TW390886B - Medrogestone, its intermediates and the processes for the production thereof - Google Patents

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經濟部中夹樣隼馬貝1.消費合咋.比中». 85,10. 17 A7 — • ._^___B7__ 五、發明説明（，） 發明背軎 美德孕酮（β,17α -二甲基孕-4,6-二烯-3 ,20-二酮）為 一種已知之助孕激素，可用於激素替代療法供誘生並重 新建立正常月經肩期（周期不規則，逛發性無月經，寡 月經等），確保子宮内膜規則性剝落，.以及停止及控制 功能不良的子宮出血（月經大出血，血崩等）。美德孕酮 可單獨使用或舆依次雌激素的治療合併使用。 美德孕酮（6,17α-二甲基孕-4, 6-二烯-3, 20-二围）習 知偽經由甲基鎂化溴與3/S -乙醯氧-5 α -羥-17 ex -甲基-17/3 -甲氧羰基雄烷-6-酮進行格利亞（Griguard)反應，獲得3/3 , 5α ,6/3 -三羥-6α ,17α-二甲基-17/8 -甲氣锲基雄烷而製備 。當進一步舆甲基鎂化溴反應時，獲得對應孕烷-20-_ 。如此生産的孕烷- 20 -酮以8Ν鉻酸氧化，獲得5if,6>5-二羥-6 α ,17α-二甲基孕烷-3 ,20-二酮，其經由酸催化 的脱水反應轉成美德孕酮（O.S.3,17 0 ,936實例3-6)。此 種方法導致生産三種雜質，其數量佔産物之約5%。此 等雜質由美德孕酮中去除略有困難，且增加相當高額外 成本。因此，於美德孕酮生産過程中避免生成此等.副産 物可以提供此等有價谆S藥化合物製造的改良方法。 目前相信於美德孕酮製備過程中生成的三種主要污染 •物為：（1) 6 ,17«-二甲基-17/8-異丙嫵基雄-4,6-二烯 -3-_生成於以17彡-甲氣羰基進柠甲基化反應來産生17彡 -1-羥-1-甲基乙基取代基，其於5α-及6彡-羥基藉裹末 生産步驟使用的習知酸催化方法脫水）；（2) 6-亞甲基 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨Ο X 297公釐） --:·--.----------.訂—-----k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f·) 經濟部中夹樣隼馬貝1.消費合咋.比中». 85,10. 17 A7 — • ._^___B7__ 五、發明説明（，） 發明背軎 美德孕酮（β,17α -二甲基孕-4,6-二烯-3 ,20-二酮）為 一種已知之助孕激素，可用於激素替代療法供誘生並重 新建立正常月經肩期（周期不規則，逛發性無月經，寡 月經等），確保子宮内膜規則性剝落，.以及停止及控制 功能不良的子宮出血（月經大出血，血崩等）。美德孕酮 可單獨使用或舆依次雌激素的治療合併使用。 美德孕酮（6,17α-二甲基孕-4, 6-二烯-3, 20-二围）習 知偽經由甲基鎂化溴與3/S -乙醯氧-5 α -羥-17 ex -甲基-17/3 -甲氧羰基雄烷-6-酮進行格利亞（Griguard)反應，獲得3/3 , 5α ,6/3 -三羥-6α ,17α-二甲基-17/8 -甲氣锲基雄烷而製備 。當進一步舆甲基鎂化溴反應時，獲得對應孕烷-20-_ 。如此生産的孕烷- 20 -酮以8Ν鉻酸氧化，獲得5if,6>5-二羥-6 α ,17α-二甲基孕烷-3 ,20-二酮，其經由酸催化 的脱水反應轉成美德孕酮（O.S.3,17 0 ,936實例3-6)。此 種方法導致生産三種雜質，其數量佔産物之約5%。此 等雜質由美德孕酮中去除略有困難，且增加相當高額外 成本。因此，於美德孕酮生産過程中避免生成此等.副産 物可以提供此等有價谆S藥化合物製造的改良方法。 目前相信於美德孕酮製備過程中生成的三種主要污染 •物為：（1) 6 ,17«-二甲基-17/8-異丙嫵基雄-4,6-二烯 -3-_生成於以17彡-甲氣羰基進柠甲基化反應來産生17彡 -1-羥-1-甲基乙基取代基，其於5α-及6彡-羥基藉裹末 生産步驟使用的習知酸催化方法脫水）；（2) 6-亞甲基 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨Ο X 297公釐） --:·--.----------.訂—-----k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f·) 85. tO. 17 A7 B7 五、發明説明（> ) -17tf -甲基孕-4-烯-3,20-二酮；及（3) 6,17α -二甲基 孕-6 , 8 ( 14)-二烯-3 , 20-二酮，各別皆由 5 〇:，6/?-二逢 中間物之酸催化脱水反應之重排産物生成。 發昍：> 說昍 根據本發明提供一種生産6,17α -二甲基孕-4 ,6-二烯 -3,20-二酮之製程，其包括（a)經由使用甲醇進行溶劑 置換而由3/3 ,5α -二羥-17α -甲基-17/9 -甲氧羰基雄烷 -6-酮與甲基鎂化鹵之格利亞反應産物溶液中分離3/S,5c( ,6/3 -三羥-δα ,17α -二甲基孕烷-20-酮一甲醇鹽； (b) 氧化3冷，5α，6彡-三羥-6α，17α -二甲基孕烷- 20-酮一甲醇鹽獲得5α，6/9 -二羥，17α -二甲基孕-3， 20-二詷； (c) 於鹼性條件下脱水5α ,6彡-二羥-6α，17ατ-二甲 基孕烷-3 ,20-二酮獲得6彡-羥-6α，17 α -二甲基孕-4-烯-3 , 20-二酮； U)使用三氟化硼合乙醚於低於約65 "C之反應及後鑲處 理溫度下脱水6/3 -羥- 6ct ,17« -二甲基孕-4-烯- 3,20-二酮；及 (e)由步驟（d)所得反應産物混合物中存在的二烯副産 物，6-亞甲基-17«-甲基孕-4-烯-3,20-二分離6, 17α -二甲基孕-4,6-二烯-3,20-二酮，分雔方法僳經由 與順丁烯二酸酐反應獲得： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .3 裝· 訂 本紙張尺度逍用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 85. tO. 17 A7 B7 五、發明説明（> ) -17tf -甲基孕-4-烯-3,20-二酮；及（3) 6,17α -二甲基 孕-6 , 8 ( 14)-二烯-3 , 20-二酮，各別皆由 5 〇:，6/?-二逢 中間物之酸催化脱水反應之重排産物生成。 發昍：> 說昍 根據本發明提供一種生産6,17α -二甲基孕-4 ,6-二烯 -3,20-二酮之製程，其包括（a)經由使用甲醇進行溶劑 置換而由3/3 ,5α -二羥-17α -甲基-17/9 -甲氧羰基雄烷 -6-酮與甲基鎂化鹵之格利亞反應産物溶液中分離3/S,5c( ,6/3 -三羥-δα ,17α -二甲基孕烷-20-酮一甲醇鹽； (b) 氧化3冷，5α，6彡-三羥-6α，17α -二甲基孕烷- 20-酮一甲醇鹽獲得5α，6/9 -二羥，17α -二甲基孕-3， 20-二詷； (c) 於鹼性條件下脱水5α ,6彡-二羥-6α，17ατ-二甲 基孕烷-3 ,20-二酮獲得6彡-羥-6α，17 α -二甲基孕-4-烯-3 , 20-二酮； U)使用三氟化硼合乙醚於低於約65 "C之反應及後鑲處 理溫度下脱水6/3 -羥- 6ct ,17« -二甲基孕-4-烯- 3,20-二酮；及 (e)由步驟（d)所得反應産物混合物中存在的二烯副産 物，6-亞甲基-17«-甲基孕-4-烯-3,20-二分離6, 17α -二甲基孕-4,6-二烯-3,20-二酮，分雔方法僳經由 與順丁烯二酸酐反應獲得： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .3 裝· 訂 本紙張尺度逍用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 .._^__B7五、發明説明（4 )

於鹼存在下水解狄爾斯-奧德加合物，生成二羧酸鹽， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

及由含6, 17α -二甲基孕-4, 6 -二烯-3,20 -二酮之非水溶 劑進行水相分離而分離鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 85. 17 A7 '._____B7_____ 五、發明説明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 今日發現藉著從反應溶液，其於格利亞條件下將3/3 , 5ot -二羥-17α -甲基-17^ -甲氣幾基雄烷-6-酮甲基化 所得，3/3 , 5 α , 6/3 -三羥-6 α , 17 α -二甲基孕烷-2Q-酮，及乾燥如此生成的结晶産物，可獲得不含甲基化雜 質的安定的一甲醇溶劑合物。此外，於甲酵存在下於鹼 性條件下，小心控制5α ,6彡-二羥-6 α,17«-二甲基孕 烷-3,20-二_之脱水反應，獲得新穎中間物6冷-羥-6«, 17α-二甲基孕-4-烯-3,20-二酮，産率良好·其不似5ct ,6泠-二羥,17 α -二甲基孕烷-3, 20-二酮，容易由低 硪烷醇例如甲醇，乙醇，異丙醇等结晶，以生成純中間 産物。邸使未經進一步純化，連同此種新穎中間物出現 的雑質量極少，其足夠純質可直接進行進一步脱水轉成 美德宇銅。若6彡-羥-6α ,17α-二甲基孕-4-烯- 3,20-二酮轉成美德孕酮之轉化反應傺使用路易士酸，三氟化 硼合乙醚進行，而非使用更為習知的化學品例如S0C12 / 吡啶》P 〇 C 1 3 / 吡啶或 M s C 1 / E t 3 N / D M A P / C Η 2 C 1 2 進 行，則低於約65«C之反應溫度可行，且可大為避免異構 化作用轉成6,17 α -二甲基孕-6, 8 (14)-二烯-3 ,20-二酮 β根據本發明製備之美德孕酮確實含有可鏟別量之6-亞 甲基-17α-甲基孕-4-烯-3,20-二酮，其容易去除偽經 由雜S (二烯）舆頌丁烯二酸酐（二烯親和物）反應生産狄 爾斯-奥德加合物，其然後可於驗存在下水解生成二元 酸鹽，其容易藉水萃取而由所欲産物中去除《•根據本發 明方法生産的美德孕酮具有HPLC強度在99.2%而缌雜質 > —8 — 纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（f ) 約0.08%,因而提供棰純的治療劑· 本發明之新穎製程由下列實例示例説明： 奮 ^ fk ^ n . fi B -三邾- . 1 Ί η -二田某理烷- 20-酮 甲基鎂氯於四氫呋喃（1.777L, 5.33mol)加50roL四氫 呋喃（用作轉移清洗液）之溶液内，於氮氣氛下，冷卻至 0-5¾時以3 0分鐘時間加入於3/δ，5α -二羥-17« -甲基_ 17/9 -甲氣羰基雄烷-6-酬（200g, 0.528®〇1)於四氫呋喃 (1.52L)之漿液，同時溫度維持低於25¾。發液之添加完 成時，使用四氫呋喃（120mL)清洗。經激烈攬拌反應混合 物之溫度調整為60 t：。約1小時後暗色溶液增稠且攪拌 變困難。約2小時後，反應混合物變成可攪拌的灰色漿 液及維持於共計19小時。混合物冷卻至0-5t：，及 以1小時時間Φ心加入氯化銨（17 6 . 0 g )於水（7 0 0 in L)之 溶液，同時維持溫度低於3 0 t。所得漿液内加水（ 880niL)及混合物攪拌10分鐘。冷的混合物内以15分鐘時 間加入500mL 12H鹽酸，同時維持溫度介於15至20¾。 然後混合物於室溫（2 3 - 2 7 °C )提拌1小時β分開兩層透 明相及有機相以80¾飽和鹽水（2Χ 480BL)洗滌。有機相 以8096飽和鹽水（480BL)洗第3次，及第3次洗雔之pH 在使用5%硪酸氫銷溶液洗滌過程中調整至ρΗ7β所得有 機相舆水相混合物經過濾去除任何殘餘固體物質及再度 分離各相〇有機相（3,200nL)蒸皤成1200&IL。持續蒸餾 同時逐滴加入甲醇（2,400L)將體積維持於1200BI·,同時 -紙張尺度適用中.國國家標準（CNS > Α4規格（210.Χ297公ίί > L’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印裝 85.10.17 a? * _'_B7___五、發明説明（t ) 共沸蒸皤去睁大部分四氢呋喃溶所得於甲酵之结晶 漿液任其以30分鐘之時間冷卻至30Ό,然後以30分鐘之 時間冷卻至〇-5·σβ於0-5*〇經45分鐘後，於過濾器上收 集结晶，並以〇-5。0甲酵（2 X 2 0 0 *L)洗滌。於45-50*0於 油泵浦宾空下乾燥二小時獲得3彡，5« ,6/?-三羥- 6or , 17or -二甲基孕烷- 20-酮呈99%純度的安定的一甲醇鹽 ,O.P，= 235.0-240.5Ό。高壓肢相層析確立産物純 度為：強度=101.696及不純度= 0.82%β 啻拥2 R a .RB -Π » -ft .17rt -二珥某孕烷-3.20 -二 Κ_ 於實例1生産之化合物（75.0g, 0.183·ο1>於丙酮（750 nL)之攪拌懸浮液内，於冰/丙酮浴冷卻至0-5*0下，以 1小時時間同時維持溫度低於1〇*〇,加入15 811(0.422101 )2.67M瓊氏（Jones')化學劑溶液〔有機合成試剤，Wiley I n t e r s c i e n c e，v ο 1 . 1 , 1 4 2 頁，1 9 6 7〕。以水（8 L )清洗 完成添加。所得混合物於0-5*0攪拌至藉於氣化矽凝謬 GF254 {E.Merck)平板上使用«彷一甲酵（100 Γ 8)作展開 爾（藉硫酸焦化目澍）進行之薄層層析來判定反應完成（ 攪拌妥的生混合物箱逐滴加入約210mL 6X 約2小時）為止eAw/w氬氣化納而中和至pH2.5同時錐Λ 持溫度低於5Ό。混合物於周溫攪拌半小時•加水（565 L〉及混合物以二氛甲烷萃取（450HL及225»L)。合併的 有機萃取物以酸化水洗3次〔首先使用其中添加3·!· 12N HC1之5β5·Ι« H2 〇;其次使用其中添加15·Ι· HC1之300鼸L Η20,及第三次使用其中添加15藏L HC1之3 0 0HL Η20〕 .-8- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 本纸張尺度逍用中國囷家梯芈（CNS ) A4規格C 210X 297公釐> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_______ 五、發明説明（7 ) 。有機相以水（3Q0BL)洗滌及水相pH在洗滌過程中使用 10%UaHC03溶液調整至7。二氣甲烷溶液又以水（300bL) 洗一次及檢査洗液之PH是否為中性。溶液蒸餾成3 00mL 體積因此獲得稠厚結晶漿液。加入甲苯（15〇b“將體積 調整至450UL。混合物經蒸餾及藉逐滴加入甲苯（3〇〇biL) 將體積維持於45〇mLe當全部甲苯皆加入後，體積缩小 成30 ObL及任攪妥之漿液以2小時時間冷卻至室溫。漿 液於室溫攪拌2小時後，於過濾器上收集結晶及以〇-5°0 甲苯<3X 5 5aL)洗滌。於65°0乾燥18小時獲得63.70g( 92.7%理論值>5α，6泠-二羥-6α ,17« -二甲基孕烷-3， 20-二酮呈淡黃色産物，熔黏2 34.8-2 37 . 2eC (分解）。 此産物藉HPLC測得為95.5%純度，被視為其夠純而可轉 成6冷-經- 6ct，17α -二甲基孕-4-嫌-3，20-二圈。 奮例3 6办-雜-6ct «17〇-二田甚辑-4-嫌-3.20_二麵 實例2生産之化合物（620.00g)，甲醇（8.00L)及500aL 5N HaOH之混合物於回流（69-70°C )於氮氣氛下以機械方 式攪拌及加熱1小時。任所得溶液冷卻至65°C，及以35 分鐘時間添加水（3 , 2 5 0 BL)時維持於該溫。所得結晶漿 液以1小時時間冷卻至2(TC^白色結晶收集於過濾器上 並依次使用3: 7甲醇-水（3X1L)及水（2X1L)洗滌。於 80-90°C真空乾燥42小時獲得5l4.98g(87.2%理論值）粗 産物。粗産物（314. 62g)由2-丙醇再結晶獲得292.83g( 93.1%理論值）純標題化合物；Β·ρ.= 235-237.8°C, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) n n I» n n·.^ n n n n· I . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明説明（S ) [α]〇=26.4° (c=1,CHC13),M+ (DEI ) 358, λ max. (K B r ) 1668,1 6 91 cm-1 , pur (DMSO-de 5.78(於 C-4 之乙烯条質子）e 元素分析：C23H34O3 計算值：C,77.05;H，9.56 實測值：C,76.84;H,9.49 奮锎4· fi.17« -二珥甚苺-4.ft-二樣-3.20-二酮（笔徳孕醍丄 如實例3製備之經乾燥但未再結晶的6冷-羥-60；，17α -二甲基孕-4-烯- 3,20-:_(7 2.fl0g, 0.2008 mol)於二 氣甲烷（650mL>之溶液經蒸餾至收集50mL餾出物為止。 經攪妥及冷卻（22-C)之溶液内於氮氣氛下逐滴加入三氟 化硼合乙_ (50 bL, 0.4065 no 1,2.02莫耳過量）。混合物 以1小時時間溫熱至回流（在此期間沈澱出.白色结晶錯 合物）。混合物維持於回流至藉於氧化矽凝膠（E.Merck) 平板使用二氯甲烷：乙酸乙酯（1: 1)作展開劑進行之薄 層層析判定反應完成（約1小時）為止。所得經攪妥的暗 紅色溶液使用冰浴冷郤至1 β - 1 5 °C ,及以5分鐘時藺小 心加入NaHC03 (100g)於H2 0(45QbL)之漿液。二相混合 物於10-15*0撖烈攪拌1小時，於15-20°C激烈攪拌1小 時及於20-25 °C檄烈攪拌30分鐘β分離各層及有機相以 水（250mL)洗三次β二氣甲烷溶液蒸餾至150mL(瓶終溫 5 0 °C )及加入甲苯（1 〇 〇 m L )。溶液又於水抽取器真空下蒸 餾至150nLe加入甲苯（450mL)及溶液於水抽取器真空下 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 蒸餾至48flmL體積》此種低溫合成及後續處理可避免産 生6,17α -二甲基孕-6 ,8(14) -二烯-3,20 -二酮，後者相 信為熱力學産生的副産物。 所得粗産物之甲苯溶液内加入順丁烯二酸酐（11.〇g， 0.1122nol)及混合物於狄爾斯-奥德條件下於氮下加熱 至回流（瓶溫1 1 4 - 1 1 5 °C )經歴1小時。冷卻的（2 2 Ό )溶 液加至碩酸鈉（40g)於水（720mL)也維持於22"C之攪妥溶 液，及攪妥的混合物加熱至50eC並於50°C維持1小時。 混合物冷卻至室溫（25 °C)及分離各層。有機相依次以 2 0 0mL(X 2)及 100mL(X 1)1.58 氫氧化鈉，300bL飽和鹽 水及200mL(X 2)水洗滌。於此階段水洗液為中性。溶液 於水抽取器真空下蒸餾至近乾。加入庚烷（250BL)及攪 妥的混合物於氮下加熱至回流（ 98-9 9。(3 )β任所得溶液 冷卻及藉適當播種結晶標題化合物》結晶反應始於78°c 。當攪妥的結晶漿液溫度逹到35"C時，使用冰/水冷卻 來降低溫度至〇-5°C。結晶收集於過濾器上及以庚焼（2 X 75mL)洗滌；55.2g, (80.8% 理論值 >〇 由2-丙醇進行三次結晶獲得鈍物質（38.03g，55·6%) 具有 m . ρ . = 1 4 5 - 1 4 7 °C , [ α 】D = 7 7 . 7。 （ c = 1，C H C 1 3 )， M+ (PBEI) 3 4 0及；l max.UBr) 1 66 5 , 1 6 9 1 cb·1。 元素分析：C 23 H 32 0 2 計算值：C，80.94;H,9.26 實測值：C，8 0 . 9 0 ; H，9 . 2 8 除此新穎製程外，發現新穎中間物6彡-羥-6a，17«_ -1 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---訂-- 390886 Α7 ______Β7 五、發明説明（β ) 二甲基孕-4-烯-3,20-二_可用於防止平滑肌增生。此 種用途係將化合物進行如下標準試驗程序確立.· 於培養基199(Gibco)加10%胎牛血清（Gibco)上生長 的初级大鼠主動脈平滑肌細胞培養物，以不含鈣镁之杜 別可（Du lbecco)磷酸鹽緩衝强水洗滌及以胰蛋白酵素消 化5分鐘。使用橡皮刮刀由培養皿上甜下細胞及離心。 細胞以8-15,D00細胞/毫升再度懸浮於含3 η-胸腺核 甘（0.511(；1/1111〇之1119 9加10%眙牛血清，且置於平板孔 内》新穎中間物加至各孔及平板於37Ό於5%(302氣氛 下培育24小時。培養後細胞以三氣乙酸處理去除酸可溶 性蛋白質，僅留下細胞超結構體及DNA。細胞經溶化、 藉閃爍計數，及結果與對照組比較來測定每孔的細胞數 目，以占對照之百分率表示細胞差。基於此研究，驗證 6/?-經-6α，17α -二甲基孕-4-烯-3,20-二_ 具有 ICso 為2 6 . 4 5 Μ ,而美德孕酮驗證I C so為1 4.8 4 # Μ。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此化合物6泠-羥-6α，17α-二甲基孕-4-烯- 3,20-二酮作為平滑肌増生之抑制劑，可用於治療手術後再度 狹窄及動脈粥瘤硬化，及該化合物及含該化合物之轚藥 組合物構成本發明之額外態樣。相關轚藥組合可藉類固 醇類習知使用之任何途徑投藥，例如經皮，經口，經腸 外，經II内等。類固醇可淨投藥或與醫藥可接受性載劑 合併投藥。 固體載劑包含一或多種物質其也可作為矯味劑，潤滑 劑，增溶劑，懸浮劑，填充劑，滑動劑，壓縮肋劑，粘 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標.率局員工消費合作杜印製 A7 390886 B7 五、發明説明（"） 結劑或錠劑-崩散劑；也可為包膠材料。散劑中，載劑 通常為細分固體，其與細分活性成分混合。錠劑中，活 性成分與具有所需壓縮性質的載劑以適當比例混合並壓 縮成所需形狀及大小。散劑及錠劑較佳含高達99%，活 性成分。適當固體載劑包含例如辚酸鈐，硬脂酸鎂，滑 石，糖類，乳糖，糊精，澱粉，明膠，缕維素-甲基纖 維素，羧甲基纗維素鈉，聚乙烯基吡咯啶，低熔黏插， 及離子交換樹脂。 液體載劑用於製備溶液劑，懸浮液劑，乳液劑，糖$ 劑，酏劑及加壓组合物。活性成分可溶解或懸浮於醫_ 可接受性液體載劑例如水，有機溶劑，二者之混合物，或轚藥 _ 可接受性油或艏肪。液體載劑可含其它適當醫藥添加胃 例如增溶劑，乳化劑，缓衝劑，保藏劑，增甜劑，矯味 劑，懸浮劑，增稠劑，色料，粘度調節劑，安定劑或滲 透壓調節劑。口腹及腸外投藥用之液體載劑之適例包含 水（部分含有前述添加劑例如餓維素衍生物，較佳羧甲 基纖雒素鈉溶液），醇類（包括一羥基醇類及多羥基醇類 ，例如二醇類（及其衍生物，及油類（例如分餾，椰子油 及花生油供腸外投藥用時，載劑也可為油性酯例如 油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體可用於腸外 投藥用無菌液態組合物β加壓組合物之液體載劑可為齒 化烴或其它醫藥可接受性推進薄I。 屬於無菌溶液或懸浮液之液體醫藥組合物例如可經由 肌肉，腹内或皮下注射使用。無菌溶液劑也可經靜臁投 藥》化合物也可呈液體或固體組合物劑型口服投藥。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)-

A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 390886 五、發明説明（* ) 劑量需求隨投藥途徑，症狀嚴重程度及接受治療的特 殊個體而異。基於標準藥理試驗程序所得結果，預期6彡 -羥-6«,17«-二甲基孕-4-烯-3,20-二酮之每日劑量為 0.005-50mg/ kg及較佳為 0.05-10Bg/kg。 治療通常始於比化合物之最佳劑量更小的劑量。隨後 增加劑量至達成該情況下的最佳效果為止；口服，腸外 ，择内或經皮投藥之正確劑量將由臨床醫師基於對接受 治療的個別病人的經驗決定。 14 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. \ 3J0886 Βδ C8 D8

   申請專利範圍 第84 1001 48號「美德孕酮，其中間産物，及該等物質之製 程」專利案 （85年10月修正） 勹申請專利範圍 1.一種生産3/9,5〇(,6冷-三羥-6〇(，4、7|-二甲基孕烷-20-酮一甲醇鹽之製程，其包括使用甲醇由3/3, 5<x, 6/3 -三羥-6 α , 17 α -二早基孕烷-20-酮溶液中置換哀機溶劑 2. 如申請專利範圍第1項之製程，其中該3 jS , 5 cc , 6 /3 -三 羥-6 α , 17 α -二甲基孕院-20-酮:一嚴醇鹽像由在甲醇漿 摔内以結晶産物形式來收集並置於乾燥氣，氛下趕走過g i 甲醇。 3. _申請專利範圍第1項之製程，其中該藉甲醇由3点，5 α ,6/3 -三羥-6α ,17α -二甲基孕烷-20-酮中被置換之溶 液為四/氫肤喃，呈共沸蒸餾混合物。 4. 如申請專利範圍第2項之製程，其中該、乾燥氣氛像經由 ~分於周溫至約60 C之、溫度且於減壓下産生。 5. 如申請專利範圍第4項之製程，其中該姆壓為油泵浦真 ί ......... 空産生的氣氛。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 夺.一種溶劑合物3 /3 5 a ,. j/S -2 0_酮一甲醇鹽。 羥76a，17g -二甲基孕烷 7. —種生産-6 , 17 a -二甲基孕-4一, 6-二、稀-3 , 20，二酮之製程. ,其包括（a)經由戈用甲醇進行溶劑置換而由3/S , 5 « -二 珲-1 7 -甲基1 7 /3 -f氧默基雄烷-6-酮與甲基鎂化鹵之 -1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐）

   \ 3J0886 Βδ C8 D8

   申請專利範圍 第84 1001 48號「美德孕酮，其中間産物，及該等物質之製 程」專利案 （85年10月修正） 勹申請專利範圍 1.一種生産3/9,5〇(,6冷-三羥-6〇(，4、7|-二甲基孕烷-20-酮一甲醇鹽之製程，其包括使用甲醇由3/3, 5<x, 6/3 -三羥-6 α , 17 α -二早基孕烷-20-酮溶液中置換哀機溶劑 2. 如申請專利範圍第1項之製程，其中該3 jS , 5 cc , 6 /3 -三 羥-6 α , 17 α -二甲基孕院-20-酮:一嚴醇鹽像由在甲醇漿 摔内以結晶産物形式來收集並置於乾燥氣，氛下趕走過g i 甲醇。 3. _申請專利範圍第1項之製程，其中該藉甲醇由3点，5 α ,6/3 -三羥-6α ,17α -二甲基孕烷-20-酮中被置換之溶 液為四/氫肤喃，呈共沸蒸餾混合物。 4. 如申請專利範圍第2項之製程，其中該、乾燥氣氛像經由 ~分於周溫至約60 C之、溫度且於減壓下産生。 5. 如申請專利範圍第4項之製程，其中該姆壓為油泵浦真 ί ......... 空産生的氣氛。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 夺.一種溶劑合物3 /3 5 a ,. j/S -2 0_酮一甲醇鹽。 羥76a，17g -二甲基孕烷 7. —種生産-6 , 17 a -二甲基孕-4一, 6-二、稀-3 , 20，二酮之製程. ,其包括（a)經由戈用甲醇進行溶劑置換而由3/S , 5 « -二 珲-1 7 -甲基1 7 /3 -f氧默基雄烷-6-酮與甲基鎂化鹵之 -1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 390886 _ os __ 々、申請專利範圍 格利亞反應産物溶液中分離出3/3、，5oc，三羥-6 oc 17α -二甲基孕烷- ^0-酮一甲醇鹽； .(b )氧化 3 召，5 α，6 ./3_.二.三-經6 .α，1_7. a -二甲基孕院-2 0 _ 酮一甲醇鹽以獲得5 α，6/9 -二經-6 cc，1 7 ex -二甲基孕烷 -20-二酮； (c) 於-性條件下脱水5«，6卢-二羥-6«，17ot -二甲基 孕烷-3 , 20-二酮獲得6 /5 '經-6 α , 17 «-二甲基孕-4-烯- ί ' ^ . . .3 , 20-二酮； (d) 使用三氟化硼合乙醚於低於約65 t之反應及後續處理 溫度下聪水'6jS -經、6 α , 17 a -二甲基孕-4-烯_3, 20-二酮 ;及 (e) 由步驟（d)所得反應産物混合物中存-在的二烯副産物 ,6-亞甲基-17α-甲基孕-4-烯-3,20-二醒，分離6，17α -二甲基孕-4 , 6 -二烯-3 , 2 0 -二酮，分離方疚偽經由與順 丁烯二酸酐反應.，於鹼存在下水解_狄爾斯-奧德加合物生 1 . / · ' —一 " , 成二駿酸鹽，及由含6,17α -二甲基孕-4,6-二烯-3,20-二酮之非水溶液進行水相分離而分離鹽。 8. 如申請專利範圍第7項之製程，其中該狄爾斯-與德加合 ι物水解反應使用之鹸,為驗金屬氫氧化物。 9. 一種化合物其為6卢-羥-6α，17α -二甲基孕-4-烯-3,20 -二酮。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -! - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂