DE69533178T2

DE69533178T2 - 6 Beta-Hydroxy - 6 alpha, 17 alpha - dimethylpregn - 4 - ene - 3,20 - dion, als Hemmer der Proliferation von glatten Muskelzellen

Info

Publication number: DE69533178T2
Application number: DE69533178T
Authority: DE
Inventors: Michael William Winkley; Robert Dempster Doylestown Mitchell
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1994-05-05
Filing date: 1995-04-28
Publication date: 2005-07-28
Anticipated expiration: 2015-04-29
Also published as: ES2151941T3; ATE197798T1; PT955049E; KR950032266A; DK0680970T3; KR100365601B1; JP2007119500A; EP0955049A2; SI0955049T1; SI0680970T1; EP0955049A3; PT680970E; ES2219995T3; HU226298B1; ATE269087T1; EP0955049B1; DE69519488D1; DK0955049T3; DE69533178D1; DE69519488T2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Medrogeston, insbesondere neuartige Verfahren, welche zu seiner Herstellung verwendet werden, und neuartige, in diesen Verfahren brauchbare Zwischenverbindungen.
Medrogeston (6,17α-Dimethylpregn-4,6-dien-3,20-dion) ist ein bekanntes Progestogen, welches in der Hormonersatztherapie brauchbar ist, zum Herbeiführen und Wiederbegründen von normalen Menstruationszyklen (unregelmäßige Zyklen, sekundäre Amenorrhö, Oligomenorrhö usw.), Sicherstellen regelmäßiger endometrialer Abstoßung und mein Aufhalten und Kontrollieren dysfunktionaler uterinärer Blutung (Menorrhagie, Metrorrhagie usw.). Medrogeston ist alleine und zusammen mit sequentieller Estrogenbehandlung verwendet worden.
Medrogeston (6,17α-Dimethylpregna-4,6-dien-3,20-dion) wird konventionell hergestellt durch die Grignard-Umsetzung von Methylmagnesiumbromid mit 3β-Acetoxy-5α-hydroxy-17α-methyl-17β-carbomethoxyandrostan-6-on, um 3β,5α,6β-Trihydroxy-6α,17α-dimethyl-17β-carbomethoxyandrostan zu erhalten. Nach weiterer Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid wird das entsprechende Pregnan-20-on erhalten. Das hergestellte Pregnan-20-on wird mit 8 N Chromsäure oxidiert, um 5α,6β-Dihydroxy-6α,17α-Dimethylpregnan-3,20-dion zu ergeben, welches durch Säure-katalysierte Dehydratation (US-3170936, Beispiele 3–6) in Medrogeston umgewandelt wird. Dieses Verfahren führt zur Herstellung von drei Verunreinigungen, welche sich auf etwa fünf Prozent des Produkts belaufen. Diese Verunreinigungen können mit einiger Schwierigkeit und bei beträchtlichen zusätzlichen Kosten aus Medrogeston entfernt werden. Somit würde Vermeidung der Herstellung dieser Nebenprodukte während der Herstellung von Medrogeston ein deutlich verbessertes Verfahren für die Herstellung dieser wertvollen medizinischen Verbindung vorsehen.
Es wird gegenwärtig angenommen, dass die drei Hauptverunreinigungen, welche während der Herstellung von Medrogeston gebildet werden, (1) 6,17α-Dimethyl-17β-isopropenylandrosta-4,6-dien-3-on (erzeugt durch Methylierung der 17β-Methoxycarbonylgruppe, um den 17β-1-Hydroxy-1-methylethyl-Substituenten zu ergeben, welcher zusammen mit den 5α- und 6β-Hydroxylgruppen durch das konventionelle Säure-katalysierte Verfahren dehydriert wird, welches im letzten Herstellungsschritt verwendet wird); (2) 6-Methylen-17α-methylpregn-4-en-3,20-dion und (3) 6,17α-Dimethylpregna-6,8(14)-dien-3,20-dion sind, von welchen jede als Umlagerungsprodukte der Säure-katalysierten Dehydratation der 5α,6β-Dihydroxy-Zwischenverbindung gebildet wird.
Gemäß dieser Erfindung wird ein Verfahren für die Herstellung von 6,17α-Dimethylpregna-4,6-dien-3,20-dion vorgesehen, welches umfasst:

(a) Isolieren von 3β,5α,6β-Trihydroxy-6α,17α-dimethylpregnan-20-on-monomethanolat aus der Lösung eines Grignard-Umsetungsprodukts von 3β,5α-Dihydroxy-17α-methyl-17β-carbomethoxyandrostan-6-on und einem Methylmagnesiumhalogenid durch Lösungsmittelersatz mit Methanol;
(b) Oxidieren von 3β,5α,6β-Trihydroxy-6α,17α-dimethylpregnan-20-on-monomethanolat, um 5α,6β-Dihydroxy-6α,17α-dimethylpregnan-3,20-on-dion zu erhalten;
(c) Dehydrieren von 5α,6β-Dihydroxy-6α,17α-dimethylpregnan-3,20-dion unter alkalischen Bedingungen, um 6β-Hydroxy-6α,17α-dimethylpregn-4-en-3,20-dion zu erhalten;
(d) Dehydrieren von 6β-Hydroxy-6α,17α-dimethylpregn-4-en-3,20-dion mit Bortrifluorid-etherat bei Umsetzungs- und Aufbereitungstemperaturen unter etwa 65°C; und
(e) Isolieren von 6,17α-Dimethylpregna-4,6-dien-3,20-dion aus dem Dien-Nebenprodukt, 6-Methylen-17α-methylpregn-4-en-3,20-dion, welches in dem Umsetzungsproduktgemisch von Schritt (d) vorhanden ist, durch Umsetzung mit Maleinsäureanhydrid, um
zu erhalten, Hydrolysieren des Diels-Alder-Addukts in Gegenwart einer Base, um ein Salz der Dicarbonsäure zu bilden, z. B. ein Salz der Formel
und Abtrennen des Salzes durch wässerige Phasentrennung aus einem nicht wässerigen Lösungsmittel, welches 6,17α-Dimethylpregna-4,6-dien-3,20-dion enthält.

Die vorliegende Erfindung sieht insbesondere Verfahren (a) und Verfahren (d) vor, welche einzeln oder in Kombination mit einem oder mehreren der oben genannten Verfahren genommen werden.
Es ist nun herausgefunden worden, dass durch Zwingen von 3β,5α,6β-Trihydroxy-6α,17α-dimethylpregnan-20-on aus der Umsetzungslösung, welche sich aus der Methylierung von 3β,5α-Dihydroxy-17α-methyl-17β-carbomethoxyandrostan-6-on ergibt, unter Grignard-Bedingungen, und Trocken des so gebildeten kristallinen Produkts, ein stabiles Monomethanolsolvat frei von methylierten Verunreinigungen erhalten wird. Zusätzlich sieht sorgfältiges Kontrollieren der Dehydratation von 5α,6β-Dihydroxy-6α,17α-dimethylpregnan-3,20-dion unter alkalischen Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Methanol, die neuartige Zwischenverbindung 6β-Hydroxy-6α,17α-dimethylpregn-4-en-3,20-dion in guter Ausbeute vor, welche anders als 5α,6β-Dihydroxy-6α,17α-dimethylpregnan-3,20-dion leicht aus niederen Alkanolen (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol) kristallisiert wird, um reines Zwischenprodukt vorzusehen. Sogar ohne weitere Reinigung erscheint sehr wenig Verunreinigung in dieser neuen Zwischenverbindung und sie ist ausreichend rein, um direkt weiterer Dehydratation zu Medrogeston unterzogen zu werden. Falls die Umwandlung von 6β-Hydroxy-6α,17αdimethylpregn-4-en-3,20-dion in Medrogeston mit der Lewis-Säure, Bortrifluoridetherat durchgeführt wird, statt mit den konventio nelleren Wirkstoffen wie SOCl₂/Pyridin, POCl₃/Pyridin oder MsCl/Et₃N/DMAP/CH₂Cl₂, sind Umsetzungstemperaturen unter etwa 65°C durchführbar und Isomerisation zu 6,17α-Dimethylpregna-6,8(14)-dien-3,20-dion wird weitgehend vermieden. Gemäß dieser Erfindung hergestelltes Medrogeston kann eine identifizierbare Menge an 6-Methylen-17α-methylpregn-4-en-3,20-dion enthalten, welche leicht entfernt wird durch Umsetzung der Verunreinigung (Dien) mit Maleinsäureanhydrid (dienophil), um das Diels-Alder-Addukt herzustellen, welches dann in Gegenwart einer Base hydrolysiert werden kann, um das zweibasische Säure-Salz zu ergeben, welches durch wässerige Extraktion leicht aus dem gewünschten Produkt entfernt wird. Gemäß dem Verfahren dieser Erfindung hergestelltes Medrogeston weist eine HPLC-Stärke in der Größenordnung von 99,2% mit Gesamtverunreinigungen von etwa 0,08% auf, wodurch ein sehr reiner therapeutischer Wirkstoff vorgesehen wird.
Das neuartige Verfahren dieser Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
Beispiel 1
3β,5α,6β-Trihydroxy-6α,17α-dimethylpregnan-20-on
Zu einer 3 M Lösung aus Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (1,777 l, 5,33 mol) plus 50 ml Tetrahydrofuran, welches als Transferspülung verwendet wurde, unter einer Stickstoffatmosphäre, gekühlt auf 0–5°C, wurde eine Aufschlämmung aus 3β,5α-Dihydroxy-17α-methyl-17β-carbomethoxyandrostan-6-on (200 g, 0,528 mol) in Tetrahydrofuran (1,52 l) über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben, während die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Zugabe der Aufschlämmung wurde mit einer Spülung aus Tetrahydrofuran (120 ml) abgeschlossen. Die Temperatur des kräftig gerührten Umsetzungsgemisches wurde auf 60°C gebracht. Nach etwa einer Stunde verdickte sich die dunkle Lösung und Rühren wurde schwierig. Nach etwa zwei Stunden wurde aus dem Umsetzungsgemisch eine rührbare graue Aufschlämmung und sie wurde bei 60°C für insgesamt neunzehn Stunden gehalten. Das Gemisch wurde auf 0–5°C gekühlt und eine Lösung aus Ammoniumchlorid (176,0 g) in Wasser (700 ml) wurde vorsichtig über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben, während die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Zu der sich ergebenden Aufschlämmung wurde Wasser (880 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für zehn Minuten gerührt. Zu dem gekühlten Gemisch wurden 500 ml 12 N Salzsäure über einen Zeitraum von fünfzehn Minuten zugegeben, während die Temperatur zwischen 15 und 20°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur (23–27°C) für eine Stunde gehalten. Die beiden sich ergebenden klaren Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 80% gesättigter Kochsalzlösung (2 × 480 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde ein drittes Mal mit 80% gesättigter Kochsalzlösung (480 ml) gewaschen und der pH dieser dritten Wäsche wurde während der Wäsche mit 5% Natriumbicarbonatlösung an pH 7 angepasst. Das sich ergebende Gemisch aus organischen und wässerigen Phasen wurde filtriert, um jeden verbleibenden Feststoff zu entfernen, und die Phasen wurden wieder getrennt. Die organische Phase (3200 ml) wurde zu 1200 ml destilliert. Die Destillation wurde fortgesetzt, während Methanol (2,400 l) tropfenweise zugegeben wurde, um das Volumen bei 1200 ml zu halten, während das meiste des Tetrahydrofuran-Lösungsmittels azeotrop entfernt wurde. Die sich ergebende Aufschlämmung von Kristallen in Methanol durfte über einen Zeitraum von 30 Minuten auf 30°C kühlen und wurde dann über einen Zeitraum von 30 Minuten auf 0–5°C gekühlt. Nach fünfundvierzig Minuten bei 0–5°C wurden die Kristalle an einem Filter gesammelt und mit 0–5°C Methanol (2 × 200 ml) gewaschen. Trocknen unter Ölpumpenvakuum bei 45–50°C für zwei Stunden ergab 3β,5α,6β-Trihydroxy-6α,17α-dimethylpregnan-20-on als ein 99% reines, stabiles Monomethanolat, Fp. = 235,0–240,5°C. Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie begründete die Reinheit dieses Produkts als: Stärke = 101,6% und Verunreinigung = 0,82%.
Beispiel 2
5α,6β-Dihydroxy-6α,17α-dimethylpregnan-3,20-dion
Zu einer gerührten Suspension der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (75,0 g, 0,183 mol) in Aceton (750 ml), gekühlt auf 0–5°C in einem Eis/Acetonbad, wurden 158 ml (0,422 mol) einer 2,67 M Lösung aus Jones'-Reagens [Reagents for Organic Synthesis, Wiley Interscience, Bd. 1, Seite 142, 1967] zugegeben, während die Temperatur über einen Zeitraum von einer Stunde unter 10°C gehalten wurde. Die Zugabe wurde mit einer Spülung von (8 ml) Wasser abgeschlossen. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 0–5°C gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen war (etwa zwei Stunden) wie durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel GF₂₅₄ (E. Merck) Platten mit Choroform-Methanol (100 : 8) als Entwickler (Visualisierung durch Schwefelsäure-Verschwelung) bewertet. Das gerührte grüne Gemisch wurde durch tropfenweise Zugabe von etwa 210 ml von 6% Gew./Gew. Natriumhydroxid, während die Temperatur unter 5°C gehalten wurde, zu pH 2,5 neutralisiert. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für eine halbe Stunde gerührt. Wasser (565 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (450 ml und 225 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dreimal mit gesäuertem Wasser gewaschen [zuerst mit 565 ml H₂O, zu welchem 30 ml 12 N HCl zugegeben wurden; zweitens mit 300 ml H₂O, zu welchem 15 ml HCl zugegeben wurden und drittens mit 300 ml H₂O, zu welchem 15 ml HCl zugegeben wurden]. Die organische Phase wurde mit Wasser (300 ml) gewaschen und der pH der wässerigen Phase wurde während der Wäsche mit 10% NaHCO₃-Lösung auf einen Wert von 7 angepasst. Die Dichlormethanlösung wurde noch einmal mit Wasser (300 ml) gewaschen und der pH der Wäsche wurde auf Neutralität getestet. Die Lösung wurde zu einem Volumen von 300 ml destilliert, so dass eine dicke Aufschlämmung aus Kristallen erhalten wurde. Toluol (150 ml) wurde zugegeben, um das Volumen auf 450 ml zu bringen. Das Gemisch wurde destilliert und das Volumen wurde bei 450 ml durch die tropfenweise Zugabe von Toluol (300 ml) gehalten. Als das gesamte Toluol zugegeben worden war, wurde das Volumen auf 300 ml reduziert und die gerührte Aufschlämmung durfte sich über einen Zeitraum von zwei Stunden auf Raumtemperatur abkühlen. Nach Rühren der Aufschlämmung bei Raumtemperatur für 2 Stunden wurden die Kristalle an einem Filter gesammelt und mit 0–5°C Toluol (3 × 55 ml) gewaschen. Trocknen bei 65°C für 18 Stunden ergab 63,70 g (92,7% theoretisch) 5α,6β-Dihydroxy-6α,17α-dimethylpregnan-3,20-dion als blassgelbes Produkt mit einem Fließpunkt von 234,8-237,2°C dec. Dieses Produkt, durch HPLC 95,5% rein, wurde für die Umwandlung in 6β-Hydroxy-6α,17α-dimethylpregn-4-en-3,20-dion als ausreichend rein angesehen.
Beispiel 3
6β-Hydroxy-6α,17α-dimethylpregn-4-en-3,20-dion
Ein Gemisch aus der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung (620,00 g), Methanol (8,00 l) und 500 ml 5 N NaOH wurde mecha nisch gerührt und bei Rückfluss (69–70°C) unter einer Stickstoffatmosphäre für eine Stunde erhitzt. Die sich ergebende Lösung durfte auf 65°C abkühlen und wurde bei der Temperatur gehalten, während Wasser (3250 ml) über einen Zeitraum von 35 Minuten zugegeben wurde. Die sich ergebende Aufschlämmung aus Kristallen wurde über einen Zeitraum von einer Stunde auf 20°C gekühlt. Die weißen Kristalle wurden an einem Filter gesammelt und aufeinanderfolgend mit 3 : 7 Methanol-Wasser (3 × 1 l) und Wasser (2 × 1 l) gewaschen. Trocknen bei 80–90°C in einem Vakuum für 42 Stunden ergab 514,98 g (87,2% theoretisch) Rohprodukt. Umkristallisation des Rohprodukts (314,62 g) aus 2-Propanol ergab 292,83 g (93,1 theoretisch) reine Titelverbindung; Fp. = 235-237,8°C; [α]_D = 26,4° (c = 1, CHCl₃); M⁺ (DEI) 358, λ max. (KBr) 1668, 1691 cm^–1, pmr (DMSO-d₆) 65,78 (Viny1-Proton an C-4).
Elementaranalyse für C₂₃H₃₄O₃:
Berechnet: C, 77,05; H, 9,56
Gefunden: C, 76,84; H, 9,49.
Beispiel 4
6,17α-Dimethylpregna-4,6-dien-3,20-dion (Medrogeston)
Eine Lösung aus dem getrockneten, nicht umkristallisierten 6β-Hydroxy-6α,17α-dimethyl-pregn-4-en-3,20-dion, wie in Beispiel 3 hergestellt (72,00 g, 0,2008 mol) in Methylenchlorid (650 ml) wurde destilliert, bis 50 ml Destillat gesammelt wurde. Zu der gerührten, gekühlten (22°C) Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise Bortrifluoridetherat (50 ml, 0,4065 mol, 2,02 molarer Überschuss) zugegeben. Das Gemisch wurde über einen Zeitraum von einer Stunde auf Rückfluss erwärmt (während dieser Zeit fällte ein weißer kristalliner Komplex aus). Das Gemisch wurde bei Rückfluss gehalten, bis die Umsetzung abgeschlossen war (etwa eine Stunde), wie durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel (E. Merck) Platten unter Verwendung von Methylenchlorid : Ethylacetat (1 : 1) als Entwickler bewertet. Die sich ergebende gerührte, dunkelrote Lösung wurde unter Verwendung eines Eisbads auf 10–15°C gekühlt und eine Aufschlämmung aus NaHCO₃ (100 g) in H₂O (450 ml) wurde vorsichtig über einen Zeitraum von fünf Minuten zugegeben. Das zweiphasige Gemisch wurde kräftig bei 10–15°C für eine Stunde, bei 15–20°C für eine Stunde und bei 20–25° C für dreißig Minuten gerührt. Die Schichten wurde getrennt und die organische Phase wurde dreimal mit Wasser (250 ml) gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde zu 150 ml destilliert (Endtopftemperatur 50°C) und Toluol (100 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde unter einem Wasseraspiratorvakuum noch einmal zu 150 ml destilliert. Toluol (450 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde unter Wasseraspiratorvakuum zu einem Volumen von 480 ml destilliert. Diese Niedrigtemperatursynthese und Aufbereitung vermeidet Herstellung von 6,17α-Dimethylpregna-6,8(14)-dien-3,20-dion, von welchem angenommen wird, dass es ein thermodynamisch hergestelltes Nebenprodukt ist.
Zu der sich ergebenden Toluollösung aus Rohprodukt wurde Maleinsäureanhydrid (11,0 g, 0,1122 mol) zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff für eine Stunde unter Diels-Alder-Bedingungen auf Rückfluss erhitzt (Topftemperatur 114–115°C). Die gekühlte (22°C) Lösung wurde zu einer gerührten Lösung aus Natriumcarbonat (40 g) in Wasser (720 ml) ebenfalls bei 22°C zugegeben und das gerührte Gemisch auf 50°C erhitzt und für eine Stunde bei 50°C gehalten. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur (25°C) gekühlt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde aufeinanderfolgend mit 200 ml (× 2) und 100 ml (× 1) von 1,5 N Natriumhydroxid, 300 ml gesättigter Kochsalzlösung und 200 ml (× 2) Wasser gewaschen. In diesem Stadium waren die wässerigen Wäschen neutral. Die Lösung wurde unter einem Wasseraspiratorvakuum fast zu Trockenheit destilliert. Heptan (250 ml) wurde zugegeben und das gerührte Gemisch wurde unter Stickstoff auf Rückfluss (98–99°C) erhitzt. Die sich ergebende Lösung durfte kühlen und die Titelverbindung kristallisierte durch passende Impfung. Kristallisation begann bei 78°C. Als die Temperatur der gerührten Aufschlämmung aus Kristallen 35°C erreichte, wurde Eis/Wasserkühlung verwendet, um die Temperatur auf 0–5°C zu senken. Die Kristalle wurden an einem Filter gesammelt und mit Heptan (2 × 75 ml) gewaschen; 55,2 g, (80,8% theoretisch).
Drei Kristallisationen aus 2-Propanol ergaben reines Material (38,03 g, 55,6%) mit einem Fp. = 145–147°C, [α]_D = 77,7° (c = 1, CHCl₃), M⁺ (PBEI) 340 und λ max. (KBr) 1665, 1691 cm^–1.
Elementaranalyse für C₂₃H₃₂O₂
Berechnet: C, 80,94; H, 9,26
Gefunden: C, 80,90; H, 9,28.
Zusätzlich zu dem neuartigen Verfahren ist herausgefunden worden, dass die neuartige Zwischenverbindung 6β-Hydroxy-6α,17αdimethylpregn-4-en-3,20-dion brauchbar beim Verhindern von Glattmuskelzellenproliferation ist. Dieser Nutzen wurde durch Unterwerfen der Verbindung unter das folgende experimentelle Standardtestverfahren begründet:
Primäre Aorta-Glattmuskelzellkulturen von Ratten, gewachsen in Medium 199 (Gibco) plus 10% fötalem Rinderserum (Gibco) wurden mit Calcium, Magnesium freier Dulbecco Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung gewaschen und für fünf Minuten trypsinisiert. Die Zellen wurden mit einem Gummi-Spatel von den Kulturschalen gekratzt und zentrifugiert. Die Zellen wurden in M199 plus 10% fötalem Rinderserum zentrifugiert, welches [³H]-Thymidin (0,5 μCi/ml) bei 8–15000 Zellen/ml enthielt und in Plattenmulden platziert. Die neuartige Zwischenverbindung wurde zu jeder Mulde zugegeben und die Platten wurden für 24 Stunden bei 37°C in einer 5% CO₂ Atmosphäre inkubiert. Die kultivierten Zellen wurden mit Trichloressigsäure behandelt, um Säure-lösliche Proteine zu entfernen, was nur Zell-Überstruktur und DNA hinterließ. Diese Zellen wurden gelöst, durch Szintillation gezählt und die Ergebnisse wurden mit Kontrollen verglichen, um die Anzahl an Zellen pro Mulde zu bestimmen, wobei die Differenz bei den Zellen als Prozent von Kontrolle ausgedrückt wurde. Basierend auf dieser Studie zeigte 6β-Hydroxy-6α,17α-dimethylpregn-4-en-3,20-dion einen IC₅₀ von 26,45 μM, wohingegen Medrogeston einen IC₅₀ von 14,84 μM zeigte.
Somit ist die Verbindung 6β-Hydroxy-6α,17α-dimethylpregn-4-en-3,20-dion als Hemmer von Glattmuskelzellenproliferation bei der Behandlung von Restenose und Atherosklerose brauchbar und sie, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie enthalten, stellen zusätzliche Aspekte dieser Erfindung dar. Die einbezogenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf jedem Weg verabreicht werden, der konventionell bei Steroiden eingesetzt wird, zum Beispiel transdermal, oral, parenteral, intranasal usw. Das Steroid kann rein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht werden.
Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksstoffe, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren können; es kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger, welcher die notwendigen Kompressionseigenschaften hat, in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
Flüssige Träger werden bei der Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren und unter Druck gesetzten Zusammensetzungen verwendet. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe wie Lösungsvermittler, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren enthalten. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (teilweise Zusatzstoffe wie oben enthaltend, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und ihre Derivate und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger sind in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung brauchbar. Der flüssige Träger für unter Druck gesetzte Zusammensetzungen kann halogenierter Kohlenwasserstoff oder anderes pharmazeutisch annehmbares Treibmittel sein.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel für intra muskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die Verbindung kann auch oral entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform verabreicht werden.
Die Dosierungsanforderungen werden mit dem Verabreichungsweg, der Schwere der gezeigten Symptome und dem besonderen zu behandelnden Subjekt variieren. Basierend auf in pharmakologischen Standardtestverfahren erhaltenen Ergebnissen wären die geplanten täglichen Dosierungen von 6β-Hydroxy-6α,17α-dimethylpregn-4-en-3,20-dion 0,005–50 mg/kg und vorzugsweise zwischen 0,05–10 mg/kg.
Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosierungen begonnen, welche geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht ist; genaue Dosierungen zur oralen, parenteralen, intranasalen oder transdermalen Verabreichung werden durch den verabreichenden Arzt basierend auf Erfahrung mit dem einzelnen behandelten Subjekt bestimmt.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, welche 6β-Hydroxy-6α,17α-dimethylpregn-4-en-3,20-dion in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger umfasst.
Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung wie in Anspruch 1 beansprucht, welches in Verbindung Bringen von 6β-Hydroxy-6α,17α-dimethylpregn-4-en-3,20-dion mit einem pharmazeutischen Träger umfasst.