WO2009083267A2 - Steroid-17,17-lactol-derivat, dessen verwendung und das derivat enthaltende arzneimittel - Google Patents

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WO2009083267A2
WO2009083267A2 PCT/EP2008/011160 EP2008011160W WO2009083267A2 WO 2009083267 A2 WO2009083267 A2 WO 2009083267A2 EP 2008011160 W EP2008011160 W EP 2008011160W WO 2009083267 A2 WO2009083267 A2 WO 2009083267A2
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lactol
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pregna
hydroxyimino
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Joachim Kuhnke
Rolf Bohlmann
Jan HÜBNER
Sven Ring
Thomas Frenzel
Frederik Menges
Steffen Borden
Hans Peter Muhn
Katja Prelle
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Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/001—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class spiro-linked
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7

Definitions

  • the invention relates to steroid 17,17-lactol derivatives, their use and the derivatives containing drugs with Gestagener effect, for example, for the treatment of pre-, peri- and post-menopausal and premenstrual symptoms.
  • the literature discloses compounds with gestagenic, antimineralcortioider, antiandrogenic or antiestrogenic action based on a steroid skeleton which are derived, for example, from 19-nor-androst-4-en-3-one or a derivative thereof (which is the numbering of the steroid skeleton for example, Fresenius / Görlitzer 3rd edition, 1991, "Organisch-chemische Nomenklatur,” p. 60 ff.).
  • WO 2006072467 A1 discloses the progestin compound 6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-3-oxo-17-pregna-4-ene-21,17 ⁇ -carbolactone (drospirenone), which is obtained, for example, in an oral contraceptive as well as a preparation used to treat postmenopausal complaints.
  • drospirenone due to its relatively low affinity for the progestagen receptor and its comparatively high ovulation inhibitory dose, drospirenone is included in the contraceptive in the relatively high daily dose of 3 mg.
  • drospirenone is also characterized by its aldosterone antagonist (antimineralcorticoid) and antiandrogenic effects in addition to the gestagenic effect.
  • WO 2006/072467 A1 further proposes an 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactone and pharmaceutical preparations containing the same, which have a higher gestagenic potency than drospirenone.
  • steroids which have antiandrogenic activity and are useful in the treatment of androgen related diseases.
  • steroids are compounds of which 6 ⁇ , 9 ⁇ -fluoro-11 ⁇ , 17-dihydroxy-16 ⁇ -methyl-pregna-1,4-diene-3-one-17-carboxylic acid is preferred for inhibition angiogenesis in tumors and for the treatment of ocular hypertension.
  • the object of the present invention is to provide compounds which have a strong binding to the gestagen receptor.
  • the compounds should preferably also have an antimineralcorticoid effect as well as a neutral to slightly androgenic effect with regard to the androgen receptor.
  • Another essential aim of the present invention is also to achieve a balanced action profile with regard to the progestational effect on the antimineralcorticoid effect in such a way that the ratio of the gestagen to the antimineralocorticoid effect is lower than in the case of drospirenone.
  • the present invention accordingly relates to steroid 17, 17-lactol derivatives having the general chemical formula I,
  • Z is selected from the group comprising oxygen, two hydrogen atoms, NOR 'or NNHSO 2 R 1 , wherein R' is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, aryl or
  • R 4 is selected from the group comprising hydrogen and halogen
  • R ⁇ a R 6b are each independently selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 0 alkynyl, or together form methylene or 1, 2-ethanediyl form and
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci-Ci o alkyl, C3 - Ce-cycloalkyl, C 2 -C 10 alkenyl and C 2 -C 10 alkynyl,
  • R 6a , R 7 together form an oxygen atom or a methylene group or are omitted to form a double bond between C 6 and C 7 and R 6b is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 10 -AlkVl, C 2 -
  • R 15 is hydrogen and R 16a, R 16b are each independently selected from the group comprising hydrogen and C 1 -C 0 -alkyl, or together form methylene or 1, 2-ethanediyl
  • R 15 , R 16a are selected from the group comprising hydrogen and Ci-Cio-alkyl, or together form an oxygen atom or omitted to form a double bond between C 15 and C 16 and R 16b is selected from the group comprising hydrogen and C 1 -C 10 -alkyl,
  • R 18 is selected from the group comprising hydrogen and C 1 -C 3 -alkyl
  • R 22 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, aryl,
  • the numbering of the C-skeleton of the derivatives according to the invention with the general chemical formulas I and Ia usually follows the numbering of a steroid skeleton, for example described in Fresenius, loc. Cit.
  • the numbering of the radicals indicated in the claims corresponds in an analogous manner to their binding position on C skeleton of the derivatives, as far as R 4 , R 6 , R 7 , R 15 , R 16 and R 18 is concerned.
  • the radical R 4 binds to the C 4 position of the derivative according to the invention.
  • OR 'in NOR' and NHSO 2 R 'in NNHSO 2 R' can be syn- or antistatic.
  • Alkyl in R ', R 6a , R 6b , R 7 , R 16a and R 16b are straight-chain or branched-chain alkyl groups having 1-10 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, decyl.
  • Alkyl in R 18 is in particular methyl, ethyl, propyl or isopropyl and R 22 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl.
  • the alkyl groups R ', R 6a , R 6b , R 7 , R 16a , R 16b , R 18 and R 22 can be further perfluorinated or by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, C 6 -C 12 aryl groups (which in turn may be substituted by 1-3 halogen atoms) may be substituted.
  • alkyl may therefore also be hydroxymethylene (HO-CH 2 ), hydroxyethylene (HO-C 2 H 4 ), hydroxypropylene (HO-C 3 H 6 ) and hydroxybutylene (HO-C 4 H 8 ) and their isomers.
  • Alkenyl in R 6a , R 6b and R 7 are straight or branched chain alkenyl groups having 2-10 carbon atoms, such as vinyl, propenyl, butenyl, pentynyl, isobutenyl, isopentenyl.
  • Alkynyl in R 6a , R 6b and R 7 are straight or branched chain alkynyl groups having 2-10 carbon atoms, such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, isobutinyl, isopentinyl.
  • alkenyl and alkynyl groups R 6a , R 6a and R 7 may be substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, C 1 -C 3 alkoxy groups, C 6 -C 12 aryl groups (which in turn may be substituted by 1-3 halogen atoms) ,
  • Cycloalkyl in R 7 is to be understood as meaning cycloalkyl groups having 3-6 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the cycloalkyl groups R 7 may be replaced by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 alkyl, NH 2 , NO 2 , N 3 , CN, C 1 - Cio-alkyl, C 1 -C 10 acyl, C ⁇ Do-acyloxy groups be substituted.
  • Aryl in R 'and R 22 is to be understood as meaning substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals having one or more heteroatoms, for example phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl , Thiazolyl, which is mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 alkyl, NH 2 , NO 2 , N 3 , CN, Ci-C 10 alkyl, C 1 -C 10 acyl , C ⁇ C ⁇ acyloxy groups, may be substituted.
  • aryl is mentioned as a substituent on alkyl, alkenyl or alkynyl, it is in particular aryl groups having 6-12 ring carbon atoms.
  • Aralkyl in R 'and R 22 is to be understood as meaning aralkyl groups which may contain up to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 C atoms, in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4, carbon atoms in the alkyl chain.
  • Suitable aralkyl radicals are, for example, benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl.
  • the rings may be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 alkyl, NO 2 , N 3 , CN, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 acyl, dC 1 -Acyloxy groups be substituted.
  • alkoxy (O-alkyl) is mentioned as a substituent on alkyl, it is alkoxy groups having 1-4 carbon atoms, and as far as alkoxy is mentioned as a substituent on alkenyl and alkynyl, it is alkoxy groups having 1-3 carbon atoms , Alkoxy may in particular be methoxy, ethoxy and propoxy.
  • acyl As far as acyl (CO-alkyl) is mentioned as a substituent on cycloalkyl and aryl, it is acyl groups having 1-10 carbon atoms, and as far as acyl is mentioned as a substituent on aralkyl, are acyl groups having 1-20 carbon atoms.
  • Acyl may in particular be formyl, acetyl, propionyl and butyryl.
  • acyloxy (O-CO-alkyl) is mentioned as a substituent on cycloalkyl and aryl, it is Acyloxy phenomenon having 1-10 carbon atoms, and, as far as acyloxy is mentioned as a substituent on aralkyl, are acyloxy groups having 1-20 carbon - atoms.
  • Acyloxy may in particular be formyloxy, acetyloxy, propionyloxy and butyryloxy.
  • Halogen is fluorine, chlorine or bromine. Among these, chlorine is preferred.
  • Z is selected from the group comprising oxygen, NOR 'and NNHSO 2 R'.
  • Z is oxygen
  • R 4 is hydrogen or chlorine.
  • R 6a , R 6b together form 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen.
  • R 7 is selected from the group comprising hydrogen, methyl, ethyl and vinyl.
  • R 6a and R 7 together form methylene.
  • R 6a and R 7 are eliminated to form a double bond between C 6 and C 7 .
  • R 15 is hydrogen
  • R 15 together form oxygen with R 16a or are omitted to form a double bond between C 15 and C 16 .
  • R 16a is hydrogen and R 16b is methyl. In a further preferred embodiment of the invention R 16a is hydrogen and R 16b is methyl.
  • R 16a and R 16b are hydrogen.
  • R 16a and R 16b together form methylene.
  • R 16a and R 16b together form 1, 2-ethanediyl.
  • R 18 is hydrogen or methyl.
  • R 22 is hydrogen
  • R 22 is selected from the group comprising methyl, ethyl and isopropyl.
  • Z is oxygen or a group NOR ', where R' is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, aryl or C 7 -d 2 -aralkyl,
  • R 4 is hydrogen or halogen
  • R 6a, R 6b are each independently selected from the group comprehensively hydrogen, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, or together form methylene or 1, 2- Ethanediyl and R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl, or:
  • R 6a , R 7 together form methylene or omitted to form a double bond between C 6 and C 7 and
  • R 6b is selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C ⁇ alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, and C 2 -C 6 alkynyl,
  • R 15 is hydrogen
  • R 16a , R 16b are each independently of the other hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl or together form methylene or 1,2-ethanediyl,
  • R 15 , R 16a are hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl or are omitted to form a double bond between C 15 and C 16 and R 16b is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl,
  • R 18 is hydrogen or C 1 -C 2 -alkyl
  • R 22 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 7 -C 12 -aralkyl.
  • Z is oxygen or a group NOR ', where R' is hydrogen or C 1 -C 3 -
  • R 4 is hydrogen
  • R e a R 6b are each, independently of one another, hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 2 -C 4 -alkenyl or together form methylene or 1,2-ethanediyl and R 7 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl Is C 3 -C 4 -cycloalkyl or C 2 -C 4 -alkenyl,
  • R 6a , R 7 together form methylene or omitted to form a double bond between C 6 and C 7 and R 6b is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 3 alkyl and
  • R 15 is hydrogen
  • R 16a , R 16b are hydrogen or together form methylene or 1,2-ethanediyl
  • R 15 , R 16a are hydrogen or omitted to form a double bond between C 15 and C 16, and
  • R 16b is hydrogen
  • R 18 is hydrogen or methyl
  • R 22 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl.
  • each of the abovementioned substituents on the steroid skeleton can be present both in an ⁇ and in a ⁇ position.
  • the substituents on the steroid backbone that contain a double bond and in which the double bond on each carbon atom carries at least one non-hydrogen substituent may also be both E- and Z-configured.
  • Groups bound to two adjacent carbon atoms of the skeleton, for example an oxygen atom, methylene or 1,2-ethanediyl, are bonded either in the ⁇ , ⁇ position or in the ⁇ , ⁇ position.
  • derivatives according to the invention in the form of solvates, in particular of hydrates, the compounds according to the invention accordingly containing polar solvents, in particular of water, as structural element of the crystal lattice of the compounds according to the invention.
  • the polar solvent, in particular water can be present in a stoichiometric or even unstoichiometric ratio. lie.
  • stoichiometric solvates hydrates, we also speak of hemi, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts, and the salts of N-methylglucamine, D-methylglucamine, ethylglucamine, lysine , 1, 6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-aminomethane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • the physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like.
  • the compounds or derivatives according to the invention have a good gestagenic activity.
  • some interesting compounds of the invention interact with the mineralocorticoid receptor and are capable of mediating antagonist activity.
  • the compounds according to the invention have a neutral to mild androgenic effect with regard to the androgen receptor.
  • Another property of the majority of the compounds is that the bonds of these compounds to the progesterone receptor and to the mineral corticoid receptor are relatively balanced, such that the ratio of their ability to bind to the progesterone receptor to bind to the mineralocorticoid receptor is lower at drospirenone.
  • the antimineralcorticoi- de effect of these compounds is less given given given Gestagener effect than drospirenone. If the dosage of a given compound according to the invention is determined on the basis of its gestagenic action, the antimineralcorticoid effect of this compound is thus lower at this dosage than in drospirenone.
  • R in compounds Nos. 1-46 denotes hydrogen (H) and in compounds Nos. 47-90 methyl (CH 3 ).
  • novel compounds having the general chemical formulas I and Ia alone or in combination with estrogen can be used in medicaments for contraception.
  • the derivatives according to the invention are therefore particularly suitable for the preparation of a medicament for oral contraception and for the treatment of pre-, peri- and postmenopausal complaints, including the use in preparations for hormone replacement therapy (HRT).
  • HRT hormone replacement therapy
  • derivatives of the invention are also particularly well suited for the treatment of premenstrual disorders, such as headache, depressive moods, water retention and mastodyne.
  • Particularly preferred is the use of the derivatives according to the invention for the preparation of a medicament with gestagenic, preferably also antiimineralcorticoider and neutral to mildly androgenic effect.
  • Treatment with the derivatives of the invention preferably takes place on humans, but can also be carried out on related mammalian species, such as, for example, dogs and cats.
  • the derivatives according to the invention are combined with at least one suitable pharmaceutically acceptable additive, for example a carrier.
  • the additive is suitable, for example, for parenteral, preferably oral, administration.
  • These are pharmaceutically suitable organic or inorganic inert adjunct materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the medicaments may be in solid form, for example as Tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions.
  • oils such as solutions in sesame oil, castor oil and
  • Cottonseed oil suitable.
  • solubilizers such as benzyl benzoate or benzyl alcohol, may be added.
  • For oral administration in particular tablets, dragees, capsules, pills, suspensions or solutions in question.
  • an intravaginal or intrauterine administration may be considered.
  • physiologically acceptable solutions e.g. an aqueous or oily solution with or without suitable solubilizers, dispersants or emulsifiers.
  • suitable oils include, for example, peanut oil, cottonseed oil, castor oil or sesame oil. The selection is by no means limited to this.
  • intravaginal or intrauterine administration special systems such as an intravaginal system (eg vaginal ring, VRS) or an intrauterine system (IUS) may be used. those which release an active substance of the present invention from a reservoir also over an extended period of time (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5 years).
  • an intravaginal system eg vaginal ring, VRS
  • IUS intrauterine system
  • MIRENA is taken as a proxy.
  • an application via an implanted depot system may consist of an inert carrier material, such as e.g. a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer.
  • an inert carrier material such as e.g. a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer.
  • These depot systems release the drug in a controlled manner over an extended period of time (e.g., 3 months to 3 years) and are implanted subcutaneously.
  • the dosage of the derivatives according to the invention in contraceptive preparations should be 0.01 to 10 mg per day.
  • the daily dose for the treatment of premenstrual disorders is about 0.1 to 20 mg.
  • the gestagenic derivatives according to the invention are preferably administered orally in contraceptive preparations and in the medicaments for the treatment of premenstrual symptoms.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • the above dosages refer to oral administration forms.
  • the corresponding dosage equivalent to the above-mentioned oral dosages is released continuously per day from the longer-term depot systems described above.
  • a daily amount of 0.005 to 10 mg is released.
  • the gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • Suitable estrogens are synthetic estrogens, preferably ethinylestradiol, but also mestranol, as well as natural estrogens, including phytoestrogens.
  • the estrogen is administered in a daily amount equivalent to the pharmacological effect of 0.01 to 0.04 mg of ethinylestradiol. This amount refers to an oral administration form. If another route of administration is chosen, a speaking equivalent dosage amount to the above oral dosage.
  • the gestagenic, antimineralcorticoid and androgenic or antiandrogenic activity of the compounds according to the invention was investigated by the following methods:
  • KF competition factor
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg / ml glucose, PAA, # E15-009) with 10% FCS (Biochrom, S0115, Lot # 615B), 4 mM L-glutamine was used as a culture medium , 1% penicillin / streptomycin, 1 mg / ml G418 and 0.5 ⁇ g / ml puromycin.
  • Reporter cell lines (CHO K1 cells stably transfected with a fusion protein from the PR ligand binding domain and a Gal4 transactivation domain and a reporter construct containing the luciferase under the control of a Gal4-responsive promoter) were expressed at a density of 4 ⁇ 10 4 Cells per well were grown in white, 96-well, non-transparent tissue culture plates (PerkinElmer, # P12-106-017) and maintained in culture medium with 3% DCC-FCS (charcoal-treated serum, for removal of interfering components contained in the serum). The compounds to be tested were added eight hours later and the cells were incubated with the compounds for 16 hours. The experiments were carried out in triplicate.
  • Reporter cell lines (MDCK cells) expressing the human mineralocorticoid receptor and transiently containing a reporter construct containing luciferase under the control of a steroid hormone responsive promoter.
  • DMEM EARLE 'S MEM (PAA, Cat .: E15-025) was provided as culture medium with 100 U penicillin / 0.1 mg / ml streptomycin (PAA, Cat: P11-010), 4 mM L- Glutamine (PAA, Cat: M11-004) and fetal calf serum (BIO Witthaker, Cat: DE14-801 F).
  • RPMI medium without phenol red provided with 100 U penicillin / 0.1 mg / ml streptomycin (PAA, Cat: P11-010), 4 mM L-NMR medium was used as culture medium.
  • Glutamine PAA, Cat: M11-004
  • fetal calf serum BIO Witthaker, Cat: DE14-801 F.
  • the isomer mixtures can be separated into the individual compounds by customary methods, such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • the preparation of the salts is carried out in the usual manner by adding a solution of the compounds of the general chemical formulas I and Ia with the equivalent amount or an excess of a base or acid, which is optionally in solution, optionally separating the precipitate or in usually the solution works up.
  • R 6, R 7 form in Figure 8b together are oxygen or methylene
  • R 16a, R 16b in 32a and 40a together form methylene
  • form in 32b and 40b jointly 2-Etha ⁇ diyl
  • in 32c and 40c are each independently hydrogen or C 1 - C 10 are alkyl
  • U is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 19 , a C 2 -C 10 -alkylene- ⁇ , ⁇ -dioxy group, which may be straight-chain or branched, is where
  • R 19 is a C 1 -C 20 -alkyl radical
  • R 20 is a C 1 -C 20 -alkyl radical
  • X is an NR 21a R 21b group or an alkoxy group OR 23 ,
  • R 2ia R 2ib are each independently of one another hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl or together form a C 4 -C 10 - (X, ⁇ -alkylene group which may be straight-chain or branched, R 23 is a C 1 -C 20 alkyl. It is obvious to the person skilled in the art that the descriptions of the synthetic transformations always assume that any other functional groups present on the steroid skeleton are suitably protected.
  • the dienol ether bromination of compounds 4, 7, 9 or 11 can be carried out, for example, analogously to the procedure of Steroids 1, 233 (1963).
  • the hydrogen bromide cleavage to form the compounds of the general chemical formulas 5, 8a, 10 or 12 is achieved by heating the 6-bromo compound with basic reagents, such as LiBr or Li 2 CO 3 in aprotic solvents, such as dimethylformamide, at temperatures of 50 -120 0 but by heating the 6-bromo compounds in a solvent such as collidine or lutidine, or C.
  • R 4 can, for example, starting from a fertil connects with one of the general chemical formulas 3, 5, 6, 8a, 8b or 10 by epoxy of the 4,5-double bond consolidation with hydrogen peroxide under alkaline conditions and reacting the resulting epoxides are carried out in a suitable solvent with acids having the general chemical formula HR 4 , where R 4 may be a halogen atom, preferably chlorine or bromine.
  • R 4 has the meaning of bromine
  • 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetic acid methyl ester in dimethylformamide in the presence of copper (I) iodide to give compounds in which R 4 has the meaning Has fluorine.
  • halogen starting from a compound having one of the general chemical formulas 3, 5, 6, 8a, 8b or 10, by reaction with sulfuryl chloride or sulfuryl bromide in the presence of a suitable base, such as pyridine, with R 4 meaning chlorine or Bromine can be introduced directly.
  • Compound 5 or 12 is prepared by methenylation of the 6,7-double bond by known methods, for example with dimethylsulfoxonium methylide (see, for example, DE-A 11 83,500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) into a compound 8b or 13 (R 6 , R 7 together form a methylene group) to give a mixture of ⁇ - and ß-isomers, which can be separated, for example by chromatography in the individual isomers.
  • dimethylsulfoxonium methylide see, for example, DE-A 11 83,500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)
  • compound 8b or 13 R 6 , R 7 together form a methylene group
  • X NR 21a R 21b
  • compound 10 can be prepared by reaction with trimethylsulfoxonium with use of bases such as alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides in suitable solvents such as dimethylsulfoxide.
  • the 6-methylene compounds can be used to prepare compounds of general chemical formula 10 in which R 6a is methyl and R 6b and R 7 together form an additional bond.
  • R 6a is methyl
  • R 6b and R 7 together form an additional bond.
  • Tetrahedron 21, 1619 (1965) described method in which an isomerization of the double bond by heating the 6-methylene compounds in ethanol with 5% palladium-carbon catalyst, either with hydrogen or by heating with a small Amount of cyclohexene was pretreated can be achieved.
  • the isomerization can also be carried out with a non-pretreated catalyst, if a small amount of cyclohexene is added to the reaction mixture.
  • the occurrence of small amounts of hydrogenated products can be prevented by adding an excess of sodium acetate.
  • the direct preparation of 6-methyl-4,6-dien-3-one derivatives is described (see K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb, Ann., 712 (1983)).
  • R 6b represents an ⁇ -methyl function
  • R 6b represents an ⁇ -methyl function
  • suitable conditions from the 6-methylene compounds (10: R 6a , R 6b together methylene) by hydrogenation.
  • the best results are achieved by transfer hydrogenation (J. Chem. Soc. 3578 (1954)).
  • a suitable solvent such as, for example, ethanol
  • a hydride donor for example cyclohexene
  • 6 ⁇ -methyl derivatives are obtained in very good yields.
  • Small amounts of 6 ⁇ -methyl compound can be acid isomerized (Tetrahedron 1619 (1965)).
  • the targeted representation of 6ß-methyl compounds is possible.
  • the 4-en-3-ones such as Compound 8a, for example, with ethylene glycol, trimethyl orthoformate in dichloromethane in the presence of catalytic amounts of an acid, for example p-toluenesulfonic acid, converted to the corresponding 3-ketals.
  • an acid for example p-toluenesulfonic acid
  • the double bond isomerizes to position C 5 .
  • Selective epoxidation of this 5-double bond is achieved, for example, by using organic peracids, for example of m-chloroperbenzoic acid, in a suitable solvent, such as dichloromethane.
  • the epoxidation can also be carried out with hydrogen peroxide in the presence of, for example, hexachloroacetone or 3-nitrotrifluoroacetophenone.
  • the formed 5,6 ⁇ -epoxides can then be opened axially using appropriate alkyl magnesium halides or alkyl lithium compounds. To this This gives 5 ⁇ -hydroxy-6 ⁇ -alkyl compounds.
  • the cleavage of the 3-keto protective group can be carried out by treatment under mild acidic conditions (acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.) to obtain the 5 ⁇ -hydroxy function.
  • the introduction of a 7-alkyl, 7-alkenyl or 7-alkynyl group to form compounds having the general chemical formula 6 is carried out by 1,6-addition of a corresponding organometallic compound to the precursor with the general chemical formula 5 under the Influence of copper salts.
  • copper salts Preferred are divalent metals, such as magnesium and zinc, as the counterion, chlorine, bromine and iodine are preferred.
  • Suitable copper salts are monovalent or divalent copper compounds, such as, for example, copper chloride, copper bromide or copper acetate.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dichloromethane.
  • tertiary bases examples include trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5- en (DBU), with pyridine being preferred.
  • An analogous process is described, for example, in WO 98/24801 A1 for the preparation of corresponding 3-oxyimino derivatives of drospirenone.
  • the 3-oxo group for example, according to the procedure given in DE-A 28 05 490 by reductive cleavage of a thioketal of 3-keto compound on a suitable precursor, such as for example, compounds with one of the general chemical formulas 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 or 12, are removed.
  • a suitable precursor such as for example, compounds with one of the general chemical formulas 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 or 12
  • the formation of spirolactols into compounds having one of the general chemical formulas 3 or 8b takes place, starting from the corresponding 17-hydroxypropenyl compounds 2 or 13, by oxidation.
  • oxidation processes which may be mentioned are the oxidation according to Swern, the oxidation with N-methylmorpholine N-oxide and catalytic amounts of tetrabutylammonium perruthenate or the oxidation with manganese dioxide.
  • R 15 and R 18 have the abovementioned meanings and R i e a R i ⁇ b jn 32a together form methylene, in 32b together form 1, 2-ethanediyl, in 32c are each independently hydrogen, C 1 -C 10 -AIKyI and R 20 d -Czo-alkyl.
  • the compounds 30 to 1a in Scheme 2 each carry a double bond between C 5 and C 6 or between C 5 and C 10 and another double bond between C 2 and C 3 or between C 3 and C 4 .
  • R 15 and R 18 have the meanings given above, and
  • R 1 1 6 a a b, R 16b form D in 40a together form methylene, in 40b together 1 form 2-ethanediyl and 10 -alkyl in 40c are each independently hydrogen, C 1 -C
  • U is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 19 , a C 2 -C 10 -alkylene- ⁇ , ⁇ -dioxy group, which may be straight-chain or branched, is where R ia is a dC 2 o-alkyl radical.
  • the compounds 38 to 1 b in Scheme 3 each carry a double bond between C 4 and C 5 or between C 5 and C 6 or between C 5 and C 10 .
  • Example 1 (17-spirolactolization with manganese dioxide): 17 ⁇ -Hydroxy-18-methyl-19-nor-17 ⁇ -pregna-4,20 (Z) -diene-3-one-21-carbaldehyde ⁇ -lactol
  • Example 1 b (Lindlar hydrogenation): 17 ⁇ (Z) - (3'-hydroxypropen-1'-yl) -3,3-dimethoxy-17 ⁇ -hydroxyestra-5 (10) -ene
  • Example 3b 2.83 g of the compound prepared according to Example 3b were reacted analogously to Example 1a, and after working up and purification, 1.64 g of the title compound were isolated.
  • Example 3c 3,3-Dimethoxy-16,16- (1,2-ethanediyl) -17 ⁇ (Z) - (3'-hydroxypropyne-1'-yl) -17 ⁇ -hydroxyestra-5 (10) -ene
  • Example 3d 100 mg of the compound prepared according to Example 3d were reacted in analogy to Example 1c, and after work-up and purification 116 mg of the title compound were isolated, which were reacted further without purification.
  • Example 3d (16,16-cyclopropanation from 16,16-methylene): 3,3-Dimethoxy-16,16- (1,2-ethanediyl) -estra-5 (10) -en-17-one
  • Example 3e (16,16-methylene from silyl enol ether): 3,3-Dimethoxy-16-methylene-estra-5 (10) -en-17-one
  • intrauterine implantable depot systems of a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer, consisting of a drug-containing core in appropriate polymer-drug mixing ratio, surrounded by a polymer membrane ensuring the desired daily release rate, are introduced into the uterine lumen of rats .
  • the female animals are castrated beforehand and pretreated with estradiol for three days.
  • Implants of varying length (5-20 mm) and a limited diameter (1.1 to 2 mm) remain in the rat uterus for 4 to 14 days to study the local and systemic gestagenic effects of the released drug using different parameters in different tissues .
  • the following parameters are determined: 1) gestagen local effect on uterus based on uterine weight, histologically detectable epithelial height, and expression of progestogen-regulated marker genes (e.g., IGFBP-1); 2) gestagenic systemic effect on mamma by expression of gestagen-regulated marker genes (e.g., Rank L), 3) gestagenic pituitary systemic action by LH level (lowering of estrogen-induced elevated LH level).
  • the compounds of the present invention show a significant gestagenic effect in the uterus which is comparable to a corresponding treatment with a levonorin.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Steroid-17, 17-Lactol-Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel (I) sowie deren tautomere Formen mit der allgemeinen chemischen Formel (Ia), wobei R4, R6a, R6b, R7, R15, R16a, R16b, R18, R22 und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze. Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie Arzneimittel, die derartige Derivate enthalten. Die erfindungsgemäßen Derivate weisen eine gestagene und in bevorzugten Fällen zusätzlich eine antimineralkorticoide und neutrale bis leicht androgene Wirkung auf.

Description

Steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
Beschreibung:
Die Erfindung betrifft Steroid-17,17-Lactol-Derivate, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel mit gestagener Wirkung, beispielsweise zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwerden.
Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralkortioider, antiandrogener oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Nor-androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Num- merierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlitzer 3.Aufl. 1991 „Orga- nisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).
So offenbart WO 2006072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6ß,7ß-15ß,16ß- Dimethylen-3-oxo-17-pregna-4-en-21 ,17ß-carbolacton (Drospirenon), welche beispielsweise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmeno- pausaler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätzlich zur gestagenen Wirkung über aldosteronantagonistische (antimineralkortikoide) sowie antiandrogene Wirkung verfügt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospirenon nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006/072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19- nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präpara- te vorgeschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen.
Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandrogene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen. In WO 95/18621 A1 sind Steroide Verbindungen, von denen 6α,9α-fluoro-11ß,17-di- hydroxy-16α-methyl-pregna-1 ,4-diene-3-on-17-carbonsäure bevorzugt ist, zur Inhibition der Angiogenese bei Tumoren sowie zur Behandlung okularer Hypertension beschrieben.
In GB 1 ,193,951 A sind Steroide 13-C2-4-alkyl-gonan-Verbindungen mit mineralkortikoider, anästhetischer oder anderer für Steroidhormone üblicher Aktivität beschrieben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung sowie eine im Hinblick auf den Androgenrezeptor neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweisen. Ein weiteres wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung besteht auch darin, ein ausgewogenes Wirkungsprofil hinsichtlich der gestagenen Wirkung zur antimineralcorticoiden Wirkung der- gestalt zu erreichen, dass das Verhältnis der gestagenen zur antimineralcorticoiden Wirkung geringer ist als bei Drospirenon.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Steroid-17,17-Lactol-Derivate gemäß Anspruch 1 , die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate gemäß Anspruch 21 sowie ein mindestens ein erfindungsgemäßes Derivat enthaltendes Arzneimittel gemäß Anspruch 23 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach Steroid- 17, 17-Lactol-Derivate mit der allge- meinen chemischen Formel I,
Figure imgf000005_0001
sowie deren tautomere Formen mit der allgemeinen chemischen Formel Ia,
Figure imgf000005_0002
Ia
worin
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoff- atome, NOR' oder NNHSO2R1, worin R' Wasserstoff, d-C^-Alkyl, Aryl oder
C7-C20-Aralkyl ist, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,
ferner entweder: R βa R 6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-AIkVl, C2-C10-Alkenyl, C2-Ci0-Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-CiO-Alkyl, C3- Ce-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl,
oder:
R6a, R7 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-AIkVl, C2-
C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl,
ferner entweder:
R15 Wasserstoff ist und R16a, R16b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-Ci0-AIkVl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2- Ethandiyl bilden
oder: R15, R16a ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Ci-Cio-Alkyl, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen und R16b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Ci-C10-Alkyl,
R18 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Ci-C3-Alkyl,
R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Aryl,
C7-C20-Aralkyl,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze.
Die Nummerierung des C-Gerüstes der erfindungsgemäßen Derivate mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia folgt in üblicher weise der Nummerierung eines Steroidgerüstes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C-Gerüst der Derivate, soweit dies R4, R6, R7, R15, R16 und R18 betrifft. So bindet beispielsweise der Rest R4 an die C4-Position des erfindungsgemäßen Derivats.
Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR' und NNHSO2R' je- weils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivats gemäß =NOR' bzw. =NNH-SO2R'. OR' in NOR' und NHSO2R' in NNHSO2R' können syn- oder antiständig stehen.
Unter Alkyl in R', R6a, R6b, R7, R16a und R16b sind gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- gruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Pro- pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, De- cyl. Unter Alkyl in R18 ist insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl und unter R22 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, zu verstehen. Die Alkylgruppen R', R6a, R6b, R7, R16a, R16b, R18 und R22 können fer- ner perfluoriert oder durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen,
Figure imgf000007_0001
C6- C12-Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein. Insbesondere kann Alkyl daher auch für Hydroxymethylen (HO-CH2), Hydroxy- ethylen (HO-C2H4), Hydroxypropylen (HO-C3H6) und Hydroxybutylen (HO-C4H8) sowie deren Isomere stehen.
Unter Alkenyl in R6a, R6b und R7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2- 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pente- nyl, Isobutenyl, Isopentenyl.
Unter Alkinyl in R6a, R6b und R7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Isobutinyl, Isopentinyl.
Die Alkenyl- und Alkinylgruppen R6a, R6a und R7 können durch 1-5 Halogenatome, Hydro- xygruppen, d-C3-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein.
Unter Cycloalkyl in R7 sind Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Cycloalkyl- gruppen R7 können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NH2, NO2, N3, CN, C1- Cio-Alkyl, C1-C10-ACyI, C^do-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.
Unter Aryl in R' und R22 sind substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder hetero- cyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen zu verstehen, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NH2, NO2, N3, CN, Ci-C10-Alkyl, C1-C10-ACyI, C^C^-Acyloxy-Gruppen, substituiert sein können. Soweit ansonsten Aryl als Substituent an Alkyl, Alkenyl oder Al- kinyl erwähnt wird, handelt es sich insbesondere um Arylgruppen mit 6-12 Ringkohlenstoff atomen.
Unter Aralkyl in R' und R22 sind Aralkylgruppen zu verstehen, die im Ring bis zu 14 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 bis 10 C-Atome, und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten können. Als Aralkylreste kommen beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl in Betracht. Die Ringe können einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NO2, N3, CN, C1-C20-AIKyI, C1-C20-ACyI, d-C^-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.
Soweit Alkoxy (O-Alkyl) als Substituent an Alkyl erwähnt wird, handelt es sich um Al- koxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und, soweit Alkoxy als Substituent an Alkenyl und Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen. Alkoxy kann insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy sein.
Soweit Acyl (CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyl als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyl kann insbesondere Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl sein.
Soweit Acyloxy (O-CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyloxy als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-20 Kohlenstoff- atomen. Acyloxy kann insbesondere Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy sein.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom. Unter diesen ist Chlor bevorzugt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Z ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR' und NNHSO2R'.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht Z für Sauerstoff.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R4 Wasserstoff oder Chlor.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R6a, R6b gemein- sam 1 ,2-Ethandiyl oder sind jeweils Wasserstoff sind.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R7ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R6a und R7 gemeinsam Methylen.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entfallen R6a und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R15 Wasserstoff.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R15 mit R16a gemeinsam Sauerstoff oder entfallen unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R16a Wasserstoff und ist R16b Methyl. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R16a Wasserstoff und ist R16b Methyl.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R16a und R16b Was- serstoff.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R16a und R16b gemeinsam Methylen.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R16a und R16b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R18 Wasserstoff oder Methyl.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R22 Wasserstoff.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R22 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl und Isopropyl.
Bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I oder der allgemeinen chemischen Formel Ia, worin
Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, worin R' Wasserstoff, C1-C6-AIKyI, Aryl oder C7-d2-Aralkyl ist,
R4 Wasserstoff oder Halogen ist,
und entweder:
R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfas- send Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R7 Wasserstoff, d-Ce-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Al- kinyl ist, oder:
R6a, R7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und
R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6- Alkenyl und C2-C6-Alkinyl,
ferner entweder:
R15 Wasserstoff ist und
R16a, R16b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden,
oder:
R15, R16a Wasserstoff oder C1-C6-AKyI sind oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen und R16b Wasserstoff oder C1-C6-AKyI ist,
R18 Wasserstoff oder C1-C2-AKyI ist,
R22 Wasserstoff, C1-C3-AKyI oder C7-C12-Aralkyl ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I oder der allgemeinen chemischen Formel Ia, worin
Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, worin R' Wasserstoff oder C1-C3-
Alkyl ist, R4 Wasserstoff ist,
und entweder:
Rea R 6b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C3-AKyI oder C2-C4-Al- kenyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R7 Wasserstoff, C1-C4-AKyI, C3-C4-Cycloalkyl oder C2-C4-Alkenyl ist,
oder:
R6a, R7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C3-AIkYl und
C2-C4-Alkenyl,
ferner entweder: R15 Wasserstoff ist und
R16a, R16b Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden
oder:
R15, R16a Wasserstoff sind oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen und
R16b Wasserstoff ist,
R18 Wasserstoff oder Methyl ist,
R22 Wasserstoff oder C1-C3-AIKyI ist.
Hiermit werden ausdrücklich alle möglichen Stereoisomere sowie Isomerengemische, einschlißelich Racemate, der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia ausdrücklich mit einbezogen. Jeder der genannten Substituenten am Steroid- Grundgerüst kann sowohl in einer α- als auch in einer ß-Stellung vorliegen. Außerdem können auch die Substituenten am Steroid-Grundgerüst, die eine Doppelbindung enthalten und in denen die Doppelbindung an jedem Kohlenstoffatom mindestens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, trägt, sowohl E- als auch Z-konfiguriert vorliegen. An zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Gerüstes gebundene Gruppen, beispielsweise ein Sauerstoffatom, Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl werden entweder in α,α-Stellung oder in ß,ß-Stellung gebunden.
Ausdrücklich mit einbezogen sind auch alle Kristallmodifikationen der Verbindung mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia.
Ausdrücklich mit einbezogen sind auch erfindungsgemäße Derivate in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vor- liegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze, sowie die Salze von N-Methyl-glukamin, D-Methyl-glukamin, Ethyl- glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris- hydroxy-methyl-aminomethan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol. Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organi- scher und anorganischer Säuren geeignet, wie von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure u.a.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Derivate eine gute gestagene Wirkung aufweisen. Außerdem interagieren einige interessante erfindungsge- mäße Verbindungen mit dem Mineralcorticoidrezeptor und sind in der Lage, eine antagonistische Wirkung zu vermitteln. Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf den Androgenrezeptor eine neutrale bis leicht androgene Wirkung auf. Eine weitere Eigenschaft der überwiegenden Anzahl der Verbindungen besteht darin, dass die Bindungen dieser Verbindungen an den Progesteronrezeptor und an den Mineralcorti- coidrezeptor relativ zueinander ausgewogen sind, und zwar dergestalt, dass bei ihnen das Verhältnis der Bindungsfähigkeit zum Progesteronrezeptor zur Bindungsfähigkeit zum Mineralcorticoidrezeptor geringer ist als bei Drospirenon. Somit ist die antimineralcorticoi- de Wirkung dieser Verbindungen bei gegebener gestagener Wirkung geringer als bei Drospirenon. Wird die Dosierung einer gegebenen erfindungsgemäßen Verbindung auf- grund von deren gestagener Wirkung festgelegt, so ist die antimineralcorticoide Wirkung dieser Verbindung bei dieser Dosierung somit geringer als bei Drospirenon.
Die nachstehend genannten Verbindungen, die unter den jeweiligen Strukturformeln mit einer Nummerierung Nr. 1-90 versehen sind, sowie die daraus ableitbaren tautomeren Formen sind erfindungsgemäß bevorzugt. Dabei bezeichnet R in den Verbindungen Nr. 1- 46 Wasserstoff (H) und in den Verbindungen Nr. 47-90 Methyl (CH3).
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Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia allein oder in Kombination mit Estrogen in Arzneimitteln zur Kontrazeption verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Derivate eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmeno- pausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon- Substitutionstherapie (HRT).
Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Derivate außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie. Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener, bevorzugt auch antimineralcorticoider und neutraler bis leicht androgener Wirkung.
Eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Derivaten findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Säugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate als Arzneimittel werden diese mit min- destens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Trägerstoff, kombiniert. Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet. Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete organische oder anorganische inerte Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalky- lenglykole usw. Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und
Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Derivate in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.
Als Applikationswege kommen weiterhin beispielsweise eine intravaginale oder intrauterine Gabe in Frage. Diese kann durch physiologisch verträgliche Lösungen, wie z.B. einer wässrigen oder öligen Lösung mit oder ohne geeigneten Löslichkeitsvermittler, Dispersi- onsmittel oder Emulgatoren erfolgen. Als geeignete Öle kommen beispielsweise Erdnuss- öl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl oder Sesamöl in Frage. Die Auswahl ist damit keineswegs darauf beschränkt.
Für die intravaginale oder intrauterine Gabe können spezielle Systeme wie ein intravaginales System (z.B. Vaginalring, VRS) oder ein intrauterines System (IUS) verwendet wer- den, die eine aktive Substanz der vorliegenden Erfindung aus einem Reservoir auch über eine längere Zeit (z. B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Jahre) freisetzen.
® Als Beispiel für ein intrauterines System sei stellvertretenderweise MIRENA angeführt.
Hierbei handelt es sich um ein T-förmiges, Levonorgestrel freisetzendes intrauterines Sy- tem der BAYER SCHERING PHARMA AG.
Weiterhin kann eine Applikation über ein implantiertes Depotsystem aus einem inerten Trägermaterial wie z.B. einem biologisch abbaubaren Polymer oder einem synthetischen Silikon-Polymer erfolgen. Diese Depotsysteme setzten den Wirkstoff kontrolliert über einen längeren Zeitraum frei (z.B. 3 Monate bis 3 Jahre) und werden subkutan implantiert.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Derivate in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht. Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf orale Verabreichungsformen.
Bei Verwendung einer Depotformulierung wird die entsprechende, zu den vorstehend genannten oralen Dosierungen equivalente Dosierung kontinuierlich pro Tag aus den län- gerfristig eingesetzten oben beschriebenen Depotsystemen freigesetzt.
Aus einer Depotformulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine Menge von 0,005 bis 10 mg freigesetzt.
Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräpara- ten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.
Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol, sowie natürliche Estrogene, einschließlich Phytoestrogene, in Betracht.
Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabreicht, die der pharmakologischen Wirkung von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht. Diese Menge bezieht sich auf eine orale Verabreichungsform. Wird eine anderer Verabreichungsweg gewählt ist eine ent- sprechende, zur vorstehend genannten oralen Dosierung equivalente Dosierungsmenge zu verwenden.
Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol, aber auch die Ester von Estradiol, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens).
Die gestagene, antimineralcorticoide und androgene bzw. antiandrogene Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde mit den folgenden Methoden untersucht:
1. Progesteronrezeptor-Bindungstest:
Unter Verwendung von Cytosol aus Progesteronrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5) wurde die kompetitiive Bindefähigkeit an den Progesteronrezeptor ermittelt über die Fähigkeit, 3H-Progesteron als Bezugssubstanz vom Rezeptor zu verdrängen. Verfügt eine Verbindung über eine Progesteron entsprechende Affinität, entspricht das dem Kompeti- tionsfaktor (KF) von 1. KF-Werte größer als 1 zeichnen sich durch eine geringere, KF- Werte kleiner als 1 durch eine höhere Affinität zum Progesteronrezeptor aus.
2. Mineralocorticoidrezeptor-Bindungstest:
Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Mineralocorticoidrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war 3H-Aldosteron.
3. Androgenrezeptor-Bindungstest:
Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Androgenrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war 3H- Testosteron. Die Ergebnisse der Bindungstests sowie das Verhältnis der Kompetitionsfaktoren KF(PR) und KR(MR) sind in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei zum Vergleich Rezeptorbindungswerte auch von Drospirenon als Bezugssubstanz A angegeben sind.
4. Bestimmung der gestagenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15-009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B), 4 mM L-Glutamin, 1 % Penicillin/Strepto- mycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.
Reporter-Zelllinien (CHO K1 Zellen stabil transfiziert mit einem Fusionsprotein aus der PR-Ligandenbindungsdomäne und einer Gal4-Transaktivierungsdomäne sowie einem Reporterkonstrukt, das die Luciferase unter der Kontrolle eines Gal4-responsiven Promo- tors enthielt) wurden in einer Dichte von 4 x 104 Zellen pro Vertiefung in weißen, undurchsichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in Kultivierungsmedium mit 3 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Promega, #E1501) zugegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplat- ten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde ge- messen. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 2 sind Versuchsergebnisse und zum Vergleich entsprechende Ergebnisse von Drospirenon als Bezugssubstanz A wiedergegeben.
5. Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:
Die Bestimmung der antimineralocorticoiden Aktivität der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests. Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (MDCK Zellen), die den humanen Mineralocorticoidrezeptor exprimieren, sowie tran- sient ein Reporterkonstrukt enthalten, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroid- hormon-responsiven Promoters enthält.
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM EARLE'S MEM (PAA, Cat.: E15-025) versehen mit 100U Penicillin / 0,1mg/ml Streptomycin (PAA, Cat: P11-010), 4mM L-Glutamin (PAA, Cat: M11-004) sowie foetalem Kälberserum (BIO Witthaker, Cat: DE14-801 F) verwendet.
Zur Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirksamkeit wurde den Zellen 1 nM Aldosteron (SIGMA A-6628, Lot 22H4033) zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen. Eine Inhibition des Effektes zeigte eine mineralcorticoid- antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).
6. Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:
Die Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.
Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (PC3 Zellen), die den Androgenrezeptor exprimieren, sowie ein Reporterkonstrukt, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroidhormon-responsiven Promoters enthält.
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium RPMI Medium ohne Phenolrot (PAA, #E15-49), versehen mit 100U Penicillin / 0,1 mg/ml Streptomycin (PAA, Cat: P11-010), 4 mM L-Glutamin (PAA, Cat: M11-004) sowie foetalem Kälberserum (BIO Witthaker, Cat: DE14-801 F), verwendet.
Zur Bestimmung der antiandrogenen Wirksamkeit wurde den Zellen 0,05 nM R1881 zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen. Eine Inhibition des Effektes zeigte eine androgen-antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die einzelnen Verbindungen aufgetrennt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher weise, indem man eine Lösung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die sich gegebenenfalls in Lösung befindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I werden, ausgehend von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1a (Schema 2) oder 1b (Schema 3), nach den in Schema 1 angegebenen Verfahren dargestellt, worin R4, R6a, R6b, R7, R15, R18, R22 und Z die vorgenannten Bedeutungen haben und worin
R6, R7 in 8b gemeinsam Sauerstoff oder Methylen bilden, R16a, R16b in 32a und 40a gemeinsam Methylen bilden, in 32b und 40b gemeinsam 1 ,2-Ethaπdiyl bilden, in 32c und 40c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C10- Alkyl sind,
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei
R19 für einen C1-C20-Alkylrest steht, R20 ein CrCzo-Alkylrest ist,
X eine NR21aR21b-Gruppe oder eine Alkoxygruppe OR23 ist,
R 2ia R 2ib jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10-AIkYl sind oder ge- meinsam eine C4-C10-(X, ω-Alkylengruppe bilden, die geradkettig oder verzweigt sein kann, R23 ein C1-C20-Alkylrest ist. Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass bei den Beschreibungen der synthetischen Transformationen immer vorausgesetzt wird, dass gegebenenfalls am Steroidgerüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind.
Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung unter Bildung von Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 5, 8a, 10 oder 12 erfolgt über Bromierung der jeweiligen 3,5- Dienolether 4, 7, 9 oder 11 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z. B. J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).
Die Dienoletherbromierung der Verbindungen 4, 7, 9 oder 11 kann beispielsweise analog der Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung unter Bildung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 5, 8a, 10 oder 12 gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie beispiels- weise LiBr oder Li2CO3 in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50-1200C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel, wie Collidin oder Lutidin, erhitzt werden.
Die Einführung eines Substituenten R4 kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbin- düng mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b oder 10 durch Epoxi- dierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R4 erfolgen, wobei R4 ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein kann. Verbindungen, in denen R4 die Bedeutung von Brom besitzt, lassen sich beispielsweise mit 2,2-Difluor-2-(fluorsulfo- nyl)essigsäuremethylester in Dimethylformamid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid zu Verbindungen umsetzen, in denen R4 die Bedeutung Fluor besitzt. Alternativ kann Halogen, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b oder 10, durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Pyridin, mit R4 in der Bedeutung Chlor oder Brom direkt eingeführt werden.
Verbindung 5 oder 12 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe zum Beispiel DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 ,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 8b oder 13 (R6, R7 gemeinsam eine Methylengruppe) umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und ß-lsomeren erhalten wird, das beispielsweise durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.
Verbindungen vom Typ 8b oder 13 können, wie in den Beispielen beschrieben oder analog zu diesen Vorschriften, unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Reagenzien erhalten werden.
Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 10 (R6a, R6b bilden gemeinsam 1 ,2-
Ethandiyl) geht von den Verbindungen 3 oder 6 aus, welche zunächst in ein 3-Amino-3,5- dien-Derivat 7 (X= NR21aR21b) überführt werden. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung wird das 6-Hydroxymethylen-Derivat 8a (R6 = Hydroxymethylen) erhalten. Nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 10 durch Umsetzung mit Trimethylsulfoxoniu- miodid unter Verwendung von Basen wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkoholaten, in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen.
Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 8a (R6 = Hydroxymethylen) mit zum Beispiel Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 10 (R6a, R6b gemeinsam Methylen) erzeugen (siehe DE-A 34 02 329, EP-A O 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6-Methylenverbindungen 10 besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone, wie beispielsweise Verbindung 8a (R6 = Wasserstoff), mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform (siehe z. B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 10, in denen R6a gleich Methyl ist und R6b und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden. Hierzu kann man beispielsweise ein in Tetrahedron 21 , 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Überschusses an Natriumacetat verhindert werden.
Alternativ kann die Verbindung 9 (X= OR23) als Vorstufe verwendet werden. Die direkte Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten ist beschrieben (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).
Verbindungen 10, in denen R6b eine α-Methylfunktion darstellt, können unter geeigneten Bedingungen aus den 6-Methylenverbindungen (10: R6a, R6b gemeinsam Methylen) durch Hydrierung dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo- Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6-Methylenderivate 10 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie beispielsweise Cyclohexen, so werden 6α-Methylderivate in sehr guten Ausbeuten erhalten. Geringe Anteile an 6ß-Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).
Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one, wie etwa Verbindung 8a, zum Beispiel mit Ethylenglykol, Trimethylor- thoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Keta- lisierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position C5. Eine selektive Epoxidierung dieser 5-Doppelbindung gelingt beispielsweise durch Verwendung organischer Persäuren, zum Beispiel von m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart beispielsweise von Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkyl- magnesiumhalogenide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Auf diese Weise werden 5α-Hydroxy-6ß-Alkylverbindungen erhalten. Die Spaltung der 3- Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4n Salzsäure bei 00C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α-Hydroxyfunktion mit zum Beispiel verdünnter wässriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en-Verbindungen mit einer ß-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (mit wässriger Salzsäure oder mit einer anderen starken Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen.
Die Einführung einer 7-Alkyl-, 7-Alkenyl- oder 7-Alkinylgruppe unter Bildung von Ver- bindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 6 erfolgt durch 1 ,6-Addition einer entsprechenden metallorganischen Verbindung an die Vorstufe mit der allgemeinen chemischen Formel 5 unter der Einwirkung von Kupfersalzen. Bevorzugt sind zweiwertige Metalle, wie Magnesium und Zink, als Gegenion sind Chlor, Brom und lod bevorzugt. Als Kupfersalze eignen sich ein- oder zweiwertige Kupferverbindungen, wie beispielsweise Kupferchlorid, Kupferbromid oder Kupferacetat. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dichlormethan.
Die erhaltenen Verbindungen 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 oder 12, in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid Alkyloxyamin- hydrochloriden oder Sulfonylhydrazinen in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen von -20°C bis +400C in ihre entprechenden E/Z-konfigurierten Oxime oder Sulfonyl- hydrazone überführt werden (allgemeine Formel I mit Z in der Bedeutung von NOR', NNHSO2R')). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,5- Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist. Ein analoges Verfahren ist beispielsweise in WO 98/24801 A1 für die Herstellung entsprechender 3-Oxyimino- Derivate des Drospirenons beschrieben.
Zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel I mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann die 3-Oxogruppe beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung auf einer geeigneten Vorstufe, wie beispielsweise von Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 oder 12, entfernt werden. Die Bildung von Spirolactolen zu Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3 oder 8b erfolgt, ausgehend von den entsprechenden 17-Hydroxypropenyl- verbindungen 2 oder 13, durch Oxidation. Als Oxidationsverfahren seien beispielsweise die Oxidation nach Swern, die Oxidation mit N-Methylmorpholin-N-oxid und katalytischen Mengen an Tetrabutylammoniumperruthenat oder die Oxidation mit Braunstein genannt.
Schema 1 a (Schema 2) b (Schema 3)
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Schema 1 (Fortsetzung)
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Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1a werden nach den in Schema 2 angegebenen Verfahren dargestellt, worin
R15 und R18 die vorgenannten Bedeutungen haben und Riea R iβb jn 32a gemeinsam Methylen bilden, in 32b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden, in 32c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10-AIKyI sind und R20 d-Czo-Alkyl ist.
Die Verbindungen 30 bis 1a in Schema 2 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C5 und C6 oder zwischen C5 und C10 sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C2 und C3 oder zwischen C3 und C4. Schema 2
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32a-c 37 1a
Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1b werden nach den in Schema 3 angegebenen Verfahren dargestellt, worin
R15 und R18 die vorgenannten Bedeutungen haben und
R 116baa, D R16b in 40a gemeinsam Methylen bilden, in 40b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden und in 40c jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10-AIkYl sind,
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei Ria für einen d-C2o-Alkylrest steht.
Die Verbindungen 38 bis 1 b in Schema 3 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C4 und C5 oder zwischen C5 und C6 oder zwischen C5 und C10.
Schema 3
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40a-c 45 1b
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese auf die angeführten Beispiele einzugrenzen: Beispiel 1 (17-Spirolactolisierung mit Braunstein): 17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol
Die Lösung von 500 mg der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 25 ml Di- chlormethan wurde portionsweise mit maximal 3,5 g Braunstein versetzt und ca. 1 Stunde lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde über Celite filtriert, und nach Einengen und Chromatographie wurden 302 mg der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,71-0,93 (2H), 0,94-1 ,14 (5H), 1 ,18-1 ,94 (11 H), 2,03-2,55 (8H), 5,62-6,15 (4H) ppm.
Beispiel 1a (3-Ketalspaltung):
17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on
Die Lösung von 367 mg der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung in 30 ml Aceton wurde mit 1 ,51 ml einer 4N Salzsäure versetzt und 30 Minuten lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit E- thylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 269 mg der Titelverbindung.
Beispiel 1 b (Lindlarhydrierung): 17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1'-yl)-3,3-dimethoxy-17ß-hydroxyestra-5(10)-en
Die Lösung von 3,94 g der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 90 ml Tetrahy- drofuran wurde mit 5,35 ml Pyridin, 560 mg Palladium auf Bariumsulfat versetzt und bei einer Atmosphäre Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, und nach Einengen und Chromatographie wurden 3,04 g der Titelverbindung isoliert.
Beispiel 1c (Hydroxypropinaddition):
17α-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-3,3-dimethoxy-17ß-hydroxyestra-5(10)-en
Die Lösung von 92,7 ml 2-Propin-1-ol in 1 ,4 I Tetrahydrofuran wurde bei -600C mit 1 ,13 I einer 2,5 molaren Lösung von Buthyllithium in Hexan versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung von 100 g 3,3-Dimethoxy-estra-5(10)-en-17-on in 0,8 I Tetrahydrofuran zugetropft, auf 23°C erwärmen gelassen und noch 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Kristallisation gereinigt. Isoliert wurden 72,9 g der Titelverbindung.
Beispiel 2 (Lactol-„Veretherung"):
18-Methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
Die Lösung von 94 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 5 ml Methanol wurde mit 7 mg p-Toluolsulfonsäure Pyridiniumsalz versetzt und 3 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, und isoliert wurden 41 mg der Titelverbindung 1H-NMR (CD2CI2): δ= 0,71-1 ,14 (7H), 1 ,18-1 ,91 (11 H), 2,03-2,36 (6H), 2,46 (1 H), 3,22+3,40 (3H), 5,59 (1 H), 5,65 (1 H), 5,75 (1 H), 6,13 (1 H) ppm.
Beispiel 3:
16, 16-Ethylen-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbaldehyd γ-Lactol
In Analogie zu Beispiel 1 wurden 150 mg der nach Beispiel 3a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 73 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,04-0,52 (3H), 0,80-1 ,20 (7H), 1 ,20-1 ,90 (10H), 2,10 (1 H), 2,20-2,51 (5H), 5,55-5,88 (3H), 5,97-6,07 (1 H) ppm.
Beispiel 3a:
16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on
2,83 g der nach Beispiel 3b dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1a umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 1 ,64 g der Titelverbindung isoliert. Beispiel 3b:
3,3-Dimethoxy-16, 16-(1 ,2-ethandiyl)-17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra-
5(10)-en
2,98 g der nach Beispiel 3c dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1 b umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 2,84 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
Beispiel 3c: 3,3-Dimethoxy-16, 16-(1 ,2-ethandiyl)-17α(Z)-(3'-hydroxypropin-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en
100 mg der nach Beispiel 3d dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1c umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 116 mg der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
Beispiel 3d (16,16-Cyclopropanierung aus 16,16-Methylen): 3,3-Dimethoxy-16, 16-(1 ,2-ethandiyl)-estra-5(10)-en-17-on
Eine Lösung von 5,61 g Sulfoxoniumiodid in 100 ml Dimethylsulfoxid wurde portionswiese bei 23°C mit 1 ,05 g einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Weißöl versetzt. Die Lösung wurde noch 2 Stunden lang nachgerührt, anschließend wurde die Lösung von 2,1 g der nach Beispiel 3e dargestellten Verbindung in 40 ml Dimethylsulfoxid zugetropft und weitere 16 Stunden lang reagieren gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Isoliert wurden 2,52 g der Titelverbindung, die noch Restmengen an Weißöl enthielt und ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 3e (16,16-Methylen aus Silylenolether): 3,3-Dimethoxy-16-methylen-estra-5(10)-en-17-on
Die Lösung von 6,1 g 3,3-Dimethoxy-17-trimethylsilyloxy-estra-5(10),16-dien in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 ml N,N,N',N'-Tetramethyldiamonomethan versetzt, auf 30C gekühlt und mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung wurde auf 23°C erwärmen und 2 Tage lang reagieren gelassen. Das Gemisch wurde in gesättigte Na- triumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, und isoliert wurden 1 ,6 g der Titelverbindung.
Beispiel 4
Inerte, intrauterin implantierbare Depotsysteme aus einem biologisch abbaubaren PoIy- mer bzw. einem synthetischen Silikon-Polymer, bestehend aus einem wirkstoffhaltigen Kern in entsprechendem Polymer-Wirkstoff-Mischungsverhältnis, umgeben von einer die gewünschte tägliche Freisetzungsrate gewährleistenden Polymermembran, werden in das Uteruslumen von Ratten verbracht. Die weiblichen Tiere werden vorher kastriert und mit Estradiol über drei Tage vorbehandelt. Die Implantate von unterschiedlicher Länge (5-20 mm) und einem begrenzten Durchmesser (1.1 bis 2 mm) verbleiben zwischen 4 und 14 Tage im Rattenuterus, um die lokale wie sy-stemische gestagene Wirkung des freigesetzten Wirkstoffes anhand verschiedener Parameter in unterschiedlichen Gewebe zu untersuchen. Folgende Parameter werden ermittelt: 1) gestagene lokale Wirkung am Uterus anhand des Uterusgewichts, der histologisch erfassbaren Epithelhöhe und der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. IGFBP-1); 2) gestagene systemische Wirkung an der Mamma anhand der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. RankL), 3) gestagene systemische Wirkung an der Hypophyse anhand des LH-Spiegels (Absenkung des estrogen-induziert erhöhten LH-Spiegels). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen signifikanten gestagenen Ef- fekt im Uterus der vergleichbar mit einer entsprechenden Behandlung mit einem Levonor-
® gestrel enthaltenden Depotsystems wie MIRENA ist.
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Tabelle 2: Werte zur in vitro-Transaktivierung
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001

Claims

Patentansprüche:
1. Steroid-17, 17-Lactol-Derivat mit der allgemeinen chemischen Formel I
Figure imgf000051_0001
sowie deren tautomere Formen mit der allgemeinen chemischen Formel Ia,
Figure imgf000051_0002
Ia
worin
ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoffatome, NOR1 oder NNHSO2R', worin R1 Wasserstoff, C1-C10-AIKyI, Aryl oder C7-C2o-Aralkyl ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen, ferner entweder:
R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-AIKyI, C2-C1o-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-AIKyI,
C3-C6-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C1o-Alkinyl,
oder: R6a, R7 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bilden o- der unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC10-Alkyl,
C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl,
ferner entweder:
R15 Wasserstoff ist und
R i6a R iβb jewej|S unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und CrC10-Alkyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden
oder:
R15, R16a ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C10-
Alkyl, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen und
R16b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C10-
Alkyl,
R18 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C3- Alkyl,
R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC6-Alkyl,
Aryl und C7-C20-Aralkyl,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze.
2. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR' und NNHSO2R'.
3. Steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z für Sauerstoff steht.
4. Steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff oder Chlor ist.
5. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R6a, R6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind.
6. Steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R7ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff,
Methyl, Ethyl und Vinyl.
7. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R6a und R7 gemeinsam Methylen bilden.
8. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R6a und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen.
9. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R15 Wasserstoff ist.
10. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R15 mit R16a gemeinsam Sauerstoff bilden oder unter BiI- düng einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen.
11. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass R16a Wasserstoff ist und R16b Methyl ist.
12. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass R16a Wasserstoff ist und R16b Methyl ist.
13. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass R16a und R16b Wasserstoff sind.
14. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass R16a und R16b gemeinsam Methylen bilden.
15. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass R16a und R16b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden.
16. Steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R18 Wasserstoff oder Methyl ist.
17. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R22 Wasserstoff ist.
18. Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl und Isopropyl.
19. Steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
- 17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ- Lactol - 17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ-
Lactol
- 17ß-Hydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ- Lactol
- 17ß-Hydroxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbaldehyd γ- Lactol - 17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbal- dehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carb- aldehyd γ-Lactol - 17ß-Hydroxy-6-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbalde- hyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-6α-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol
- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbaldehyd γ-Lactol - 17ß-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbal- dehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-4, 6, 20(Z)-trien-3-on-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- 16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-di- en-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-di- en-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-di- en-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien- 21 -carbaldehyd γ-Lactol - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-
21 -carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien- 21 -carbaldehyd γ-Lactol - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-21-carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6α-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6ß-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α-pregna-
4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-21- carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-7α, 18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbaldehyd γ-Lactol - 17ß-Hydroxy-7ß, 18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-7α-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-7α-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-7ß-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol - 17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on- 21-carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on- 21-carbaldehyd γ-Lactol - 17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 -carbalde- hyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-18-methyl-6-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-6α-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien- 3-on-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien- 3-on-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbaldehyd γ-Lactol - 17ß-Hydroxy-18-methyl-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-18-methyl-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- 17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 -carbalde- hyd γ-Lactol
- 16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien- 3-on-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-21 -carbaldehyd γ-Lactol - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α, 18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-
4,20(Z)-dien-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß, 18-dimethyl-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-21 -carbaldehyd γ-Lactol - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)- trien-21-carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-6-methylen-19-nor-17α-preg- na-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6α-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor- 17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6ß-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor- 17α-pregna-4,20(Z)-dien-21-carbaldehyd γ-Lactol - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-
17α-pregna-4,20(Z)-dien-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-6α,7α-methylen-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)- trien-21 -carbaldehyd γ-Lactol
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor- 17α-pregna-4,20(Z)-dien-21 -carbaldehyd γ-Lactol - 17α-(3ξ'-methoxy-1'-Propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 7α-Methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 7α-Ethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Ethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Vinyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Vinyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 7α-Cyclopropyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Cyclopropyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6-Methylen-7α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 6α-Hydroxymethylen-7α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3- on
- 6ß-Hydroxymethylen-7α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3- on - 6,6-(1 ,2-Ethandiy!)-7α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6α,7α-Methylen-7α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6ß,7ß-Methylen-7α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 17α-(3ξ'-methoxy-1 '-Propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3-on
- 16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3- on
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 "-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-Hydroxymethylen-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-
17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-Hydroxymethylen-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß- 3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α-methylen-17α-(3ξl-methoxy-1'-propenyl)-17ß-3l- oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß-methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4,6- dien
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-16, 16-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en
- 17α-(3ξ'-Methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 7α, 18-Dimethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 7ß, 18-Dimethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 7α-Ethyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxido- estra-4-en-3-on
- 7ß-Ethyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxidoes- tra-4-en-3-on
- 7α-Vinyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxido- estra-4-en-3-on - 7ß-Vinyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxidoes- tra-4-en-3-on
- 7α-Cyclopropyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Cyclopropyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6-Methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en- 3-on
- 6α-Hydroxymethylen-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxido- estra-4-en-3-on - 6ß-Hydroxymethylen-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxido- estra-4-en-3-on
- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxidoes- tra-4-en-3-on
- 6α,7α-Methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 6ß,7ß-Methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 17α-(3ξ'-Methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3-on
- 16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-17ß-3'-oxido- estra-4-en-3-on
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl- 17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-dimethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß,18-dimethyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-pro- penyl)-18-methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-pro- penyl)-18-methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-ethyl- 17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-Hydroxymethylen-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)- 18-methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-Hydroxymethylen-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)- 18-methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α-methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß-methylen-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl- 17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-16, 16-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3ξ'-methoxy-1 '-propenyl)-
18-methyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en.
20. Steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Be- schwerden
21. Verwendung der Steroid-17, 17-Lactol-Derivate nach einem der Ansprüche 1 - 20 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.
22. Verwendung nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel gestagene, antimineralcorticoide und neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweist.
23. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 20 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff.
24. Arzneimittel nach Anspruch 23, enthaltend außerdem mindestens ein Estrogen.
25. Arzneimittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Ethinylestradiol ist.
26. Arzneimittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Estradiolvalerat ist.
27. Arzneimittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen ein natürliches Estrogen ist.
28. Arzneimittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estradiol ist.
29. Arzneimittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen ein konjugiertes Estrogen ist.
30. Verwendung des Steroid-17,17-Lactol-Derivats nach einem der Ansprüche 1 - 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur intrauterinen Anwendung.
31. Verwendung nach Anspruch 30 zur Herstellung eines intrauterinen Systems (IUS).
32. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 18 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff, dadurch gekennzeichnet, dass es zur intrauterinen Anwendung hergerichtet ist.
33. Arzneimittel nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass es ein intrauterines System ist.
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