−と反応させかつ俊
処理する。油状物として６α−ヒドロキシメチル−１ｄ
−メチル−１５β、１＜Ｓβ−メチレン−１９−ツルー
１７α−プレダン−４−エン−２１，１７−カルボラク
トン２．５３　！！が油状物として得られるｏ　ＵＶ：
ｇ＋ａｓ９＝１６２００ｃ）６α−ヒドロキシメチル−
１８−メチル−１５β、１６β−メチレン−１９−ツル
ー１７α−プレダン−４−二ンー２１．１７−カルボラ
クトン６７２〜をピリジン６．７−中でｐ−トルエンス
ルホン威クロリド５７２〜と共に１７時間産至温攪拌す
る。その後、水０．０９−を麻加し、室−で１時間後攪
拌しかつ反応溶液を氷水中に撹拌装入する。析出した沈
威を痣峨し、水洗しかつ塩化メチレン中に取る。乾燥及
び蒸発磯縮俊、１８−メチル−１５β、１６β−メチレ
ン−６α−トシルオキシメチル−１９−ツルー１７α−
プレダン−４−エン−２１，１フーカルボラクトン４６
５〜が油状物として侍ｈ＋ｔ’Ｌルｏ　ＵＶ：　ｇ　２
２６　＝　２０６００ｄ）　ＤＭ８０１５−甲のトリメ
チルスルホキンニウムヨゾド４２６９の溶液に水素化ナ
トリウム７２１ダ（５５％−泊愁濁＃）を〃口火かっ型
温で１時間ｔ’Ｊｔ拌する。この俗欲中にアルゴン下に
１８−メチル−ｉｓ、ｙ、ｉ６β−メチレン−６α−ト
シルオキシメチル−１９−ツルー１７α−プレダン−４
−工ンー２１．１７−カルボラクトン６００〜を加え、
１５分間後づ覧拌しかっ氷水中で沈赦させる。沈戚なは
取し、エーテルに取り、水抗し、転球させかっ魚介−動
する。尚裳博掴りロマトグジフィ俊に、ｔＢ　点１６５
．４“Ｃの６．６−エチレン−１８−メチル−１５β−
１６β−メチレン−６−オキソ−１９−ツルー１７α−
グングンー４−エンー２１．１７−カルボラクトン１４
５１％’が得られる。ＵＶ：ε２４フ＝１４６５０ ５ａ）により山元化合＊Ｊは仄のよ５に纏遺する： ピリジン５０〇−中の１５α−ヒドロキシ−１８−メチ
ル−４−ニストレン−６，１７−ジオン１０２ｇ（Ｄｅ
ｎ歇に水冷下に楓化ベンゾイル５０．９　ｔｎｔを部え
かつ冷却しなから１時間俊攪拌する。その後、水９−を
滴加し、更に１時間後撹拌する。戊応浴漱を氷水中に攪
拌装入し、析出した洗穀を吸引濾取し、水洗しかつ乾燥
させる。粗製１５α−ベンゾイルオキシ−１８−メチル
−４−ニストレン−５、１７，−ジオ／１４６Ｉか得ら
れる。

ジクロルメタン１゜４６ぷ甲の１５α−ペンゾイルオ千
シー１８−メチル−４−ニストレン−６ｐ１７−ジオン
１４６ｇの溶液にエチレングリコール４４１Ｔｎ！！、
、ｏ−蟻酸トリエチルエステル２９４ｔｒｔ及びｐ−ト
ルエンスルホン酸７．６ｇを加えかつ５０℃で１時間撹
拌する。その後、ピリシン２０−を冷加し、エーテルで
侑釈しかつ水洗する。乾燥しかつ蒸発函縮した後で、組
線１５α−ベンゾイルオキシ−６，６−エチレンジオキ
シ−１８−メチル−５−もしくは５（１０）−ニストレ
ン−１７−オン１６５Ｉが侍られる。

０Ｍ８０１．５　ｆｆｌ甲のトリメチルスルホキソニウ
ムヨシドロ２０ｇの溶液に紛木水ポ化ナトリウム５６．
５１１を加え、ヱ温で２．５時間撹拌する。

水冷下に０Ｍ８０６００−甲の１５α−ベンゾイルオキ
シ−６，６−エチレンジオキシ−１８−メチル−５もし
くは５（１０）−ニストレン−１７−オン１６５ｇを麻
刀口し、かつ４５分１ｉＪ俊ブχ拌する。ス応俗奴を氷
水中に撹拌鉄人し、排出した沈戚を確取し、エーテルに
取り、水洗しかつ乾沫させる。魚発嬢縮彼に侍られた残
置を辻峡デルでクロマトグラフィ処理する。６，６−エ
チレンジオキシ−１８−メチル−１５β。

１６β−メチレン−５もしくは５（１０）−ニストレン
−１７−オン７９．２　ｇか（田拭物として得られる。

無水テトラヒドロフラン（ＴａＩ７゛）　６０　ＯｍＪ
　中の６．６−エチレンジオキシ−１８−メチル−１５
β、１６β−メチレン−５もしくは５　（１０）−ニス
トレン−１７−オン６２　＆　ノｆＭ＞欣ヲ１０　＝（
Ｅ　Ｋ　Ｎ却し、その後、アルゴン下にカリウムエチラ
ー）１８６．！ｉ’を麻加し、次いで癌宙したプロパル
ギルアルコール１２４−を向加する。

反んｍ歇を４５時間勺却下に俊撹拌し、その後氷水平に
撹拌装入し、！ｌＩＩ睨戚で酸性にしかつジクロルメタ
ンで細小する。を燥しかつ盛発譲動した俊で、残置を迂
鹸デルでクロマトグラフィ処理する。６，６−エチレン
ジオキシー１７α−（６−ヒドロキシ−１−プロピニル
）−１８−メチル１５β、１６β−メチレン−５もＬ＜
は５（１０）−ニストレン−１７β−オール２６ｇか油
込物として傅らする。

６．６−エチレンジオキシー１７α−（６−ヒドロキシ
−１−プロピニル）−１８−メチル−１５β、１６β−
メチレン−５もしくは５（１０）−ニストレン−１７，
＆−オール２５ｇを２−プロパツール１５０１ｎｔ及び
ＴＨＦ　１５０−中にそかしかつうニーニッケル触媒２
５ｇの存在において水系で水素化する。その後触媒を濾
別し、は液を発乾固する。残渣として、祖峡６゜６−エ
チレンジオキシー１７α−（６−ヒドロキシプロピル）
−１８−メチル−１５β、１６μｍメチレン−５もしく
＆工５（１０）−ニストレン−１７β−オール２５１か
油仏物として得られる。

６．６−エチレンジオキシー１７α−″（６−ヒドロキ
シプロピル）−１８−、、’チルー１ｂβ、１６β−メ
チレン−５もしくは５（１０）−ニストレン−１７β−
オール２５＆をジメチルホルムアミド（Ｌ）ＭＰ）　２
５０−中でジクロム峡ピリジニウム６９．９と型温で２
４時間撹拌１−る。

この反応溶液を昨畝エステル中に撹拌鉄人し、析出した
クロム塩を濾別しかつ濾液を水洗する。蒸発−縮後、／
Ａ渣を珪酸デルでクロマトグラフィ処理する。６，６−
ニチレンゾオキシー１８−メチル−１５β、１６β−メ
チレン−１９−ツルー１７α−プレグンー５もしくは５
（１０）−エン−２１，１７−カルボ２クトン１５Ｉが
ン出状物として侍られる。

６．６−エチレンジオキシ−１８−メチル−１５βｊ１
６β−メチレン−１９−ツルー１７α−プレグンー５も
しくは５（１０）−エン−２１，１７−カルボ２クトン
１５．Ｖ馨メタノール１５〇−中で８谷瀘第−船１５−
と室温で６Ｑ間撹拌する。その後、戊応潜液をエーテル
で傳択し、水抜し、乾燥させかつ蒸発−組する。残置を
珪酸デルでタロマドグラフィ処理しかつジイソプロビル
エーテル／アセトンからの再粕晶俊に融点２０２．５〜
２０５．５”Ｃの１８−メチル−１５β、１６／／−メ
チレン−６−オキソ−１９−ツルー１フα−プレグンー
４−エン−２１、１７−カルボラクトン８．５ｇが得ら
れる。Ｕ■：６２４０＝１７４００ 例　６ ａ）沸騰メタノール６５ゴ中の１５β、１６Ｉ−メチレ
ン−１９−ツルー６−オキソ−１７α−フレグレー４−
エン−２１，１フーカルポシクトン４．０　＃の溶液に
ピロリシン２−を加えかつ更に２０分間還流下に加熱す
る。冷却後、析出した沈殿を吸引濾取し、夕斌の冷いメ
タノールで後洗浄しかつ真壁中で乾燥する。１５β、１
６β−メチレン−１９−ツルー６−ビロリジノー１７α
−プレグナ−６，５−ゾエンー２１．１７−カルボラク
トン４．６ｇか得られる。

ｂ）ベンゼン４６．６−及びエタノール８７．２−中の
１５β、１６β−メテレ／−６−ビロリジノー１９−ツ
ルー１７α−プレグナ−６，５−ゾエンー２１．１７−
カルボラクトン４．６ｙの溶液にホルマリン浴牧４．５
　ｍｌを鞠〃口し、型温で１時間後撹拌しかつ共金中で
磯励する。侍られた粗製生成吻を住岐グ８ルでクロマト
グラフィ処理１−る。融点２４６．９℃の６α−ヒドロ
キシメチル−１５７，１６β−メチレン−６−オキソ−
１９−ツルー１７α−プレダン−４−エン−２１，１フ
ーカルボラクトン１．９ｙρ）得られる。

Ｃ）ビリシン２０蛇中の６α−ヒドロキシメチル−１５
β、１６１ｊ−メチレン−６−オキソ−１９−ツルー１
７α−ルグンー４−エン−２１，１７−カルボラクトン
２．０６１の陪故に１〕−トルエンスルホン峡クロリド
５１４　ｇ　ヲ／ＪＵえ、６時間型温で８＋：撹拌し、
水０．２−を加え、丈に１吟間撹拌しかつ反応府欣を水
水中で沈殿させる。析出した沈ボを濾別し、水洗しかつ
転球させる。１５／！／、１６β−メチレン−６−オキ
ソ−６α−トシルオキシメチル−１９−ツルー１７α−
プレダン−４−エン−２１，１フーカルボラクトン２．
にソｇか祷られる。

ｄ）ジメチルスルホキシド７５−中のトリメチルスルホ
キンニウムヨジド３．８４　ｇのｍ液に５５％−水系化
ナトリウム５６６　Ｑを〃口えかつ峯温で１時間後撹拌
する。この浴液に、ジメチルスルホキシド２Ｔｎｔ甲の
１５β、１６β−メチレン−６−オキソ−６α−トシル
オキシ−メチル−１９−ツルー１７α−ゾレグンー４−
エンー２１．１７−カルボラクトン２．５６１を滴加し
、６０分曲後攪拌しかつ氷水中で沈殿させる。祷られた
祖襄生成吻を珪酸デルでクロマトグラフィ処理する。融
点２１１〜２１４”０の６゜６−エチレン−１５β、１
６β−メチレン−６−オキソ−１９−ツルー１７α−プ
レダン−４−エン−２１，１フーカルボラクトン９８５
■か倚られる。

６ａ）による出発化−８′吻は仄のように装辿する：ビ
リジン４０８−中の１５α−ヒドロキシ−４−ニストレ
ン−６，１７−シオン６９．２　、＠の府液に水冷ドに
狐化ベンゾイル４６．４　ｍを加えかつ１時闇市却しな
から後撹拌する。１就いて、水５．７−を〃口元かつ室
温で６時＋ｂ佼負拌しかつ水水中で沈殿させる。析出し
た沈殿を濾取し、水洗しかつ乾燥させる。１５２−ベン
ゾイルオキシ−４−ニストレン−５，１７−ゾオンゾ８
．７ｙが得られる。ジクロルメタン４．ｓ　、ｔｚ　Ｌ
ＦＩの１５α−ベンゾイルオキシ−４−ニストレン−６
，１７−シオン９８．７．９の溶液に０゛′Ｃでエチレ
ングリコール２６６．７　ｍｔ２、ｏ−蟻阪トリエチル
エステル１７７．８　ｍｌｌ及ヒル−１−ルエンスルホ
ン鍍８８９ノダを那えかつこの温度で２．５時１Ｂ］仮
撹拌する。１就いて右千搬のビリシンを〃口えかつ水で
畝回洗う。１１１ｉＣ戚マグネシウム上で乾燥欽、Ａ壁
中で譲幽する。得られた祖襄生ノ戎物を址−グルでクロ
マトグラフィ処理する。１５α−ベンゾイルオキシ−６
，６−エチレンジオキシ−５もしくは５（１０）ニスト
レン−１７−オン６９．Ｉ　Ｍか侍られる。

ジメチルスルホキシド１．８中のトリメチルスルホキソ
ニウムヨジド４７．０　、りの浴液に５５％−水素化ナ
トリウム１８．４．９を加えかつアルゴン下に１時＋＝
ｊｉ瓦拌する。１５α−ベンゾイルオキシ−６，６−エ
チレンジオキシー５もしくは５（１０）−ニストレン−
１７−オン６９．１　ｇの俗奴を横加しかつ型温で１時
間俵撹拌する。

次いで、その反応浴液を氷水中に撹拌装入し、析出した
沈殿を濾取しかつ乾燥させる。得られた也紋生戟物を酸
化アルミニウムでクロマトグラフィ処理する。６，６−
エチレンジオキシー１５β、１６β−メチレン−５もし
くは５（１０）−ニストレン−１７−オン４１．５．！
ｉｒか油状物として得られる。

テトラヒドロフラン８００ｒｄ中の６，６−エチレンジ
オキシー１５β、１６β−メチレン−５もしくは５（１
０）ニストレン−１７−オン４１．５ｇの＝ｍに０゛Ｃ
でアルゴン下にカリウムメチラート１４８＆を、次にテ
トラヒドロフラン５７ｍ中のノロパルギルアルコールｂ
７−の浴液を加え、２．５時間型温で後撹拌する。１就
いて謔戚で酸性にし、水で怖釈し、師故エステルで佃出
し、水洗して中性にする。１１ｉ詠しかつ真空中でｄＭ
した俊で、残血を址ばデルでタロマドグラフィ処理する
。融点１６１．３”Ｃの１７β−ヒドロキシ−１７α−
（６−ヒドロキシ−１−７’ロビニル）−１５β、１６
β−メチレン−４−ニストレン−６−オン５８．０１ｉ
か侍られる。

テトラヒドロフラン１石中の１７β−ヒドロキシ−１７
α−（５−ヒドロキシ−１−ノロビニル）−１５β、１
６β−メチレン−４−ニストレン−６−オン、５８．０
　ｇの浴液をトリストリフェニルホスフィンロジウム−
１−塩化物５．Ｏｙで水素化し、引続いて真空中で１縮
する。１７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシ
プロピル）−１５β、１６β−メチレン−４−エストレ
ンー６−オン４３．０　、ｌｉｌ　７Ｊ）＃られる。

ジメチルホルムアミド１．４−＃中の１７Ｉ−ヒドロキ
シ−１７α−（６−ヒドロキシプロピル）−１５β、１
６β−メチレン−４−ニストレン−６−オン４５．０１
１０ｍＷにジクロム戚ピリジン１６０ｙを加えかり昆温
で一晩撹拌する。

引合ｔいて、反応浴液を酢酸エステルＺＪ中に攪拌装入
し、析出したクロム塩を濾別し、濾液を水洗する。ＩＡ
発磯縮後、残渣を珪酸デルでクロマトグラフィ処理する
。融点１９１．２℃の１５β、１６β−メチレン−１９
−ツルー６−オキソ−１７α−プレグ／−４−エルボ２
１．１フー刀ルボラクトン２２．５．９が得られる。

核＝６，６−ニチレンー１５β、１６β−メチレン−６
−オキシー１フα−ゾレグンー４−エン−２１，１７−
カルボラクトン ２．０００ｍ９ エナニルエストラジオール　０．０５０７＃ラクトース
　６１．１００１ｎ９ トウモロコシデンノン　１８．０００１１ｂ９ｙ　！Ｊ
　−Ｎ−ビニルピロリドン　２．１００〜タルク　１．
６５０〜 ステアリンばマグネシウム　０．１ｔｌＯ〜これに′に
用のサッカロース混合物（剤皮）を流して約９０〜にす
る。

条理的ｍ＠ 仇アルドステロン作用？ホルマンのＫｍモデル（Ｇ、Ｈ
ｏｌｌｍａｎｎ及びそ４の他共着、１スビｏ／ラクトン
の原則ｇ作用及び青酸排出（ＴｕｂｕｌＭｒｅ−Ｗｉｒ
ｋｕｎｇｅｎｕｎｄ　ｒｅｎａｌｅ　Ｅｌｉｍｉｎａｔ
ｉｏｎ　ｖｏｎ　５ｐｉｒｏｎｏ−ｉａＣｔＯｎｅｎ　
）’、’　Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅｂｎｒｇｓ
　Ａｒｃｈ。

Ｅｘｐ、　Ｐａｔｈ、　Ｐｈａｒｍａｋ、　”　、２４
７巻、４１９頁（１９６４年）　；　Ｐ、　１ｖｉａｒ
ｘ　’ｆｉ、′ｄ−アルドステロン及びその伯抗買スピ
ロノラクトンの青酸作用（Ｉ（ｅｎａｌｅ　Ｗｉｒｋｎ
ｎｇｅｎ　ｄｅｓ　ｄ−Ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｓｕｎｄ
　５ｅｉｎｅｓ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｎ　５ｐｉｒ
ｕｎｏｌａｃｔｏｎ　）’、ベルリン目由犬学字位陶文
（１ソロ６年）〕で６１１１にする。

）ｆスタフ９フ作用の結果は、クジウベルク試験で作用
９Ｊ負の皮下伎与佐、卵果摘出した雌、イエウサイで僧
られる。組畝学的切片において子菖内展の分泌の変化を
側風する。測定はマクファイル尺度（Ｍｃｐｈａｉｌ−
８ｋａｌａ：　ｉｒ？愉１〜４　；　１＝変化なし、４
＝完全に変化）により行なう。

ラットの妊娠保持に我では妊娠して８白目から２１日目
まで皮下投与した後で生存胎児数と死亡胎児数を測定し
、妊娠保持率を計算する。

次表から明らかなように、不発用による化合物２及び６
は比較物質１よりも良好なアルドステロン拮抗作用と共
に強力なデスタデン能力を有している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式ｌ： 〔式中にｒはＣ−Ｃ単結合又はＣ−Ｃ二重結合を表わし
   、Ｒ１は水凧原子又はメチル基を表わし、］（２はメチ
   ル基又はエチル基を表わし、）よ、は　き又はコ〉　を
   表わす〕の６，６−エチレン−１５，１６−メチレン−
   ６−オキシー１フα−プレグンー４−エン−２１゜１７
   −カルボラクトン。 ２．６．６−ニチレンー１５β、　１６／！／−メチレ
   ン−６−オキシー１フα−プレグンー４−二ンー２１．
   １７−ノノルボラクトンでめる的訂請ボの乾曲第１項記
   躯の化合物。 ３．６．６−エチレン−１５β、１６Ｉ−メチレン−６
   −オキソ−１７α−プレグナ−１゜４−ジエン−２１，
   １７−カルボラクトンである姥許請ボの範囲比１項記鴫
   の化付物。 ４．６．６−エチレン−１５α、１６α−メチレン−６
   −オキソ−１フα−プレグンー４−工／−２１，１７−
   カルボラクトンである管＃′Ｐａｐｔ水の馳１２１（第
   １狽記躯の化合匈。 ５．６ｓ６−エチレン−１５α、１６α−メチレン−６
   −オキソ−１７α−プレグナ−１゜４−ジエ／−２１、
   １７−カルボラクトンである箭許ｄＲ氷の範囲第１項鴫
   嘘の化合物。 ６．６．６−エチレン−１８−メチル−１５β、１ｏ＃
   −メチレン−６−オキソ−１９−）ルー１７α−ゾレグ
   ンー４−エンー２１，１７−カルボラクトンである％ｉ
   ７ｆ請水の＊ｍ弗１與日己躯の化合物。 ７．６．６−エテレンー１５β、１６β−メチレン−６
   −オキソ−１９−ツルー１７α−プレダン−４−エン−
   ２１，１フーカルボラクト７である竹訂Ａ胃氷の軛曲第
   １狽ム己躯の化合物。 ８、一般式Ｉ： 〔式中ぜはＣ−Ｃ単結合又はＣ−Ｃ二層結合を六わし、
   ”ｌは水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２はメチル基
   又はエチル基を派わし、））：は　）又は〕ン　を表わ
   す〕の６・６−エチレン−１５，１６−メチレン−６−
   オキソ−１７α−プレダン−４−エン−２１゜１７−カ
   ルボラクトンを繊迫する方法において、一般式■： 〔式中Ｒ１，Ｒ２及び］）：は劇記のものを衣わす〕の
   １５．１６−メチレン−６−オキシー１フα−ゾレグン
   ー４−エン−２１，１７−カルボラクトン中に公九方法
   で６，５−ゾエンー６−アミンを弁してホルマリンによ
   り４−エン−６−オキソ系の書ル成下に６α−ヒドロキ
   シメチル基を尋人し、この６α−ヒドロキシメチル化合
   物から６−メチレン化合物な惑成しかつこの化合物を６
   ．６−エチレン化付物にメチレン化しかつ揚台によりΔ
   １−二Ｍ　Ｍ　曾を尋人することを％駆とする６、６−
   エテいンーｉｂ、ｉ６−メチレン−６−オキソ−１７α
   −グレグンー４−エンー２１．１７−カルボ２クトンの
   線法。 ９２　＝板式Ｉ： 〔式中ではｃ−ｃ＊＃５曾又はＣ−Ｃ二ム結合を茨わし
   、Ｒ１は水系原子又はメチル基を衣わし、Ｒ２はメチル
   基又はエチル基を表わし　）：はコ〉　又は〕ン　を衣
   わす〕の６ｊ６−エチレン−１５，１６−メチレン−６
   −オキソ−１フα−プレグ／−４−エン−２１，１７−
   カルボラクトンを含有する逝妊用又は婦人科疾病治療用
   の製楽的戚剤。