DE2407813A1 - Halogenierte 19-norsteroide - Google Patents

Description

Halogenierte 19-Norsteroide

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue halogenierte 19-Norsteroide der Pregnanreihe, insbesondere 21-Fluor-19-norpregnadienverbindungen der" allgemeinen Formel

(I)

worin X für Wasserstoff, Niederalkyl, Chlor oder Fluor steht und R, und R„ je einzeln ein Wasserstoffatom oder einen acyclischen oder carbocyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten oder beide zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Ring bilden, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

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Die Substituenten R, und R~ können gleich oder verschieden sein. Ein acyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer · Rest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, z.B. ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest. Ein carbocyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest mit vorzugsweise einem cycloaliphatischen Ring, oder ein aromatischer oder äraliphatischer monocyclischer Rest. Ein cycloaliphatischer Ring ist insbesondere ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring, der auch durch Alkylreste, z.B. die unten genannten, substituiert sein kann, vor allem der Cyclopentan- und Cyclohexanring.

Als Alkylreste sind insbesondere Niederalkylreste, z.B. Aethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl, tert.-Butyl-, gerade und verzweigte Pentyl- und Hexylreste, und vor allem der Methylrest zu nennen. Als Niederalkylreste, die für X stehen, kommen insbesondere solche der genannten Reste in Betracht, welche höchstens 4 Kohlenstoffatome und vorzugsweise eine gerade Kette aufweisen, in erster Linie ein Aethyl- und vor allem ein Methylrest Als Alkenyl- bzw. Alkinylreste kommen insbesondere diejenigen in Betracht, die den oben genannten Niederalkylresten entsprechen und eine ungesättigte Bindung tragen,

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z.B. Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Aethinyl- und Propargylreste. Als cycloaliphatische und cycloaliphatisch-aliphatische Reste sind insbesondere diejenigen zu nennen, die sich von einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring, der durch die oben genannten Niederalkylreste substituiert sein kann, ableiten, z.B. niedere Cycloalkylreste,.wie Cyclopentyl-, 2- oder 3-Methylcyclopentyl-, 2,5- oder 3,4-Dimethylcyclopentyl-; Cyclohexyl-; 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexylreste, und niedere Cycloalkyl-alkylreste, wie Cycloalkyl-methyl und 2-(Cycloalkyl)-äthylreste, in welchen der cyclische Teil durch die obgenannten niederen Cycloalkylreste gebildet wird. Die bevorzugten aromatischen und araliphatischen Reste sind z.B. die Phenyl-, Benzyl-, 1- und 2-Phenyläthylreste, die in den Stellungen 2 bis 6 durch Niederalkylreste, z.B. die obgenannten, substituiert sein können.

Die neuen Verbindungen sind insbesondere 16,17-Ketale des entsprechenden 16a,17a-Dihydroxysteroids, die sich von Ketonen der Formel R,-CO-R₂ ableiten, worin R, und R₂ für kohlenstoffhaltige Reste der oben genannten allgemeinen und bevorzugten Bedeutungen stehen. Besonders bevorzugte Ketonkomponenten dieser Ketale sind gesättigte niederaliphatisehe Ketone, z.B. 2-Butanon, 2-Pentanon, 3-Pentanon, 4-Methyl-2-pentanon, 4-Heptanon, 5-Nonanon, und vor allem

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Aceton; gesättigte cycloaliphatische Ketone, z.B. Cyclopentanon und Cyclohexanon, und Phenylketone, z.B. Acetophenon oder Benzophenon. Das entsprechende 16cc,17cc-Dihydroxysteroid ist insbesondere das 21-Fluor-16ct,17a-dihydroxy-19-nor-4,6-pregnadien-3,20-dion, das gegebenenfalls in 6-Stellung durch Fluor oder vor allem durch Chlor oder Methyl substituiert ist.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie eine ausgeprägte gestagene und oyulationshemmende Wirkung, insbesondere bei peroraler Applikation, auf, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Eine progestative Wirkung im Clauberg-Test am Kaninchen tritt bei peroraler Applikation bereits mit Dosen im Bereich von 0,01 bis 0,1 mg/kg und im Ovulationstest an der Ratte mit Dosen im Bereich von 0,01 bis 0,1 mg/kg peroral auf. Besonders hervorzuheben sind das 21-Fluor-16ct,17ct-

das 21-Fluor-16oc, 17a-dihydroxy-6-methyl-19-nor-4,6-pregnadien-3,20-dion-16,17-acetonid und das 6-Chlor-21-fluor-16a,

tonid, die alle in den obenerwähnten Tierversuchen eine deutliche Wirksamkeit schon bei der unteren Grenze des angegebenen Dosenbereichs zeigen.

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Dank diesen Eigenschaften finden die erfindungsgemässen neuen Verbindungen ihre Anwendung in der Human- sowie Tiermedizin und als Wirkungskomponenten in Antikonzeptionsmitteln für Menschen und Säugetiere.

Die neuei'i Verbindungen der vorliegenden Erfindung •sind aber zudem Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen.

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Gem'äss einem allgemeinen Verfahren kann man z.B. so vorgehen, dass man in einer Verbindung der Formel

worin R,, R₂ und X die oben genannten Bedeutungen haben, und X in α- oder β-Konfiguration stehen kann, die 6,7-Doppelbindung einführt.

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Die Einführung der 6,7-Doppelbindung kann man nach an sich bekannten Methoden verwirklichen, wobei man einstufig oder auch mehrstufig vorgehen kann. Die einstufige, d.h. direkte, Einführung der 6,7-Doppelbindung gelingt beispielsweise gemäss bekannten Dehydrierungsmethoden dadurch, dass man die Verbindung der Formel II mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, z.B. Chloranil oder insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon, behandelt. Bei der Anwendung des ersteren arbeitet man vorzugsweise bei Siedehitze in organischen Lösungsmitteln, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Xylol, niederaliphatisehen Alkoholen, wie AethanoJL,- Propanol oder tert,-Buty!alkohol, niederaliphatischen Ketonen, wie Aceton oder 2-Butanon, aliphatischen Estern, wie Essigester, oder cyclischen Aethern, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei Anwendung des Dichlordieyanbenzochinons arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit von Salzsäure bei oder unterhalb Zimmertemperatur in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem der oben genannten.

Anstelle der Verbindung der Formel II kann man auch einen entsprechenden 3-Enoläther, vorzugsweise einen Niederalkyl, wie Methyl- oder Aethylenoläther, einsetzen. Der 3-Enoläther ist aus einer Verbindung der Formel II nach

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allgemein bekannten Methoden, vorzugsweise durch Behandeln mit einem entsprechenden Ameisensäure-orthoester unter Säurekatalyse, erhältlich. Den 3-Enoläther kann man ebenfalls mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, z.B. wie oben beschrieben, behandeln, oder aber durch Einwirkung von Mangandioxid, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichlormethan, zum gewünschten Endstoff dehydrieren. Führt man die 6,7-Doppelbindung nach einer mehrstufigen Variante des Verfahrens ein, dann lässt man an den 3-Enoläther die Elemente einer Hypohalogensäure, wie der unterchlorigen oder insbesondere unterbromigen Säure anlagern und aus der intermediär gebildeten 6oc-X,6ß -Halogenverbindung das angelagerte Halogenatom in Form des entsprechenden Halogenwasserstoffs abspalten.₄Die Anlagerung geschieht vorteilhaft durch Behandlung mit in situ gebildeter unterchloriger oder unterbromiger Säure, die aus einem ihrer organischen Derivate, insbesondere einem entsprechenden N-Halogenamid oder -imid, z.B. Bromacetamid oder Bromsuccinimid, im Reaktionsgemisch entsteht. Man arbeitet vorteilhaft in organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, z.B. Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Wasser und einer niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Essigsäure, und gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes dieser Säure, z.B. in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumacetat. Die nachfolgende Abspal-

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tung des Halogenwasserstoffs bewirkt man beispielsweise durch Behandlung mit einem Carbonat eines Metalls der I. oder II. Gruppe, vorzugsweise Lithium- oder Calciumcarbonat, in geeignetem Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid, wobei man gegebenenfalls in Gegenwart eines Lithiumhalogenids arbeitet.

Gema'ss einer weiteren, an sich bekannten Methode kann man so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel

(III)

worin R,, R« und X die oben genannten Bedeutungen haben und Z eine freie Carboxylgruppe oder eine Formylgruppe bedeutet, decarboxyliert bzw. decarbonyliert.

Die Abspaltung von Kohlendi- oder -monoxid aus Verbindungen der FormelIII führt man in an sich bekannter Weise durch. Ist die Gruppe Z eine freie Carboxylgruppe, spaltet man Kohlendioxid mittels Erwärmen auf Zersetzungs-

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temperatur, gegebenenfalls in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, ab. Die Abspaltung kann man auch vorteilhaft durch Säurekatalyse erleichtern. Ist die abzuspaltende Gruppe Z die Formylgruppe, so spaltet man Kohlenmonoxid vorteilhaft unter katalytischer Wirkung von Basen, insbesondere Hydroxiden oder Niederalkoxiden der Alkalimetalle, z.B. Kaliumhydroxid oder Natriumäthylat, ab.

Die erfindungsgemä'ssen Verbindungen kann man auch so herstellen, dass man in einer Verbindung der Formel

(IV)

worin R₁, R₉ und X die oben genannten Bedeutungen haben und Y für ein Wasserstoffatom, einen Formyl- oder einen veresterten Oxalylrest steht und M für ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Lithiumatom, oder, wenn Y den Formyl- oder veresterten Oxalylrest bedeutet, auch flir

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Wasserstoff steht, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 3-Oxogruppe, den Rest Y gegen ein Fluoratom austauscht.

Der veresterte Oxalylrest ist dabei ein Rest der Formel -CO-COOR , worin R einen aliphatischen Kohlen-

X X

wasserStoffrest bedeutet, vorzugsweise einen Niederalkylrest, z.B. einen der oben angegebenen und vor allem den Methyl- oder Aethylrest.

Der Austausch des Restes Y gegen ein Fluoratom erfolgt in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel kann man so vorgehen, dass man den Ausgangsstoff der obengenannten Formel, oder sein 3-Ketal, mit Perchlorylfluorid behandelt.

Die Behandlung mit Perchlorylfluorid geschieht in an sich bekannter Weise, z.B. durch Einführung des gasförmigen Reagens ins Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls unter Kühlung. Als geeignete Lösungsmittel sind insbesondere stickstoffhaltige Basen, z.B. sekundäre und tertiäre Alkylamine, wie Diisopropylamin oder Triäthylamin, und heterocyclische Basen, wie Pyridin, dessen Homologe,

oder Chinolin zu nennen, aber auch Kohlenwasserstoffe, wie Pentan oder Cyclohexan , und vor allem Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Die Ausgangsstoffe der obenstehenden Formel IV sind 20(21)-En-20-ol-derivate der entsprechenden 20-Ke-

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tone und sind vorzugsweise aus diesen durch Enolisierung zugänglich. Bedeutet Y den Formyl- bzw. verestert en Oxalylrest, so erübrigt sich gewöhnlich eine besondere Enolisierungsstufe dank dem günstigen Gleichgewicht der Keto- und Enol-form. Bedeutet Y ein Wasserstoff, so kann man das Enolat der Formel IV z.B. aus einem entsprechenden 20-Keton mittels eines Alkalimetallamids, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumamids oder insbesondere Lithium-diisopropylamids in an sich bekannter Weise gewinnen. Dabei ist empfehlenswert, die 3-Ketogruppe der verwendeten 20-Ketone in an sich bekannter Weise, insbesondere durch Ketalisierung, z.B. mit einem aliphatischen Diol, vorzugsweise Aethylenglykol, vorübergehend zu schützen.

In Ausgangsstoffen, in denen Y den Formyl oder veresterten Oxalylrest bedeutet, kann man den Austausch des Rests Y gegen ein Fluoratom aber auch zweistufig in an sich bekannter Weise durchführen, indem man den Ausgangsstoff mit einem Diazogruppen-Übertragenden Mittel, Z.B. einem Siilphonylazid, wie p-Tosylazid oder p-Carboxy~

phenylsulphonylazid, umsetzt, und das entstandene intermediäre 21-Diazo-20-keton in bekannter Weise mit Fluorwasserstoff behandelt.

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Nach einem anderen Verfahren arbeitet man so, dass man eine Verbindung der Formel

Rn

(V)

worin X, IL, und R„ die obgenannten Bedeutungen haben und Y¹ eine durch Bromwasserstoffsäure oder eine organische Sulphonsäure veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Fluorid der Metalle der I. Gruppe, z.B. Silberfluorid und insbesondere einem Alkalimetallfluorid, vorzugsweise Kaliumfluorid, in einem hochpolaren Lösungsmittel, z.B. in Acetonitril oder Tetramethylensulfon, behandelt. Vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Die zur Veresterung der obengenannten Hydroxylgruppe verwendete organische Sulphonsäure ist insbesondere eine monocyclische aromatische Sulphonsäure, wie p-ToluolsulphonsMure, oder vorzugsweise eine niederaliphatische Sulphonsäure, wie vor allem Methansulfonsäure.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen kann man beispielsweise auch herstellen, indem man ein entsprechendes 16,17-Diol der Formel

(VII)

worin X die oben genannte Bedeutung hat und R für ein Wasserstoffatorn oder einen Niederalkanoylrest, z.B. den Acetylrest, steht, mit einer Carbonylverbindung der Formel R, -CO-Rp, worin R, und R_? die oben genannten Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, in an sich bekannter Weise, vorzugsweise unter Sä'urekatalyse, umsetzt.

Die Umsetzung kann man beispielsweise durch Behandlung der entsprechenden Steroidkomponente der Formel VII mit der gewünschten Carbonylverbindung, insbesondere einem Keton, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure durchfuhren. Als starke Säuren kommen

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z.B. starke Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren und insbesondere Perchlorsäure, oder organische Sulphonsäuren, wie Kampfersulphonsäure, oder insbesondere monocyclische aromatische Sulphonsäuren, wie p-Toluolsulphonsäure oder Sulphosalicylsäure, in Betracht. Bei Ketalisierung verwendet man üblicherweise einen Ueberschuss des entsprechenden Ketons als Lösungsmittel, jedoch kann man allgemein auch in einer Lösung in geeigneten organischen Lösungsmitteln, z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Amiden, wie Dimethylformamid, oder cyclischen Aethern, wie Tetrahydrofuren oder Dioxan, arbeiten. Anstelle des freien 16,17-Diols kann man auch einen entsprechenden 16-Ester. mit einer niederaliphatischen Monocarbonsäure, z.B. der Ameisen-, Propion-, Butter-, Isobutter, Valerian-, Isovalerian- oder Capronsäure, und insbesondere der Essigsäure, verwenden; die Freisetzung des Diols geschieht dann unter den Reaktionsbedingungen der Ketalisierung bzw. Acetalisierung. Ebenfalls kann man anstelle der freien Carbonylverbindung ein reaktionsfähiges Derivat davon, z.B. ein Acetal bzw. Ketal abgeleitet von einem Niederalkanol, insbesondere Methanol oder Aethanol, oder ein Enolacylat, z.B. ein Enolacetat, einsetzen, oder

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ein.Gemisch vom freien Keton und dessen Derivat verwenden. Eei Aldehyden kommen dabei auch ihre Oligomere, z.B. Trimere, wie Paraacetaldehyd, in Betracht.

Diejenigen neuen Verbindungen, in denen X für Fluor oder Chlor steht, köixnen beispielsweise auch so hergestellt werden, dass man ein Oxid der Formel

(viii)

•,0

worin R, und R~ die oben genannten Bedeutungen haben, mit Chlor- oder Fluorwasserstoff oder einem diese abgebenden Mittel behandelt und , wenn notwendig, eine intermediär erhaltene 6ß-Halogen-7cc-hydroxyverbindung dehydratisiert.

Wünscht man das Verfahren in einem Schritt bis zu dem Endstoff durchzuführen, so verwendet man vorteilhaft konzentrierte Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, in einem Keton, wie Aceton, oder insbesondere

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in einer niederen aliphatischen' Monocarbonsäure, wie Propion- oder Buttersäure und vor allem in Eisessig. Wünscht man die als Zwischenprodukt auftretende 6ß-Halogen-7a-hydroxyverbindung zu erfassen, verwendet man mit Vorteil ein dan betreffenden. Halogenwasserstoff abgebendes Mittel, z.B. ein Pyridinium- oder Oxonirmsalz der betreffenden Halogenwasserstoffsäure, wie Pyridiniumhydrochlorid bzw. einen Komplex von Fluorwasserstoff mit Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder z.B. einen Komplex von Fluorwasserstoff mit Harnstoff oder Dimethylformamid. Die nachfolgende Dehydratisierung kann man durch Behandlung mit einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure in einer niederen aliphatischen Monocarbonsäuren z.B. einer der oben genannten, durchführen.

Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen können je nach Wahl der Arbeitsweise und der Ausgangsstoffe als Isomerengemische vorliegen. Dies kommt bei Verbindungen vor, in denen die oben definierten Substituenten R, und Rp nicht gleich sind, bzw. die Carbonylkomponente asymmetrische Kohlenstoffe enthält. Derartige gegebenenfalls erhaltene Epimerengemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Komponenten- in ihre epimeren Verbindungen in bekannter Weise, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristalli-

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sation, getrennt werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfuhr ungsformen der obigen Verfahren, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als .Zwischenprodukt erhaltlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die Ausgangsstoffe für die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können z.B. die meisten Ausgangsstoffe der 19-Norpregnanreihe aus ihren 10-Methylanalogen (d.h. den entsprechenden Verbindungen der Pregnanreihe) durch den methodisch an sich bekannten mehrstufigen Abbau der angulä'ren 10-Methylgruppe erhalten werden. Dieser Abbau besteht grundsätzlich aus den folgenden Stufen: a) einer transannularen Oxidation der angulä'ren Methylgruppe, vorzugsweise durch Behandlung einer geeigneten 6ß-Hydroxyverbindung mit Bleitetraacetat in an sich bekannter Weise unter Bildung einer 6ß,19-Oxidobrücke, b) Spaltung dieser 6ß,19-Oxidobriicke, gegebenenfalls unter oxidativen oder reduktiven Bedingungen, unter gleichzeitiger Entstehung einer sauerstoffhaltigen Funktion, wie Carbinol-, Formyl-, oder Carboxylfunktion, in der 19-Stellung und einer Doppelbindung in 4,5- oder 5,6-Stellung, und gegebenenfalls zusätzlich in der 6,7-Stel-

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lung; c) Abspaltung der 19-ständigen Gruppe unter Bildung des 19-Norderivats. Geht man bei diesem Verfahren von einfacheren oder unsubstituierten Grundstoffen aus, kann man auf einer geeigneten Stufe des obigen Abbauverfahrens gewünschte Umwandlungen, z.B. die Einführung des 6-HalogenSj die Epoxidierung der 6,7-Doppelbindung, die 16,17-Ketalisierung, die Einführung des Fluors in die 21-Stellung, bzw. die Bildung der 16a,17a-Diol-gruppierung, einschalten, wobei man auch in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben bei den einzelnen Verfahren beschrieben, vorgeht. . -

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen. Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin sowie von antikonzeptionellen Mitteln fUr Menschen und Säugetiere, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der

vorliegenden Erfindung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale ₃ oder topicale Gabe geeignet sind. F'Jr die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milch-

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zucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflUssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle oder pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, ohne dadurch den Umfang zu begrenzen. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1:

Rohe 21-Fluor-16oc,17oc-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-4,6-pregnadien-19-säure wird in 50 ml Eisessig gelöst, worauf man während 15 Minuten im Stickstoffstrom unter RUckfluss kochen lässt. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft, in Toluol gelöst und erneut im Vakuum eingedampft. Den so erhaltenen Rückstand filtriert man in Toluollösung durch 5,3 g Aluminiumoxid (Aktivität II) unter Nachwaschen mit 500 ml eines Toluol-Essigester-(4:1)-Gemisches. Aus dem Rückstand des im Vakuum eingedampften Filtrates erhält man durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether 21-Fluor· 16a,17a-isopropylidendioxy-19-nor-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Smp. 257-263 .

Die als Ausgangsstoff verwendete 21-Fluor-16öc,17aisopropylidendioxy-3,20-dioxo-4,6-pregnadien~19-säure wird beispielsweise folgenderrnassen hergestellt:

Aus dem 16a,17a-Epoxy-21-fluor-3ß-hydroxy-5-pregnen-20-on durch Acetylierung und Behandlung mit Bromwasserstoff, erneute Acetylierung des erhaltenen 3ß~Acetoxy-16ß-brom-21-fluor-17a-hydroxy-5-pregnen-20-ons zum 3ß,17cc-Diacetoxy-16ß-brom-21-fluor-5-pregnen-20-on, dessen Umsetzung mit Natriumacetat im Eisessig zum 3ß,16a-Diacetoxy-21-fluor-17a-hydrcxy-5-pregnan-20-on und nacheinanderfolgende Behandlung des letzteren mit Aceton, Methanol, Salzsäure und

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Pyridin-Acetanhydrid erhält man in an sich bekannter Weise 3ß-Acetoxy-21-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-5-pregnen-

Zu einer Mischung von 9,19g 3ß-Acetoxy--21-fluor-16a, 17a-isopropylidendioxy-5-pregnen-20-on, 91 ml Dioxan und 6,64 ml 13,5-proz. Perchlorsäure gibt man 4,55 ml Wasser und anschliessend unter Rühren und EiskUhlung innert 15 Minuten 4,55 g N-Brom-acetamid. Nach 30-minutigem Rühren bei Zimmertemperatur wird abgekühlt und mit 54,6 ml 1-proz. Natriumthiosulfat-Lösung versetzt. Man extrahiert zweimal mit Aether und dampft nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum ein. Durch ■ Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-Gemisch wird 3ß-Acetoxy-5a-brom-21-fluor-6ß-hydroxy-16oc, 17oc-isopropylidendioxy-5oc-pregnan-20-on vom Smp. 157-163 (Zers.) erhalten,

In einem Sulfierkolben werden 34 g Bleitetraacetat, enthaltend ca. 10 bis 15% Essigsäure, 15,5 g Calciumcarbonat und 800 ml Cyclohexan vorgelegt. Nach 10-minutigem Kochen unter Rühren gibt man zur heissen Lösung 6,72 g 3ß-Acetoxy-5a-brom-21-fluor-6ß-hydroxy-16a,17aisopropylidendioxy-5oc-pregnan-20-on und 7,34 g Jod. Darauf lässt man unter Belichtung mit einer 500-Watt-Lampe während weiteren 40 Minuten kochen, worauf abgekühlt, durch Celite filtriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen wird. Das Filtrat wird während 30 Minuten mit 3 1 10-proz, Natrium-

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thiosulfat-Lösung verrührt. Die wässerige Phase wird mit Methylenchlorid nachextrahiert, worauf man mit Wasser wäscht, trocknet und im Vakuum eindampft. Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Aether-Gemisch wird 3ß-Acetoxy-5a-brom-6ß,19-epoxy-21-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-5oc-pregnan-20-on erhalten, das nach weiterem Umlösen aus demselben Lösungsmittelgemisch bei 254,5-256 schmilzt.

Zu 370 ml Methanol gibt man im Stickstoffstrom eine Lösung von 3,7 g Kaliumcarbonat in 37 ml Wasser und anschliessend 3,72 g 3ß-Acetoxy-5a-brom-6ß,19-epoxy-21-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-5a-pregnan-20-on. Nach einstUndigem Kochen unter Rückfluss wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Umlösen des Rückstandes aus Methylenchlor id-Aether erhält man 3ß-Hydroxy-5oc-brom-6ß,19-epoxy-21-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-5a-pregnan-20-on vom Smp. 238-239°. Weiteres Umlösen erhöht den Smp. auf 240-241°.

Zu einer Lösung von 3,16 g 3ß-Hydroxy-5cc-brom-6ß,19-epoxy-21-fluor-16a, 17a-isopropylodendioxy-5a-pregnan-20--on in 150 ml Aceton gibt man unter Rühren und Kühlung mit einer Eis-Methanol-Mischung bei einer Innentemperatur von 0 innert 2 Minuten 5 ml 8 N Chromsäure (KiIiany-Lösung). 15 Minuten später wird mit einer Lösung von 20 g Natriumacetat in 100 ml Wasser versetzt. Darauf extrahiert man mit Toluol und wäscht

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die organischen Extrakte mit Wasser. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand zur Vervollständigung der Bromwasser stoff ab spaltung in Pyridin aufgenommen. Dann wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lb'sung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether erhält man 6ß, 19-Eρoxy-21-fluor-16(x,17cx-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion vom Smp. 276-279°.

Zu einer Lösung von 2,64 g p-Toluolsulfonsäure in 21,2 ml Eisessig und 14,4 ml Acetanhydrid gibt man im Stickstoffstrom 15,69 g 6ß,19-Epoxy-21-fluor-16oc,17oc-isopropyliden· dioxy-4-pregnen-3,20-dion unter Nachspülen mit 1 ml Eisessig. Nach einstündigem Rühren im Stickstoffstrom bei einer Badtemperatur von 106 wird mit 5,52 g Natriumacetat versetzt, abgekühlt und. auf 800 ml Wasser geleert. Darauf wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand von zwei solchen Ansätzen wird an 1,5 kg Kieselgel chromatographiert. Aus den mit Toluol-Essigester (19:1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man wenig 3-Acetoxy-21-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-19-norl,3,5(lO)-pregnatrien-20-on. Mit Toluol-Essigester-(9:1)-Gemisch wird das 19-Acetoxy-21-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion eluiert. Man erhält nach

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Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Gemisch Kristalle, die nach weiterem Umlösen bei 161-163 schmelzen.

Zu einer siedenden Lösung von 17,5 g 19-Acetoxy-21-f luor-16cf, 17a-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien-3,20-dionin 770 ml Methanol gibt man im Stickstoffstrom eine Lösung von 24,5 g Natriumhydrogencarbonat in 300 ml Wasser. Nach 2-stUndigem Kochen unter Rückfluss wird abgekühlt, auf Wasser geleert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Kristallisation des Rückstandes der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Phasen aus Methylenchlorid-Aether-Gemisch erhält man 21-Fluor-19-hydroxy-löocj^oc-isopropylidendioxy^^-pregnadien-S^O-dionvom Smp. 240-243°.

Zu einer Lösung von 537,5 mg 21-Fluor-19-hydroxy-16α, 17a-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion in 17 ml Aceton gibt man unter Rühren und Eis-Wasser-Kühlung 1,68 ml 8N Chromsäure (Kiliany-Lösung). 25 Minuten später wird mit 1 ml Methanol versetzt und nach weiteren 5 Minuten auf Wasser geleert. Nach mehrmaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man die gewünschte rohe 21-Fluor-16a,17cc--isopropylidendioxy-3,20-dioxo-4,6-pregnadien-19-säure erhält.

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Beispiel 2:

2,47 g 6oc,7a-Epoxy-21-fluor-16ot,17oc-isopropylidendioxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion werden in 340 mit Salzsäure gesättigtem Chloroform gelöst. 30 Minuten später wird mit gesättigter Natrxumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Die wässerigen Lösungen werden mit Methylenchlorid nachextrahiert, worauf man mit Natriumsulfat trocknet und im Vakuum eindampft. Den Rückstand filtriert man in Toluollösung durch 20 g Kieselgel unter Nachwaschen mit 500 ml eines Toluol-Esssigester-(9:1)-Gemisches. Nach Eindampfen des Filtrates im Vakuum wird der Rückstand aus Methylenchlorid-Aether umkristallisiert. Man erhält reines 6-Chlor~21-fluor-16oc,17oc-isopropylidendioxy-19-nor-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Smp. 235 236,5°.

Die als Ausgangsstoff verwendete 6,7-Oxido-verbindung kann man folgendermassen herstellen:

Eine Lösung von 2 g 21-Fluor-16oc,17a-isopropylidendioxy-19-nor-4,6-pregnadien-3,20-dion und 2 g m-Chlorperbenzoesäure in 125 ml Methylenchlorid wird während 22 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann giesst man auf 2N Natronlauge und extrahiert dreimal mit Toluol· Die organischen Lösungen werden dreimal mit 2N Natronlauge und dreimal mit Wasser gewaschen, getrock-

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net und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Aether erhält man 6a,7a-Epoxy-21-fluor-16aj 17a-isopropylidendioxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom Smp. 248-253°.

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Beispiel 3

Zu einer siedenden Mischung von 1,3 g 21-Fluor-16oc,17-isopropylidendioxy-6-methylen-19-norpregn-4-en-3,20-dion, 455 mg 5-proz. Palladiumkohle und 65 ml Aethanol gibt man 9,75 ml einer 5-proz. Lösung von Benzylalkohol in Aethanol. 3 3/4 Stunden später wird mit einer Aufschlämmung von 455 mg 5-pröz. Palladiumkohle in 65 ml Aethanol und anschliessend erneut mit 9,75 ml einer 5-proz. Lösung von Benzylalkohol in Aethanol versetzt. Nach einer Gesamtkochze.it von 5 Stunden wird durch Celite filtriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen, das Filtrat wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Anschliessend filtriert man den Rückstand in Methylenchloridlösung durch 84,5 g Kieselgel unter Nachwaschen mit 6,4 1 Methylenchlorid. Der Rückstand des ersten 1,6 1' wird verworfen. Nach Eindampfen der nachfolgenden 4,8 1 in Vakuum verbleiben 1,08 g eines kristallinen Rückstandes. Dieser wird zu 108 ml einer 2 N-Lösung von Salzsäure in Dioxan gegeben, worauf man unter Rühren mit 540 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon versetzt. Nach 1 1/2 Stunden wird abgenutscht und mit Toluol nachgewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser, 1-proz. Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dann chromatographiert man den Rückstand an 30 g Kieselgel \mter Verwendung von Fraktionen a 500 ml Methylenchlorid. Der Rückstand der Fraktionen 2-4 wird an 6 Platten Kieselgel

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aim unter Verwendung eines Toluol-Aceton-(19:1)-Gemischen als Fliessmittel aufgetrennt. Man erhält so reines 21-Fluor-

3,20-dion vom Smp. 226-228 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 21-Fluor-16cc,17-isopropylidendioxy-o-methylen-19-norpregn-4-en-3,20-dion wird wie folgt hergestellt.

6,56 g des in Beispiel 1 beschriebenen 21-Fluor-16or, 17-isopropylidendioxy-19-norpregna-'4,6-dien-3,20-dion, 545 mg 10-proz. Palladium auf Calciumcarbonat und 327 ml Dimethylformamid werden in Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff geschüttelt. Nach Abnutschen vom Katalysator wird das Filtrag mit Wasser verdünnt, worauf man erneut abnutscht. Das so erhaltene 21-Fluor-16a,17-isopropylidendioxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion schmilzt nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aether bei 258-261 400 mg dieser Verbindung, 40 mg p-Toluolsulfonsäure, 10 ml Dioxan und 0,68 ml Orthoameisensäure-methylester werden während 16 Stunden bei Zimmertemperatur in Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann versetzt man mit 0,32 ml Pyridin und giesst auf 40 ml Wasser und 4,8 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Nach dreistündigem Rühren wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 422 mg rohes 21-Fluor-lGcc, 17-isopropylidendioxy-3-methoxy-19-norpregna-3,5-dien-20-on. Dieses kann durch Chromatographie an Aluminiumoxid und Kristallisation aus Aether-Methanol gereinigt werden,

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z^Q7S

Smp. 176-180 . Zu einer Mischung von 20 ml Methylenchlorid und 2,6 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Kühlen mit einer Eis-Methanol-Mischung 2,2 ml Phosphoroxychlorid. 15 Minuten später werden 3,91 g des oben erhaltenen Methoxydiens unter Nachspülen mit 5 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach zweistündigem Rühren unter Eis-Wasserkühlung wird das KUhlbad entfernt und eine weitere Stunde gerührt. Dann ersetzt man wieder unter Eis-Wasser-Kühlung mit einer Mischung von 8,8 g Natriumacetat und 28 ml 90-proz. Methanol, 30 Minuten später wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 2 N Sodalösung und Wasser gewaschen. Den nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhaltenen Rückstand filtriert man in Toluollösung durch 40 g Kieselgel unter Nachwaschen mit 3 1 Toluol. Aus dem Rückstand dieses Filtrates werden durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether 3,5 g 21-Fluoro-formyl-loajiy-isopropylidendioxy-S-melhoxy-lQ-norpregna-

3,5-dien-20-on erhalten. S₂2O ^{= 7800}J £393 ^{= 1170}° (Feinsprit). Zu einer Mischung von 3,66 g dieser Verbindung und 37 ml Methanol gibt man unter Rühren eine Lösung von 460 mg Natriumborhydrid in 4,6 ml 1 N Natronlauge, 1 1/2 Stunden später lässt man unter Eis-Wasser-Kühlung langsam eine Mischung.von 3 ml konzentrierter Salzsäure und 1,5 ml Wasser zufliessen. Nach einer halben Stunde wird mit 4,6 g Natriumacetat und Wasser versetzt, worauf man abnutscht, mit Wasser wäscht und im Vakuum über Phosphorpentoxid trocknet. Der so erhaltene Rückstand wird mit 82,5 ml Aceton und 20,5 ml Methylenchlorid versetzt, worauf man unter Eiskühlung lang-

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sam 3,25 ml Kiliany-Lösung zutropfen lässt. Nach 1 3/4-stlindigem Rühren bei 0 wird erneut mit 0,8 ml Kiliany-Lösung versetzt. 15 Minuten später gibt man 825 ml einer 10-proz. Natriumacetat-Lösung zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Waschen mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 90 g Kieselgel chromatographiert. Aus Toluol-Essigester-(19:1)-Gemisch wird das 21-Fluor-16ot,17-isopropylidendioxy-6-methylen-19-norpregn-4-en-3,20-dion eluiert. Man erhält nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aether 1,6 g ; £ ₂₆₇ = 11 100 (Feinsprit).

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- 31 Beispiel 4:

Zusammensetzung pro Tablette:

21-Fluor-16a,17a-dihydroxy-19-nor-4j6-pregnadien-

3,20-dion-16,17-acetonid 2,0 mg

Milchzucker ' 139,0 mg

Kolloidale Kieselsäure (Aerosil) 10,0 mg

Weizenst'ärke . · 42,0 mg

Talk 6,0 -mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

200,0 mg

Die Wirkstoffe werden mit einem Teil des Milchzuckers homogen vermischt. Diese Vormischung wird mit dem übrigen Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Stärke gemischt, mit Wasser befeuchtet und auf üblicher Weise granuliert und getrocknet. Dem trockenen Granulat wird die restliche Stärke, Talk und Magnesiumstearat beigemischt und das homogene Gemenge zu Tabletten von 200,0 mg Gewicht gepresst.

In analoger Weise werden Tabletten mit einem Gehalt von 1,0 mg 2l-Fluor-16oc,17cc-dihydroxy-6-methyl-19-nor-4,6-pregnadien-3,20-dion-16,17-acetonid oder 6-Chlor-2l-fluor-16cc,17a-dihydroxy-19-nor-4, 6-pregnadien-3,20-dion-16,17-acetonid hergestellt.

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Claims (53)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 21-Fluor-19-norpreg·

nadienverbindungen der allgemeinen Formel

(I)

worin X für Wasserstoff, Niederalkyl, Chlor oder Fluor steht und R, und R„ je einzeln ein Wasserstoffatom oder einen acyclischen oder carbocyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten oder beide zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) in einer Verbindung der Formel

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CIBA-GEIGYAG

worin R, , R₉ und X die oben genannten Bedeutungen haben, und X in cc- oder β-Konfiguration stehen kann, oder einem 3-Enola'ther davon, die 6,7-Doppelbindung einführt, oder b) eine Verbindung der Formel

(III)

worin R₁, R^ und X die oben genannten Bedeutungen haben und Z eine freie Carboxylgruppe oder eine Formylgruppe bedeutet, decarboxyliert bzw. decarbonyliert, oder c) in einer Verbindung der Formel

(IV)

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worin R' , R^ und X die oben genannten Bedeutungen haben und Y für ein Wasserstoffatom, einen Formyl- oder einen veresterten Oxalylrest steht und M für ein Alkalimetallatom, oder, wenn Y den Formyl- oder veresterten Oxalylrest bedeutet, auch für Wasserstoff steht; gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 3-Oxo-gruppe, den Rest Y gegen ein Fluoratom austauscht, oder
d) eine Verbindung der Formel

(V)

worin X, R₁ und R^ die obgenannten Bedeutungen haben und Y¹ eine durch Bromwasserstoffsäure oder eine organische SuI-phonsäure veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Fluorid der Metalle der I. Gruppe behandelt, oder

e) ein 16,17-Diol oder dessen 16-Ester der Formel

(VII)

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worin X die oben genannte Bedeutung hat und R für ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest steht, mit einer Carbony !.verbindung der Formel R₁-CO-R₂, worin R-. und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, oder

; f) ein Oxid der Formel

(VIII)

worin R₁ und R₇ die oben genannten Bedeutungen haben, mit Chlor- oder Fluorwasserstoff oder einem diese abgegebenden Mittel behandelt und, wenn notwendig, eine intermediär erhaltene 6ß-Halogen-7cc-ljydroxyverbindung dehydratisiert, •und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Epimerengemisch in die epimeren Verbindungen auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch la, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II mit einem dehydrierend wirkenden Chinon behandelt.

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3. · Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekemizeichnet, dass man mit 2,3-DichLor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon behandelt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel arbeitet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in Anwesenheit von Salzsäure arbeitet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff der Formel II in Form seines 3-Enoläthers behandelt,

7. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Form ihres 3-Enoläthers mit Mangandioxid behandelt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Form ihreö 3-Enoläthers mit unterchloriger oder unterbromiger Säure behandelt und das angelagerte Halogenatom in Form des entsprechenden Halogenwasserstoffs abspaltet.

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9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8, dadurch
gekennzeichnet, dass man von einem Methyl- oder Aethylenoläther ausgeht.

LO. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man mit untenrb romiger Säure behandelt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die unterbromige Säure aus N-Bromacetamid in
situ bildet.

12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man den Halogenwasserstoff mittels eines Carbonats
eines Metalls der I. oder II. Gruppe in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid abspaltet.

13. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin Z für eine freie Carboxylgruppe steht, durch Erwärmen in Anwesenheit einer Säure decarboxyliert.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man in Eisessig arbeitet.

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15. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin Z für die Formylgruppe steht, unter Basenkatalyse decarbonyliert.

16. Verfahren nach Anspruch 1 c), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, worin Y für einen Formyl- oder einen veresterten Oxalylrest und M für ein Wasserstoffatom steht, mit Perchlorylfluorid behandelt.

17. Verfahren nach Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, worin Y für einen Formyl- oder einen veresterten Oxalylrest und M für ein Wasserstoffatom steht, mit Tosylazid und anschliessend mit Fluorwasserstoff behandelt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung, worin Y für einen Methoxalyl- oder Aethoxalylrest steht, ausgeht.

19. Verfahren nach Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Ketal einer Verbindung der Formel IV, worin Y für ein Wasserstoffatom und M für ein Alkalimetall steht, mit Perchlorylfluorid behandelt und an-

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schliessend die ketalisierte 3-Oxogruppe durch Hydrolyse

freisetzt-.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet) dass man aus einer Verbindung, worin M für Lithium steht, ausgeht.

21.' Verfahren nach Anspruch 1 d), dadurch gekennzeichnet, dass man mit Kaliumfluorid in Acetonitril oder Tetramethylensulfon umsetzt.

22. ' Verfahren nach Anspruch 1 d), dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung, worin Y¹ eine durch Bromwasserstoffsäure oder Methansulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, ausgeht.

23. Verfahren nach Anspruch 1 e), dadurch gekennzeichnet, dass man ein 16,17-Diol der Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom steht, mit einem entsprechenden Keton in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Säure behandelt.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man als Keton ein gesättigtes niederaliphatisches Keton verwendet.

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25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Aceton verwendet.

26. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man als Keton ein gesättigtes cycloaliphatisches Keton verwendet.

27. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclopentanon oder Cyclohexanon verwendet.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 23-27, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Perchlorsäure verwendet

29. Verfahren nach Anspruch 1 f), dadurch gekennzeichnet, dass man mit Cl.lorwasserstoff in einem chlorierten Kohlenwasserstoff behandelt.

30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man in Chloroform arbeitet.

31. 21-Fluor-19-norpregnadienverbindungen der allgemeinen Formel

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CIBA-GEIGYAG

(I)

worin X für Wasserstoff, Niederalkyl, Chlor oder Fluor steht und R. und R„ je einzeln ein Wasserstoffatom oder einem acyclischen oder carbocyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten oder beide zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einer cycloaliphatischen Ring bilden.

32. 21-Fluor-19-nor-4,6-pregnadienverbindungen der Formel I, worin X die im Anspruch 31 angegebenen Bedeutungen hat und R, und Rp je einzeln einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen monocyclischen Rest bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, der gegebenenfalls durch Alkylreste substituiert ist, bilden.

33. 21-Fluor~19-nor-4,6-pregnadienverbindungen der Formel 1, worin X die im Anspruch 31 angegebenen Bedeu-

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tungen hat und R, und R~ je einzeln einen Niederalkyl-, niederen Cycloalkyl, Phenyl- oder Benzylrest bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom den Cyclopentan- oder den Cyclohexanring bilden.

34. 21-Fluor-19-nor-4,6-pregnadienverbindungen der

: Formel I₃ worin X die in Anspruch 31 angegebenen Bedeutungen hat und R, und R„ je einzeln den Methylrest bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom den Cyclopentanring bilden.

35. 21-Fluor-19-nor-4,6-pregnadienyerbindungen der Formel I, worin X für Wasserstoff steht und R, und R« die in einem der Ansprüche 31-34 angegebenen Bedeutungen haben.

36. 21-Fluor-19-nor-4,6-pregnadienverbindungen der Formel I, worin X für Chlor steht und R, und R„ die in einem der .Ansprüche 31-34 angegebenen Bedeutungen haben.

37. 21-Fluor-19-nor-4,6-pregnadienverbindungen der Formel I₅ worin X für Methyl steht und R- und R« die in einem der Ansprüche 31-34 angegebenen Bedeutungen haben.

38. 21-Fluor-16a,17a-dihydroxy-19-nor-4j6-pregnadien-3,20-dion-16,17-acetonid.

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39. 6-Chlor-21-fluor-16a₃17a-dihydroxy-19-nor-4,6-pregnadien-3,20-dion-16,17-acetonid. -

40. 21-Fluor-16a,17a-dihydroxy-6-methyl-19-nor-4,6-pregnadien-3j20-dion-16,17-acetonid.

41. 21-Fluor-16a,17a-dihydroxy-19-nor-4,6-pregnadien-3,20-dion-16,17-cyclopentanonid.

42. 6-Chlor-21-fluor-16a,17a-dihydroxy-19-nor-4_}6-pregnadien-3,20-dion-16,17-cyclopentanonid.

43. ' 21-Fluor-16a,17ci-dihydroxy-6-methyl-19-nor-4,6-pregnadien-3„20-dion-16,17-cyclopentanonid.

44. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 31 als aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.

45. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 44, enthaltend eine der in den Ansprüchen 32-43 genannten Verbindungen als aktiven Bestandteil.

46. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 44 oder 45 für die orale Verabreichung.

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47. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 44 oder 45 für die parenterale Verabreichung.

48. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 44 bis 47 zur Verwendung als Schwangerschaftsverhütendes Mittel.

49. Antikonzeptionelle Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 31 als einen der aktiven Bestandteile zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.

50. . Antikonzeptionelle Mittel, enthaltend eine der in den Ansprüchen 32-43 genannten Verbindungen als einen der aktiven Bestandteile zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.

51. Die gemäss den Beispielen hergestellten neuen Verbindungen.

52. Die gemäss den Verfahren der Ansprüche 1-30 erhältlichen neuen Verbindungen.

53. Futtermittel, enthaltend eine der in den Ansprüchen 31-43 genannten Verbindungen.

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