WO2010066349A1 - Verwendung von 17beta-cyano-19-androst-4-en-derivaten zur herstellung eines arzneimittels in depot-form zur parenteralen anwendung sowie depot-arzneimittel enthaltend 17beta-cyano-19-androst-4-en-derivate zur parenteralen anwendung - Google Patents

Verwendung von 17beta-cyano-19-androst-4-en-derivaten zur herstellung eines arzneimittels in depot-form zur parenteralen anwendung sowie depot-arzneimittel enthaltend 17beta-cyano-19-androst-4-en-derivate zur parenteralen anwendung Download PDF

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WO2010066349A1
WO2010066349A1 PCT/EP2009/008480 EP2009008480W WO2010066349A1 WO 2010066349 A1 WO2010066349 A1 WO 2010066349A1 EP 2009008480 W EP2009008480 W EP 2009008480W WO 2010066349 A1 WO2010066349 A1 WO 2010066349A1
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cyano
androst
methylene
hydrogen
methyl
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PCT/EP2009/008480
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Inventor
Norbert Schmees
Katja Prelle
Joachim Kuhnke
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives

Definitions

  • the present invention relates to the use of certain 17 ⁇ -cyano-19-androst-4-ene derivatives for the manufacture of a medicament in depot form for parenteral administration, and depot medicines themselves for parenteral administration containing these 17 ⁇ -cyano-19-androst-4 -en-derivatives.
  • the literature discloses compounds with gestagenic, antimineralcorticoid, anti-drogenic or antiestrogenic action based on a steroid skeleton which are derived, for example, from 19-androst-4-en-3-one or a derivative thereof (the numbering of the steroid skeleton is, for example, Fresenius / Görlitzer 3rd edition 1991 "Organic chemical nomenclature" p. 60 ff.).
  • WO 2006072467 A1 discloses the compound acting as progestin, ⁇ , l ⁇ - 15 /,, 16 / --dimethylene-3-oxo-17-pregn-4-ene-21,17 / --carbolactone (drospirenone) which, for example, in an oral contraceptive and a preparation for the treatment of postmenopausal symptoms.
  • drospirenone due to its relatively low affinity for the progestagen receptor and its comparatively high ovulation inhibitory dose, drospirenone is included in the contraceptive in the relatively high daily dose of 3 mg.
  • drospirenone is characterized by the fact that it has aldosteronantagonist (antimineralcorticoid) and antiandrogenic effects in addition to gestagenic effects. These two properties make drospirenone in its pharmacological profile the progesterone is very similar to progesterone, which, unlike drospirone, is not sufficiently orally bioavailable.
  • WO 2006072467 A1 further proposes an 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactone and also pharmaceutical preparations containing it which have a higher progestational potency than Drospirenone.
  • US Pat. No. 3,705,179 discloses steroids which have an antiandrogenic activity and are suitable for the treatment of diseases associated with androgens.
  • steroids which have an antiandrogenic activity and are suitable for the treatment of diseases associated with androgens.
  • 17 / ⁇ -cyano-17-methyl-androst-4-en-3-one derivatives are disclosed.
  • the object of the invention described therein is to provide compounds which have a strong binding to the progestagen receptor.
  • the compounds should preferably also have an antimineralcorticoid effect.
  • Z is selected from the group comprising O, two hydrogen atoms, NOR and NNHSO 2 R, wherein R is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 1 , R 2 are independently hydrogen or methyl or
  • R 1 and R 2 together form methylene or omitted to form a double bond between C 1 and C 2 ,
  • R 4 is hydrogen or halogen
  • R 6a , R 6b together form methylene or 1,2-ethanediyl or R 6a is hydrogen and R 6b is selected from the group comprising hydrogen,
  • R 7 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 6a is hydrogen and R 6b and R 7 together form methylene or omitted to form a double bond between C 6 and C 7
  • R 6a is methyl and R 6b and R 7 are omitted to form a double bond between C 6 and C 7, R, R b are hydrogen or together form methylene,
  • R 17 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and AIIyI,
  • the compounds of the general chemical formula A excluded from the present invention are the following compounds:
  • the numbering of the C-skeleton of the derivative according to the invention with the general chemical formula 1 follows in the usual way the numbering of a steroid skeleton, for example described in Fresenius, loc. Cit.
  • the numbering of the radicals indicated in the claims corresponds in an analogous manner to their binding position on the C-skeleton of the derivative.
  • the radical R 4 binds to the C 4 position of the derivative according to the invention.
  • OR in NOR and NHSO 2 R in NNHSO 2 R can be syn or antistatic.
  • Under CrC 4 alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl or tert-butyl to understand, especially the unbranched radicals. Particularly preferred are methyl, ethyl and n-propyl.
  • alkyl radicals may be perfluorinated, so that R 17 in this case may also be trifluoromethyl, pentafluoroethyl, n-heptafluoropropyl, iso-heptafluoropropyl, n-nonafluorobutyl, iso-Nonafluorbutyl and tert-nonafluorobutyl.
  • C 2 -C 3 -alkenyl is preferably vinyl or allyl.
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Isomers are to be understood as meaning chemical compounds having the same empirical formula but differing chemical structure. All possible isomers and mixtures of isomers (racemates) are explicitly included, the 17/1-cyano position being specified in the derivative according to the invention.
  • constitutional isomers and stereoisomers are distinguished. Constitutional isomers have the same molecular formula, but differ in how their atoms or atomic groups are linked. These include functional isomers, positional isomers, tautomers or valence isomers.
  • Stereoisomers basically have the same structure (constitution) and thus also the same molecular formula, but differ in the spatial arrangement of the atoms. In general, configuration isomers and conformational isomers are distinguished.
  • Configuration isomers are stereoisomers that can only be converted into each other by bond breaking. These include enantiomers, diastereomers and E / Z (ice / trans) isomers. Enantiomers are stereoisomers that behave in the same way as image and mirror image and have no plane of symmetry. All stereoisomers that are not enantiomers are called diastereomers. A special case is E / Z (ice / trans) isomers of double bonds. Conformational isomers are stereoisomers that can be converted into each other by the rotation of single bonds. For the differentiation of the isomerism species from each other, see also the IUPAC rules, Section E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30 (1976)).
  • the derivatives having the general chemical formula 1 also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. These are also to be understood as meaning double bond isomers.
  • the derivatives may also be present in the form of solvates, in particular of hydrates, the compounds according to the invention accordingly containing polar solvents, in particular of water, as structural element of the crystal lattice of the compounds according to the invention.
  • the polar solvent, especially water may be present in a stoichiometric or even unstoichiometric ratio.
  • stoichiometric solvates hydrates, we also speak of hemi, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates.
  • the compounds or derivatives of general formula 1 have a good gestagen effect in vivo.
  • some interesting compounds of the invention act as antagonists to the mineralocorticoid receptor.
  • R 15 and R 16 together form methylene, it being possible for both a ⁇ -stable and a--terminal methylene group to be bonded in these positions.
  • R 1 and R 2 are each hydrogen or together form methylene, more preferably ⁇ -methylene. More preferably, R 1 is ⁇ -methyl.
  • R 4 is preferably hydrogen or chlorine.
  • R 6a and R 6b preferably together form 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen.
  • R 7 is preferably selected from the group comprising hydrogen and methyl, where the methyl group may be both ⁇ -substituted and C.
  • R 6b and R 7 preferably together form methylene, where the methylene group may be both ⁇ -continuous and C.
  • R 17 is preferably selected from the group comprising hydrogen and methyl.
  • radicals R 6a , R 6b , R 7 , R 15 and R 16 may be both ⁇ - and yff-constantly.
  • 17 ⁇ -cyano-19-nor-androst-4-ene derivatives selected from the group comprising:
  • the 15 ⁇ , 16 ⁇ and 15 /,, 16 -M methylene derivatives are in the list above. Because of their progestational efficacy, the novel compounds of general chemical formula 1 can be used alone or in combination with estrogens in contraceptive medicines.
  • the compounds of general formula 1 are therefore particularly suitable for the preparation of a medicament for oral contraception and for the treatment of pre-, peri- and post-menopausal complaints, including the use in preparations for hormone replacement therapy (HRT).
  • HRT hormone replacement therapy
  • the compounds of general formula 1 are also particularly well suited for the treatment of premenstrual disorders, such as headache, depressive moods, water retention and mastodynia.
  • Treatment with the compounds of general formula 1 preferably takes place on humans, but can also be carried out on related mammalian species, such as, for example, dogs and cats.
  • the compounds of the general formula 1 are combined with at least one suitable pharmaceutically acceptable additive, for example a carrier.
  • the additive is suitable, for example, for parenteral, preferably oral, administration.
  • These are pharmaceutically suitable organic or inorganic inert adjunct materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the medicaments can be in solid form, for example as Tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions.
  • auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for modifying the osmotic see pressure or buffer.
  • Oily solutions for example solutions in sesame oil, castor oil and cottonseed oil, are particularly suitable for parenteral administration.
  • solubilizers such as benzyl benzoate or benzyl alcohol, may be added. It is also possible to incorporate the compounds of general formula 1 into a transdermal system and thus to apply them transdermally. For oral administration in particular tablets, dragees, capsules, pills, suspensions or solutions in question.
  • the dosage of the compounds of general formula 1 in contraceptive preparations should be 0.01 to 10 mg per day.
  • the daily dose for the treatment of premenstrual disorders is about 0.1 to 20 mg.
  • the gestagenic derivatives according to the invention are preferably administered orally in contraceptive preparations and in the medicaments for the treatment of premenstrual symptoms.
  • the daily dose was preferably administered once.
  • the gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations.
  • the daily dose was preferably administered once.
  • Suitable estrogens are synthetic estrogens, preferably ethinylestradiol, but also mestranol.
  • the estrogen was administered in a daily amount equivalent to that of 0.01 to 0.04 mg of ethinylestradiol.
  • the isomer mixtures can according to customary Methods such as crystallization, chromatography or salt formation, are separated into the enantiomers, E / Z isomers or epimers.
  • Suitable starting materials for the 17 ⁇ -cyanoandrost-4-en-3-one derivatives described in PCTVE P2008 / 057427 are various steroidal starting materials, such as, for example, androst-4-ene-3,17-dione (see, for example, J. Am. Chem. Soc. 87, 3727 (1965)), or the partially reduced analogs such as testosterone or prasterone.
  • Suitable starting materials which carry a 15 ⁇ , 16 ⁇ or also 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene group are likewise known from the literature (for example 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-5-en-17-one-3 ⁇ -ol, see Chem. Ber. 106, 888 (1973); the corresponding ⁇ 4-3,17-dione, see DE-A 21 09 555 (1972)
  • the 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-4-ene-3,17-dione is in Izv. Nauk SSSR Khim., 8, 1893 (1985) and Chem., 107, 128-134 (1974); the corresponding ⁇ 5-3 alcohol in Angew. Chem., 94 (9), 718 (1982) It is self-evident that in the descriptions of the synthetic transformations it has always been assumed that any other functional groups present on the steroid skeleton are suitably protected.
  • nitrile in position 17 (C 17 ) of the steroid skeleton can be done in many ways. Both single-stage and multi-stage variants are considered here. Preference is given here to methods which ultimately mean the replacement of an oxygen function by cyanide. Many possible process variants are described in Science of Synthesis Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations Category 3 Volume 19 pp. 197-213 (2004 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York) and in Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry Volume E5 Part 2 P. 1318-1527 (1985 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).
  • a 17-ketosteroid with tosylmethyl isocyanide in suitable solvents such as Dimeth oxyethane, dimethyl sulfoxide, ethers, alcohols or mixtures thereof, using suitable bases, such as alkali metal alkoxides, alkali metal hydrides, potassium hexamethyldisilazide, or alkali metal amides, such as lithium diisopropylamide, in a temperature range of 0 0 C to 100 0 implemented.
  • suitable solvents such as Dimeth oxyethane, dimethyl sulfoxide, ethers, alcohols or mixtures thereof
  • suitable bases such as alkali metal alkoxides, alkali metal hydrides, potassium hexamethyldisilazide, or alkali metal amides, such as lithium diisopropylamide, in a temperature range of 0 0 C to 100 0 implemented.
  • suitable bases such as alkali metal alkoxides, alkali metal
  • a suitable leaving group at position 17 such as a halide (preferably iodine or bromine), or even a sulfonic acid ester of a 17-alcohol against cyanide comes into consideration.
  • a suitable leaving group at position 17 such as a halide (preferably iodine or bromine), or even a sulfonic acid ester of a 17-alcohol against cyanide comes into consideration.
  • cyanide sources inorganic cyanides such as lithium, sodium and potassium cyanide are preferably used.
  • a 17-ketone was converted into the corresponding 17-exomethylene compound by means of a Wittig olefination, which after hydroboration and oxidation to the aldehyde can be converted to the corresponding 17-carbaldehyde oxime. Dehydration of the oxime then leads to 17-nitrile.
  • the introduction of the nitrile can be carried out either at the beginning of a synthesis sequence or at any later time, provided that any further functional groups present are suitably protected.
  • the 17-cyano compounds may optionally be alkylated, resulting in stereochemically uniform 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -substituted derivatives.
  • the 17-cyanosteroid was deprotonated in a suitable solvent, such as ethers, for example tetrahydrofuran.
  • a suitable solvent such as ethers, for example tetrahydrofuran.
  • various bases may be used, for example, an alkali amide such as lithium diisopropylamide.
  • an alkylating agent such as an alkyl or alkenyl halide
  • the 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -substituted derivatives are then obtained.
  • the further synthetic procedure will be explained with reference to the following synthesis scheme, in which the already described compound 2 (Bu //. Soc. Chim. Fr. 1835 (1976), US-A 3,705,179 (1971)) is listed as starting material:
  • the dienol ether bromination of compound 5 can be carried out, for example, analogously to the procedure of Steroids 1, 233 (1963).
  • the Bromwasserstoffabspaltung succeeds by heating the 6-bromine compound with basic reagents, such as LiBr or Li 2 CO 3 , in aprotic solvents, such as dimethylformamide, at temperatures from 50 0 C to 120 0 C or by the 6-bromo compounds in a solvent, such as collidine or lutidine, are heated to compound 6.
  • Compound 7 is prepared by methenylation of the 6,7-double bond by known methods, e.g. with dimethylsulfoxonium methylide (see, for example, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029, J. Am. Chem. Soc., 84, 867 (1962)) into a Compound 8 converted to give a mixture of ⁇ - and / Msomeren, the example can be separated into the individual isomers by chromatography.
  • the synthesis of the spirocyclic compound 12 is based on 2, which was first converted into a 3-amino-3,5-diene derivative 9. By reaction with formalin in alcoholic solution, the 6-hydroxymethylene derivative 10 was obtained. After When the hydroxyl group is in a leaving group, such as a mesylate, tosylate (compound 11) or else benzoate, compound 13 can be obtained by reaction with trimethylsulfoxonium iodide using bases such as alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides in suitable solvents such as dimethylsulfoxide, represent.
  • a leaving group such as a mesylate, tosylate (compound 11) or else benzoate
  • compound 13 can be obtained by reaction with trimethylsulfoxonium iodide using bases such as alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides in suitable solvents such as dimethylsulfoxide, represent.
  • 6-methylene group compound 10 can be reacted with e.g. Hydrochloric acid in dioxane / water are dehydrated. It is also possible to produce 6-methylene from 11 (see DE-A 34 02 3291, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288, J. Med. Chem
  • 6-methylene compounds Another way to prepare 6-methylene compounds is to directly react the 4 (5) unsaturated 3-ketones, such as compound 2, with acetals of formaldehyde in the presence of sodium acetate with e.g. Phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride in suitable solvents such as chloroform (see, e.g., K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
  • suitable solvents such as chloroform
  • the 6-methylene compounds can be used to prepare compounds of general formula 1 in which R 6a is methyl and R 6b and R 7 are omitted to form a double bond between C 6 and C 7, is used.
  • 6-methyl-4,6-dien-3-one derivatives can also be represented directly (see K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb, Ann., 712 (1983)).
  • R 6b represents a ⁇ -methyl function
  • R 6b represents a ⁇ -methyl function
  • the best results are achieved by transfer hydrogenation (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). If the 6-methylene derivatives are heated in a suitable solvent, such as, for example, ethanol, in the presence of a hydride donor, for example cyclohexene, 6 ⁇ -methyl derivatives are obtained in very good yields. Small amounts of 6-methyl compound can be acidically isolated (Tetrahedron 1619 (1965)).
  • the targeted representation of 6 /? - Methyl compounds is possible.
  • the 4-en-3-ones such as compound 2, for example, with ethylene glycol, trimethyl orthoformate in dichloromethane in the presence of catalytic amounts of an acid, eg p-toluenesulfonic acid, converted to the corresponding 3-ketals.
  • an acid eg p-toluenesulfonic acid
  • the double bond isomerizes to position 5 (C 5 ).
  • Selective epoxidation of this 5-double bond is achieved, for example, by using organic peracids, for example m-chloroperbenzoic acid, in suitable solvents, such as dichloromethane.
  • the epoxidation can also be carried out with hydrogen peroxide in the presence of, for example, hexachloroacetone or 3-nitrotrifluoroacetophenone.
  • the formed 5.6 ⁇ -epoxides can then be opened axially using appropriate alkylmagnesium halides or alkyllithium compounds. This gives 5 ⁇ -hydroxy-6: -alkyl compounds.
  • the cleavage of the 3-keto protecting group can take place with retention of the 5 ⁇ -hydroxy function by treatment under mild acidic conditions (acetic acid or 4 n hydrochloric acid at 0 0 C).
  • the compounds obtained with the general chemical formula I, in which Z is an oxygen atom, can be converted by reaction with hydroxylamine hydrochloride in the presence of a tertiary amine at temperatures between -20 and + 40 0 C in their corresponding oximes (general chemical formula I with Z in the meaning of NOH, where the hydroxy group can be syn or antistatic).
  • Suitable tertiary bases are, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1, 5-diazabicyclo [5.4.0] undecarboxylic acid.
  • 5-ene (DBU) is preferred. This is analogous as described in WO-A 98/24801 for the preparation of corresponding 3-oxyimino derivatives of drospirenone.
  • Rats were mated overnight during Proestrus. The mating was controlled on the morning of the following day by the assessment of a vaginal smear. The presence of sperm was assessed as day 1 of an incipient pregnancy. On day 8 of pregnancy the animals were ovariectomized under ether anesthesia. Treatment with test compound and exogenous estrogen (estrone, 5 ⁇ g / kg / day) was performed subcutaneously once a day from day 8 to day 15 or day 21 of pregnancy. The first application on day 8 was performed two hours before castration. Intact control animals received vehicle only.
  • the pregnancy maintenance rate was calculated as the quotient of the number of live fetuses and the total number of nidation sites (both resorbed and dead fetuses and nidation sites).
  • ED50 pregnancy-preserving doses
  • the derivatives having the general chemical formula 1 have a very strong gestagenic activity. It has also been found that the derivatives of the general chemical formula 1 show antimineralcorticoid activity in vitro. They should therefore have in vivo potassium retiring, natriuretic (antimeralcorticoid) effect. These properties were determined by the test described below:
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg / ml glucose, PAA, # E15-009) with 10% FCS (Biochrom, S0115, Lot # 615B), 4 mM L-glutamine was used as a culture medium , 1% penicillin / streptomycin, 1 mg / ml G418 and 0.5 ⁇ g / ml puromycin.
  • Reporter cell lines were grown at a density of 4x10 4 cells per well in white, 96-well, non-transparent tissue culture plates (PerkinElmer, # P12-106-017) and in 6% DCC-FCS (charcoal treated serum, for removal in serum contained interfering components).
  • the compounds to be tested were added eight hours later and the cells were incubated with the compounds for 16 hours. The experiments were carried out in triplicate. At the end of the incubation, the effector-containing medium was removed and replaced with lysis buffer. After luciferase assay substrate (Proega, # E1501) was added, the 96-well plates were then placed in a microplate luminometer (Pherastar, BMG labtech) and the luminescence was measured. The IC50 values were determined using a Software for calculating dose-response relationships evaluated. Table 1 shows experimental results:
  • reaction mixture was poured into ice-cold, semi-saturated sodium chloride solution, filtered off with suction the precipitated product, washed with water and dried overnight in a vacuum oven (5O 0 C, 200 mbar). 17 ⁇ -Cyano-3-methoxy-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androstane-3 (4), 5 (6) -diene (23.7 g) were obtained as beige crystals.
  • reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature overnight.
  • the reaction was stopped by the addition of saturated ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated sodium chloride solution. Drying of the organic phase with sodium sulfate, evaporation to dryness and flash chromatography on silica gel [hexane / ethyl acetate (0-30%)] afforded 17 ⁇ -cyano-3-methoxy-17 ⁇ -methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androstane-3 (cf. 4), 5 (6) -dies (6.5 g).
  • Example 9a According to the method of Example 9a was obtained from 1 g of 17-cyano-3-methoxy-15ß, 16ß-methylene-androstane-3 (4), 5 (6) -diene with allyl bromide as the alkylating agent after flash chromatography 17 ⁇ -allyl -17 ⁇ -cyano-3-methoxy-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androstane-3 (4), 5 (6) -diene (358 mg).
  • Example 2 The method of Example 2 was obtained from 5.90 g of 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-4-en-3-one after crystallization from ethyl acetate and flash chromatography of the mother liquors on silica gel [hexane / Ethyl acetate (0-50%)] 17 ⁇ -cyano-6 ⁇ -hydroxymethyl-17 ⁇ -methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-4-en-3-one (2.22 g).
  • Example 2 The procedure of Example 2 was used to obtain from 3.0 g of 17 ⁇ -cyano-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-4-en-3-one after flash chromatography on silica gel [hexane / ethyl acetate (0-50%)] 17 ⁇ -Cyano-6 ⁇ -hydroxymethyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-4-en-3-one (850 mg).
  • Example 3a By the method of Example 3a was obtained from 700 mg of 17 ⁇ -cyano-6 ⁇ -hydroxymethyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-4-en-3-one after flash chromatography on silica gel [hexane / ethyl acetate (0-50 %)] 17 ⁇ -cyano-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-6 ⁇ -tosyloxymethyl-androst-4-en-3-one (880 mg) and in its precursor as minor component 17 ⁇ -cyano-6-exo-methylene-15 ⁇ , 16 ⁇ - methylene-androst-4-en-3-one (22 mg).
  • 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-3 ⁇ -triisopropylsilyoxy-androst-5 (6) - ene The mixture of 17 was obtained from 5.29 g of 17 ⁇ -cyano-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-3 ⁇ -triisopropylsilyoxy-androst-5 (6) -ene using Me-I as alkylating agent after flash chromatography Epimers of 17-cyano-17-methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-3 ⁇ -triisopropylsilyoxy-androst-5 (6) -ens (3.65 g).
  • Example 12b By the method of Example 12b was obtained from 1, 9 g of the 17-epimers of 17-cyano-3ß-hydroxy-17-methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-5 (6) -ens preparative HPLC chromatography 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-4-en-3-one (335 mg).
  • the 17-epimer of 17-cyano-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-4-en-3-one was obtained from 7 g of the 17-epimer of 17-cyano-3 after work-up by the method of Example 1a -methoxy-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-3 (4), 5 (6) -diene (7.6 g), which were used directly in the next step.
  • Example 6 By the method of Example 6 was obtained from 7.6 g of 17-epimers of 17-cyano-3-methoxy-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-3 (4), 5 (6) -diene by preparative HPLC chromatography Part of the crude product obtained 17 ⁇ -cyano-15 ⁇ r, 16 ⁇ -methylene-androsta-4,6-dien-3-one (48 mg)
  • 17 ⁇ -Cyano-androst-4-en-3-one was reacted analogously to the procedure specified in Example 1a, with trimethyl orthoformate being exchanged for triethyl orthoformate. 17 ⁇ -Cyano-3-ethoxy-androst-3,5-diene was obtained.
  • 17 ⁇ -Cyano-androsta-4,6-dien-3-one was reacted analogously to the instructions given in Example 8, using ethylmagnesium bromide instead of the methylmagnesium bromide used there. 17 ⁇ -Cyano-7 ⁇ -ethyl-androst-4-en-3-one was obtained
  • 17 ⁇ -cyano-androsta-4,6-dien-3-one was reacted analogously to the instructions given in Example 7. 17 ⁇ -Cyano-6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-androst-4-en-3-one and 17 ⁇ -cyano-6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-androst-4-en-3-one were obtained.
  • 17 ⁇ -Cyano-6 ⁇ -hydroxymethyl-androst-4-en-3-one was reacted analogously to the examples given in Examples 3a and 3b, the intermediate tosylate being reacted further in crude form. 17 ⁇ -cyano-6,6-ethylidene-androst-4-en-3-one was obtained.
  • 17 ⁇ -Cyano-3,3-ethanediylbisoxy-androst-5-ene was reacted analogously to the method given in Example 9a. 17 ⁇ -Cyano-3,3-ethanediylbisoxy-17 ⁇ -methyl-androst-5-ene was obtained.
  • 17 ⁇ -Cyano-6 ⁇ -hydroxymethyl-17 ⁇ -methyl-androst-4-en-3-one was reacted analogously to the instructions given in Examples 3a and 3b, the intermediate tosylate being reacted further in crude form. 17 ⁇ -Cyano-6,6-ethanediyl-17 ⁇ -methyl-and-rust-4-en-3-one was obtained.
  • 17-Cyano-3,3-ethanediylbisoxy-androst-5-ene was reacted analogously to the method given in Example 9a, allyl bromide being used instead of the methyl iodide used there. 17 ⁇ -Allyl-17 ⁇ -cyano-3,3-ethanediylbisoxy-androst-5-ene was obtained.
  • Example 16a 16 ⁇ -bismethylene-3 ⁇ , 5 ⁇ -dihydroxy-androstan-17-one (Angew. Chemie 1982, 94, 718-719) and tert-butyldimethylsilyl chloride as a silylating reagent after crystallization were obtained from 6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ 6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -bismethylene-3 ⁇ -tert-butyldimethylsilyloxy-5 ⁇ -hydroxy-androstan-17-one.
  • 6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -bismethylene-3 ⁇ -tert-butyldimethylsilyloxy-17-cyano-5 ⁇ -hydroxyandrostan-17-one was synthesized analogously to the methods given in Examples 9a and 16c. implemented. There were obtained 6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -bismethylene-3 ⁇ -5 ⁇ -bis-hydroxy-17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -methyl-androstane.
  • 17 ⁇ -Allyl-6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -bismethylene-3 ⁇ -5 ⁇ -bis-hydroxy-17 ⁇ -cyano-androstane was reacted analogously to the method given in Example 3Oe. 17 ⁇ -Allyl-6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -bismethylene-17 ⁇ -cyano-androst-4-en-3-one were obtained.
  • 17-cyano-15SS be 16ss-methylene-androst-4-en-3-one dissolved in 8 ml of pyridine and cooled to 0 0 C. After addition of 0.32 ml of sulfuryl chloride is stirred for 1.5 hours at this temperature. After addition of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and ethyl acetate, the phases are separated and the organic phase washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate and filtration, the mixture is concentrated and the product is recrystallized from ethyl acetate. 4-Chloro-17 ⁇ -cyano-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-4-en-3-one (211 mg) is obtained.
  • 17.7 g of 17 ⁇ -cyano-3-methoxy-17 ⁇ -methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androstane-3 (4), 5 (6) -diene are obtained according to the method of Example 6 from 17 ⁇ -cyano- 17 ⁇ -methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androsta-4,6-dien-3-one (5.84 g).
  • Example 7 According to the method of Example 7 is obtained from 3.0 g of 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -methyl-15ß, 16ß-methylene-androsta-4,6-dien-3-one by HPLC T rennung of the crude product on silica gel as a nonpolar fraction 6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -bismethylene-17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -methyl-androst-4-en-3-one (475 mg) and polar fraction 6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -bismethylene-17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -methyl-androst-4-en-3-one (1.2 g).
  • Example 9a gives 18.0 g of 17 ⁇ -cyano-3-methoxy-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androstane-3 (4), 5 (6) -diene and the use of ethyl iodide instead of methyl iodide after crystallization 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -ethyl-3-methoxy-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androstane-3 (4), 5 (6) -diene (6.85 g) and after flash chromatography of the mother liquor 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ - ethyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-4-en-3-one (338 mg).
  • Example 6 According to the method of Example 6, 6.0 g of 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -ethyl-3-methoxy-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androstane-3 (4), 5 (6) -diene are obtained after crystallization and subsequent flash reaction. Chromatography of the mother liquor 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -ethyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androsta-4,6-dien-3-one (4.87 g).
  • Example 7 By the method of Example 7 is obtained from 2.5 g of 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -ethyl-15ß, 16ß-methylene-androsta-4,6-dien-3-one by HPLC separation of the crude product on silica gel as a nonpolar fraction 6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -bismethylene-17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -ethyl-androst-4-en-3-one (290 mg) and as the polar fraction 6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -bis-methylene-17 ⁇ -cyano-17 ⁇ - ethyl-androst-4-en-3-one (670 mg).
  • Example 8 According to the method of Example 8 is obtained from 1, 0 g 17ß-cyano-17 ⁇ -ethyl-15ß, 16ß-methylene-androsta-4,6-dien-3-one after HPLC T rennung of the crude product on silica gel as a nonpolar fraction 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -ethyl-7 ⁇ -methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-4-en-3-one (165 mg) and as a polar fraction 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -ethyl-7 ⁇ -methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-androst-4-en-3-one (292 mg).
  • Androst-4-en-17-one (see, for example, HeIv. Chim. Acta (45) 1962. 2575) is reacted analogously to the method given in Example 1b. After chromatography of the resulting crude product on silica gel with a mixture of ethyl acetate and n-hexane, the product-containing fractions are concentrated and rechromatographed by HPLC. Besides 17 ⁇ -cyanoandrost-4-ene, 17 ⁇ -cyanoandrost-4-ene is obtained. 17-Cvanoandrost-4-ene
  • intravaginal or intrauterine administration special systems such as an intravaginal system (eg, vaginal ring, VRS) or an intrauterine system (IUS) may be used, including an active substance of the present invention from a reservoir over an extended period of time (e.g. , 2, 3, 4 or 5 years).
  • an intrauterine system MIRENA ® is mentioned as representative. This is a T-shaped, levonorgestrel-releasing intrauterine system of BAYER SCHERING PHARMA AG.
  • an application via an implanted depot system may consist of an inert carrier material, such as e.g. a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer.
  • an inert carrier material such as e.g. a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer.
  • These depot systems release the drug in a controlled manner over an extended period of time (e.g., 3 months to 3 years) and are implanted subcutaneously.
  • an equivalent daily amount corresponding to the daily oral dosage is released daily.
  • the oral doses to be used in contraceptive preparations 0.01 to 10 mg per day.
  • the daily dose for the treatment of premenstrual disorders is about 0.1 to 20 mg.
  • a formulation according to the invention for example from an IUS, an amount of 0.005 to 10 mg of a compound of general formula 1 is released daily.
  • estrogens can be administered with a system according to the invention.
  • Suitable estrogens in the case of contraceptive preparations are synthetic estrogens, preferably ethinyl estradiol, but also mestranol.
  • the estrogen is administered in a daily amount equivalent to that of 0.01 to 0.04 mg of ethinylestradiol.
  • the present invention therefore relates to the use of the 17 ⁇ -cyano-androst-4-ene derivatives having the general chemical formula 1
  • Z is selected from the group comprising O, two hydrogen atoms, NOR and NNHSO 2 R, wherein R is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, R 1 , R 2 are independently hydrogen or methyl or
  • R 1 and R 2 together form methylene or omitted to form a double bond between C 1 and C 2 ,
  • R 4 is hydrogen or halogen
  • R ea R 6b together form methylene or 1,2-ethanediyl or R 6a is hydrogen and R 6b is selected from the group comprising hydrogen, methyl and hydroxymethylene, and
  • R 7 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 6a is hydrogen and R 6b and R 7 together form methylene or omitted to form a double bond between C 6 and C 7
  • R 6a is methyl and R 6b and R 7 are omitted to form a double bond between C 6 and C 7,
  • R 15 , R 16 are hydrogen or together form methylene
  • R 17 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and AIIyI,
  • the compound of the general formula 1 is preferably used in an intrauterine system or a vaginal ring.
  • an implanted depot system can also be used for the application of a compound of general formula 1.
  • Z is selected from the group comprising O, NOH and NNHSO 2 H,
  • R 1 and R 2 are each hydrogen or together form ⁇ -methylene
  • R 1 is ⁇ -methyl
  • R 4 is hydrogen or chlorine
  • R 6b is methyl or hydroxymethyl, R 6 form ap 6b eme g j NSAM methylene or 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen,
  • R 7 is selected from the group comprising hydrogen, methyl and ethyl
  • R 17 is selected from the group comprising hydrogen, methyl and allyl
  • At least one of the substituents R 1 , R 2 , R 4 , R 6a , R 6b , R 7 , R 15 , R 16 and R 17 is not hydrogen.
  • the present invention relates to depot pharmaceuticals for parenteral administration containing as active ingredient at least one compound of general formula 1.
  • the parenteral application is, for example, an intrauterine or intravaginal administration of at least one compound of the general formula 1 and in the corresponding pharmaceutical application form, for example an intrauterine system (IUS) or a vaginal ring (IVR).
  • Intrauterine systems or vaginal rings as galenic application forms are well known to those skilled in the art.
  • intrauterine Sytem is for example the product Mirena ® from Bayer Schering Pharma AG and as a vaginal ring called the product Nuva- ring ®.
  • inventive parenteral administration of the compounds of general formula 1 can analogously be done as in the above products and pharmaceutical dosage forms for the compounds of general formula 1 according analogously as for example the products Mirena ® or Nuvaring ® accessible.
  • intrauterine implantable depot systems of a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer, consisting of a drug-containing core in appropriate polymer-drug mixing ratio, surrounded by a desired daily release rate ensuring polymer membrane are spent in the uterine lumen of rats .
  • the female animals are castrated beforehand and pretreated with estradiol for three days.
  • Implants of varying length (5-20 mm) and a limited diameter (1.1 to 2 mm) remain in the rat uterus for 4 to 14 days to assess the local and systemic gestagenic effects of the released drug using different parameters in different tissues.
  • gestagen-regulated marker genes eg IGFBP-1
  • gestagenic systemic effect on the mamma on the basis of the expression of gestagen-regulated marker genes eg RankL
  • 3) gestagenic systemic effect on the pituitary gland on the basis of the LH level (reduction of the estrogen-induced increased LH level).
  • the compounds of general formula 1 show a significant progestational effect in the uterus of a corresponding comparable to treatment with a containing levonorgestrel as depot system is MIRENA ®.

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Abstract

Die gestagene Aktivität besitzenden 17ß-Cyano-19- androst-4-en-Derivate der allgemeinen chemischen Formel (1), können zur Herstellung von Depot-Arzneimitteln zur parenteralen, beispielsweise intrauterinen oder intravaginalen Applikation dieser Verbindungen beispielsweise in Form eines intrauterinen Systems oder Vaginalringes verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch derartige, mindestens eine Verbindung der allgemeinen chemischen Formel 1 enthaltende Systeme selbst, die zur parenteralen, insbesondere intrauterinen oder intravaginalen Anwendung hergerichtet sind.

Description

Verwendung von 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels in Depot-Form zur parenteralen Anwendung sowie Depot- Arzneimittel enthaltend 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivate zur parenteralen Anwendung
Beschreibung:
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter 17ß-Cyano-19- androst-4-en-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels in Depot-Form zur parenteralen Anwendung sowie Depot-Arzneimittel selbst zur parenteralen Anwendung enthaltend diese 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivate.
17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivate selbst, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel mit gestagener Wirkung, beispielsweise zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwerden, sind in der nicht-vorveröffentlichten PCT/EP2008/057427 beschrieben, deren Offenbarung im Folgenden wiedergegeben ist
Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralcorticoider, antian- drogener oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Nummerierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlitzer 3.Aufl. 1991 „Organisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).
So offenbart WO 2006072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung §ß,lß- 15/?,16/?-Dimethylen-3-oxo-17-pregn-4-en-21 ,17/?-carbolacton (Drospirenon), welche beispielsweise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmenopausaler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätzlich zur gestagenen Wirkung über aldosteronanta- gonistische (antimineralcorticoide) sowie antiandrogene Wirkung verfügt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospire- non nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19-nor-17-pregn-4-en- 21 ,17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate vorgeschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen.
Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandro- gene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen. Unter anderem werden 17/?-Cyano-17σ- methyl-androst-4-en-3-on-Derivate offenbart.
In DE 22 26 552 B2 sind weiter 17-Cyano-19-nor-androst-4-en-3-on-Verbindungen beschrieben, welche progestomimetische, antiandrogene sowie antiestrogene Wirkungen mit exogenem Charakter zeigen.
Die Aufgabe der dort beschriebenen Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagen rezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung aufweisen.
Diese Aufgabe wurde durch die dort beschriebenen 17ß-Cyano-19- androst-4-en- Derivate der allgemeinen Formel 1 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind dort in den Unteransprüchen angegeben.
Die dort beschriebene Erfindung betrifft 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel 1
Figure imgf000005_0001
(1 )
wobei
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, zwei Wasserstoffatome, NOR und NNHSO2R, worin R Wasserstoff oder d-C4-Alkyl ist,
R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind oder
R1 und R2 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C1 und C2 entfallen,
R4 Wasserstoff oder Halogen ist,
ferner entweder:
R6a, R6b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder R6a Wasserstoff ist und R6b aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Wasserstoff,
Methyl und Hydroxymethylen, und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C-ι-C4-Alkyl,
C2-C3-Alkenyl und Cyclopropyl,
oder:
R6a Wasserstoff ist und R6b und R7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen
oder:
R6a Methyl ist und R6b und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen, R , R b Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen bilden,
R 17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl und AIIyI,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze,
mit der Maßgabe, dass Verbindungen mit folgender allgemeiner chemischer Formel A ausgenommen sind:
Figure imgf000006_0001
worin X Wasserstoff oder Methyl ist und die Doppelbindungen zwischen C1 und C2 sowie zwischen C6 und C7 optionale Doppelbindungen sind und
mit der weiteren Maßgabe, dass außerdem 17/?-Cyano-androst-4-en-3-on ausgenommen ist.
Die von der vorliegenden Erfindung ausgenommenen Verbindungen gemäß der allgemeinen chemischen Formel A sind die folgenden Verbindungen:
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
"./.": nicht vorhanden; „+": vorhanden
Die Nummerierung des C-Gerüstes des erfindungsgemäßen Derivates mit der allgemeinen chemischen Formel 1 folgt in üblicher weise der Nummerierung eines Steroid-Gerüstes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C-Gerüst des Derivates. So bindet beispielsweise der Rest R4 an die C4-Position des erfindungsgemäßen Derivates.
Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR und NNHSO2R jeweils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivates gemäß =NOR bzw. =N-NH-SO2R. OR in NOR und NHSO2R in NNHSO2R können syn- oder antiständig stehen.
Unter CrC4-Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl oder tert.-Butyl, zu verstehen, vor allem die unverzweigten Reste. Besonders bevorzugt sind Methyl, Ethyl und n-Propyl. In 17σ-Stellung gebundene Alkylreste können außerdem perfluoriert sein, so dass R17 in diesem Falle außerdem Trifluormethyl, Pentafluorethyl, n- Heptafluorpropyl, iso-Heptafluorpropyl, n-Nonafluorbutyl, iso-Nonafluorbutyl und tert- Nonafluorbutyl sein kann.
Unter C2-C3-Alkenyl ist vorzugsweise Vinyl oder AIIyI zu verstehen.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Unter Isomeren sind chemische Verbindungen mit der gleichen Summenformel, aber unterschiedlicher chemischer Struktur, zu verstehen. Es werden ausdrücklich alle möglichen Isomeren sowie Isomerengemische (Racemate) ausdrücklich mit einbezogen, wobei die 17/?-Cyano-Stellung im erfindungsgemäßen Derivat vorgegeben ist. Es werden im Allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere unterschieden. Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere. Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) und damit auch die gleiche Summenformel, unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome. Im Allgemeinen werden Konfigurationsisomere und Konformationsisomere unterschieden. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E / Z (eis / trans) Isomere. Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E / Z (eis / trans) Isomere an Doppelbindungen. Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen. Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln, Sektion E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30 (1976)).
Die Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel 1 beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chira- les Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomere. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomere zu verstehen.
Die Derivate können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
Die Verbindungen bzw. Derivate der allgemeinen Formel 1 weisen eine gute gesta- gene Wirkung in vivo auf. Außerdem wirken einige interessante erfindungsgemäße Verbindungen als Antagonisten zum Mineralcorticoidrezeptor. Bevorzugt sind Derivate mit der vorgenannten allgemeinen chemischen Formel 1 , in denen Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, NOH und NNHSO2H. Besonders bevorzugt steht Z für O.
Unabhängig von der Auswahl von Z sind weiterhin Derivate mit der vorgenannten allgemeinen chemischen Formel 1 bevorzugt, in denen folgende Varianten alternativ oder aber zumindest zum Teil gemeinsam vorkommen und unabhängig voneinander ausgewählt sind:
Vor allem bilden vorzugsweise R15 und R16 gemeinsam Methylen, wobei sowohl eine σ-ständige als auch eine ^-ständige Methylengruppe in diesen Positionen gebunden sein kann.
Ferner sind vorzugsweise R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder bilden gemeinsam Methylen, besonders bevorzugt σ-Methylen. Weiter bevorzugt ist R1 σ-Methyl.
Ferner ist R4 vorzugsweise Wasserstoff oder Chlor.
Ferner bilden R6a und R6b vorzugsweise gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl oder sind jeweils Wasserstoff.
Ferner ist R7 vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl, wobei die Methylgruppe sowohl σ-ständig als auch ^-ständig sein kann.
Ferner bilden R6b und R7 vorzugsweise gemeinsam Methylen, wobei die Methylengruppe sowohl σ-ständig als auch ^-ständig sein kann.
Ferner ist R17 vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl.
Ferner können die Reste R6a, R6b, R7, R15 und R16 sowohl σ- als auch yff-ständig sein.
Besonders bevorzugt sind die 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivate, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Ganz besonders bevorzugt sind die 15σ,16σ- und die 15/?,16£-Methylen-Derivate in der vorstehenden Liste. Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 allein oder in Kombination mit Estrogenen in Arzneimitteln zur Kontrazeption verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon-Substitutionstherapie (HRT).
Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Masto- dynie.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener und antimineralcorticoider Wirkung.
Eine Behandlung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Säugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden.
Zur Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als Arzneimittel werden diese mit mindestens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Trägerstoff, kombiniert. Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet. Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete organische oder anorganische inerte Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesi- umstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmoti- sehen Druckes oder Puffer. Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.
Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wurde vorzugsweise einmalig verabreicht.
Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wurde vorzugsweise einmalig verabreicht.
Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol in Betracht.
Das Estrogen wurde in einer täglichen Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht.
Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmeno- pausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol oder dessen Ester, beispielsweise Estrad iolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens).
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die Enantiomeren, E/Z-Isomeren bzw. Epimeren aufgetrennt werden.
Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 werden wie nachstehend beschrieben hergestellt.
Als Startmaterialien für die in der PCTVE P2008/057427 beschriebenen 17ß- Cyanoandrost-4-en-3-on-Derivate eignen sich diverse steroidale Ausgangsmaterialien, wie beispielsweise Androst-4-en-3,17-dion (siehe z.B. J. Am. Chem. Soc. 87, 3727 (1965)), oder die teilreduzierten Analoga, wie Testosteron oder auch Prasteron.
Geeignete Startmaterialien, die eine 15α,16α- oder auch 15ß,16ß-Methylengruppe tragen, sind ebenfalls literaturbekannt (z.B. 15α,16α-Methylen-androst-5-en-17-on- 3ß-ol, siehe Chem. Ber. 106, 888 (1973); das korrespondierende Δ4- 3,17-Dion, siehe DE-A 21 09 555 (1972). Das 15ß,16ß-Methylen-androst-4-en-3,17-dion ist in Izv. Nauk SSSR Ser. Khim. 8, 1893 (1985) und in Chem.Ber. 107, 128-134 (1974) beschrieben; der korrespondierende Δ5-3-Alkohol in Angew. Chem. 94 (9), 718 (1982). Dem Fachmann selbstverständlich ist, dass bei den Beschreibungen der synthetischen Transformationen immer vorausgesetzt wurde, dass gegebenenfalls am Steroidgerüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind.
Die Einführung eines Nitrils in Position 17 (C17) des Steroidgerüstes kann auf vielfältige Weise erfolgen. Hier kommen sowohl einstufige Verfahren als auch mehrstufige Varianten in Betracht. Bevorzugt sind hier Methoden, die letztlich den Austausch einer Sauerstofffunktion gegen Cyanid bedeuten. Viele in Betracht kommende Verfahrensvarianten sind beschrieben in Science of Synthesis Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations Category 3 Volume 19 S. 197-213 (2004 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York) sowie in Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie Band E5 Teil 2 S. 1318-1527 (1985 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).
Als Einstufenverfahren bietet sich beispielsweise der direkte reduktive Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen eine Cyanogruppe an. Hierzu wurde ein 17- Ketosteroid mit Tosylmethylisocyanid in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimeth- oxyethan, Dimethylsulfoxid, Ethern, Alkoholen oder auch deren Gemischen, unter Verwendung geeigneter Basen, wie etwa Alkalialkoholaten, Alkalihydriden, Kalium- hexamethyldisilazid, oder auch Alkaliamiden, wie etwa Lithiumdiisopropylamid, in einem Temperaturbereich von 00C bis 1000C umgesetzt. Gegebenenfalls entstehende 17-Epimerengemische lassen sich durch Chromatographie, fraktionierte Kristallisation oder mit einer Kombination dieser Methoden trennen.
Auch der SN2-artige Austausch einer geeigneten Abgangsgruppe an Position 17, wie etwa eines Halogenides (bevorzugt Jod oder Brom), oder auch eines Sulfonsäurees- ters eines 17-Alkoholes gegen Cyanid kommt in Betracht. Als Cyanidquellen werden bevorzugt anorganische Cyanide, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumcyanid, verwendet.
Als Beispiele für mehrstufige Varianten der Nitrileinführung seien die Folgenden genannt: ein 17-Keton wurde mittels einer Wittig-Olefinierung in die entsprechende 17- Exomethylenverbindung überführt, welche nach Hydroborierung und Oxidation zum Aldehyd zum entsprechenden 17-Carbaldehydoxim umgesetzt werden kann. Dehy- dratisierung des Oxims führt dann zum 17-Nitril.
Die Einführung des Nitriles kann sowohl am Anfang einer Synthesesequenz als auch zu einem beliebigen späteren Zeitpunkt durchgeführt werden, vorausgesetzt, dass gegebenenfalls vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geeigneter Weise geschützt sind.
Die 17-Cyanoverbindungen lassen sich gegebenenfalls alkylieren, was zu stereochemisch einheitlichen 17ß-Cyano-17α-substituierten Derivaten führt. Hierzu wurde in einem geeigneten Lösemittel, wie etwa Ethern, beispielsweise Tetrahydrofuran, das 17-Cyanosteroid deprotoniert. Hier können diverse Basen verwendet werden, beispielsweise ein Alkaliamid, wie Lithiumdiisopropylamid. Nach Zusatz eines Alkylie- rungsmittels, wie etwa eines Alkyl- oder Alkenylhalogenides, und Aufarbeitung werden dann die 17ß-Cyano-17α-substituierten Derivate erhalten. Exemplarisch sei das weitere synthetische Vorgehen an Hand des folgenden Syntheseschemas erläutert, wobei als Edukt die bereits beschriebene Verbindung 2 (Bu//. Soc. Chim. Fr. 1835 (1976); US-A 3,705,179 (1971 )) aufgeführt wird:
Schema 1
Figure imgf000019_0001
Die Einführung einer 1 ,2-Doppelbindung in die Verbindung 2 führt dann zu 3. Hier kommen neben anderen Dehydrierungsmitteln Selendioxid (J. Org. Chem. 21 , 239 (1956)) oder auch 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon {Steroids 35 (5), 481 (1980)) in Betracht. Eine 1 ,4-Addition zum 1 -Methylderivat 4 lässt sich beispielsweise mit Tri- methylaluminium unter Zusatz von Trimethylsilylchlorid und Kupferbromid in geeigneten Lösemitteln durchführen (Angewandte 105 (9), 1429 (1993)).
Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung erfolgt über Bromierung des 3,5-Dienol- ethers 5 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z.B. J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).
Die Einführung eines Substituenten R4 kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbindung der Formel 2, durch Epoxidierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R4 erreicht werden, wobei R4 ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen sein kann, oder indem man mit katalytischen Mengen an Mineralsäure umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen 4-Bromverbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 (wobei R4 = Brom) mit 2,2-Difluor-2-(fluorsulfonyl)essigsäuremethylester in Dimethyl- formamid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid umsetzt.
Die Dienoletherbromierung von Verbindung 5 kann z.B. analog der Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie z.B. LiBr oder Li2CO3, in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 500C bis 1200C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel, wie Collidin oder Lutidin, erhitzt werden zu Verbindung 6.
Verbindung 7 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren z.B. mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z.B. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 ,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 8 umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und /Msomeren erhalten wurde, das z.B. durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.
Verbindungen vom Typ 7 können wie in den Beispielen beschrieben oder analog zu diesen Vorschriften unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Reagenzien erhalten werden.
Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 12 geht von 2 aus, welches zunächst in ein 3-Amino-3,5-dien-Derivat 9 überführt wurde. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung wurde das 6-Hydroxymethylen-Derivat 10 erhalten. Nach Über- führung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat (Verbindung 11) oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 13 durch Umsetzung mit Tri- methylsulfoxoniumiodid unter Verwendung von Basen, wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkoholaten, in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen.
Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 10 mit z.B. Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch aus 11 lässt sich 6-Methylen erzeugen (siehe DE-A 34 02 3291 , EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464
(1991 )).
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6- Methylenverbindungen besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone, wie Verbindung 2, mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit z.B. Phosphoroxychlorid o- der Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform (siehe z.B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel 1 , in denen R6a gleich Methyl ist und R6b und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen, genutzt werden.
Hierzu kann man z.B. ein in Tetrahedron 21, 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6- Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt wird. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wurde. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Überschusses an Natriumacetat verhindert werden.
Die 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivate können aber auch direkt dargestellt werden (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).
Verbindungen, in denen R6b eine σ-Methylfunktion darstellt, können aus den 6-Me- thylenverbindungen durch Hydrierung unter geeigneten Bedingungen dargestellt wer- den. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6- Methylenderivate in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie z.B. Cyclohexen, so gelangt man in sehr guten Ausbeuten zu 6σ-Methylderivaten. Geringe Anteile an 6/?-Methylverbindung können sauer iso- merisiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).
Auch die gezielte Darstellung von 6/?-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one, wie etwa Verbindung 2, z.B. mit Ethylenglycol, Trimethylorthoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, z.B. p-Toluolsul- fonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Ketalisie- rung isomerisiert die Doppelbindung in die Position 5 (C5). Eine selektive Epoxidie- rung dieser 5-Doppelbindung gelingt z.B. durch Verwendung organischer Persäuren, z.B. von m-Chlorperbenzoesäure, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von z.B. Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6σ-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkylmagnesiumhalo- genide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Man gelangt so zu 5σ- Hydroxy-6/?-Alkylverbindungen. Die Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5σ-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4 n Salzsäure bei 00C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5σ- Hydroxyfunktion mit z.B. verdünnter wässriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en- Verbindungen mit einer ^-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ketal- spaltung unter drastischeren Bedingungen (wässrige Salzsäure oder eine andere starke Säure) die entsprechenden 6σ-Alkylverbindungen.
Die erhaltenen Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I, in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen -20 und +400C in ihre entsprechenden Oxime überführt werden (allgemeine chemische Formel I mit Z in der Bedeutung von NOH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Py- ridin, N.N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,5-Di- azabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist. Dies geht analog wie es in WO-A 98/24801 für die Herstellung entsprechender 3-Oxyimino-Derivate des Drospirenons beschrieben ist.
Die Entfernung der 3-Oxogruppe zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel 1 mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach der in DE-A 28 05490 angegebenen Vorschrift durch re- duktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung erfolgen.
Die in der PCTVE P2008/057427 beschriebenen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise durch starke gestagene Wirksamkeit aus und sind im Schwanger- schaftserhaltungs-Test an der Ratte nach subcutaner Applikation stark wirksam.
Durchführung des Schwangerschaftserhaltungstests an der Ratte:
In graviden Ratten induziert die Entfernung der Corpora lutea oder Kastration einen Abort. Durch die exogene Zufuhr von Progestinen (Gestagenen) in Kombination mit einer geeigneten Dosis eines Estrogens gelingt die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft. Der Schwangerschaftserhaltungstest an ovarektomierten Ratten dient zur Bestimmung der peripheren gestagenen Aktivität einer Verbindung.
Ratten wurden während des Proestrus über Nacht angepaart. Die Anpaarung wurde am Morgen des darauf folgenden Tages durch die Begutachtung eines Vaginalabstriches kontrolliert. Die Anwesenheit von Spermien wurde dabei als Tag 1 einer beginnenden Schwangerschaft bewertet. Am Tag 8 der Schwangerschaft wurden die Tiere unter Etheranesthesie ovarektomiert. Die Behandlung mit Testverbindung und exogenem Estrogen (Estron, 5 μg/kg/Tag) wurde von Tag 8 bis Tag 15 oder Tag 21 der Schwangerschaft einmal täglich subkutan ausgeführt. Die erste Anwendung am Tag 8 wurde zwei Stunden vor der Kastration ausgeführt. Intakte Kontrolltiere erhielten ausschließlich Vehikel.
Auswertung:
Am Ende des Versuches (Tag 15 oder Tag 21 ) wurden die Tiere unter CO2-Atmos- phäre getötet, und es wurden lebende Föten (Föten mit schlagendem Herz) und Im- plantationsstellen (frühe Resorptionen und tote Föten einschließlich Autolyse und atrophische Plazenten) in beiden uterinen Hörnern gezählt. Am Tag 22 konnten Föten außerdem auf Missbildungen untersucht werden. In Uteri ohne Föten oder Implantationsstellen wurde die Anzahl von Nidationsstellen durch Anfärben mit 10%iger Ammoniumsulfid-Lösung ermittelt. Die Schwangerschaftserhaltungsrate wurde als Quotient aus der Anzahl der lebenden Föten und der gesamten Anzahl von Nidationsstellen (sowohl resorbierte und tote Föten als auch Nidationsstellen) berechnet. Für bestimmte Testsubstanzen wurden die in Tabelle 1 angegebenen die Schwangerschaft erhaltenden Dosen (ED50) ermittelt. Für Drospirenon beträgt dieser Wert 3,5 mg/kg/Tag.
Die Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel 1 verfügen über eine sehr starke gestagene Wirksamkeit. Es wurde außerdem gefunden, dass die Derivate der allgemeinen chemischen Formel 1 in vitro antimineralcorticoide Wirkung zeigen. Sie sollten deshalb in vivo kaliumretinierende, natriuretische (antimeralcorticoide) Wirkung besitzen. Diese Eigenschaften wurden mit dem nachfolgend beschriebenen Test ermittelt:
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15- 009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B), 4 mM L-Glutamin, 1 % Peni- cillin/Streptomycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.
Reporter-Zelllinien wurden in einer Dichte von 4 x 104 Zellen pro Vertiefung in weißen, undurchsichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in 6 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Pro- mega, #E1501) zugegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplatten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde gemessen. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 1 sind Versuchsergebnisse wiedergegeben:
Tabelle 1
Figure imgf000025_0001
Die nachfolgenden Beispiele zur Synthese bevorzugter Verbindungen dienen zur weiteren Veranschaulichung der in der PCT/EP2008/057427 beschriebenen Erfindung. Die nachfolgend in den einzelnen Synthesebeispielen offenbarten neuen Zwischenprodukte gehören ebenso wie die 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivate zur in der PCT/EP2008/057427 beschriebenen Erfindung.
Viele der im Folgenden beschriebenen Umsetzungen führen zu Epimerengemischen. In der Regel wird die chromatographische Trennung dieser Gemische via präparati- ver HPLC unter folgenden Bedingungen durchgeführt: Trennungen wurden an chira- ler Normalphase durchgeführt, wobei als stationäre Phase in der Regel Chiralpak AD-H 5μ Verwendung fand. Üblicherweise wurde mit einem Gemisch aus Hexan und Ethanol eluiert. In einigen Fällen fanden aber auch andere Eluentengemische, wie etwa Gemische aus Methanol und Ethanol, Verwendung: Herstellungsbeispiel 1 :
17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
Ia)
3-Methoxy-15ß,16ß-methylen-androst-3(4),5(6)-dien-17-on
50 g 15ß,16ß-Methylen-androst-4-en-3,17-dion wurden in 1 L Methanol und 175 ml Orthoameisensäuretrimethylester gelöst. Unter Rühren bei 25°C wurden 250 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach kurzer Zeit fiel das Produkt aus. Es wurde 1 Stunde bei 25°C und 1 Stunde bei -5°C gerührt. Es wurde mit Pyridin neutralisiert, abgesaugt, und man erhielt 3-Methoxy-15ß,16ß-methylen-androst-3(4),5(6)-dien-17- on (48 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =
3,54 (s, 0-CH3), 5,12 (m, 4-H)1 5,25 (m, 6-H).
MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 312 (100); entspricht C2iH28O2.
I b)
17ß-Cyano-3-methoxy-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien
Zu einer Lösung von 25 g 15ß,16ß-Methylen-3-methoxy-androstan-3(4),5(6)-dien-17- on und 45 g Kalium-tert-butylat in 1 L Dimethoxyethan und 300 ml tert-Butanol wurde unter Eiskühlung langsam über einen Zeitraum von 1 ,5 Stunden die Lösung von 23,43 g TOSMIC® in 140 ml Dimethoxyethan gegeben und anschließend noch 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf eiskalte, halbgesättigte Natriumchlorid-Lösung gegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Nacht im Vakuumtrockenschrank (5O0C, 200 mbar) getrocknet. Man erhielt 17ß-Cyano-3-methoxy-15ß,16ß-methylen- androstan-3(4),5(6)-dien (23,7 g) als beige Kristalle.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,42 [m, 15'-H(P)], 2,73 [d, J = 4,5 Hz, 17-H(α)], 5,14 (br. s, 4-H), 5,27 (m, 6-H). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 324 (100), 341 (85); entspricht C22H29NO. Ic] 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 700 mg 17ß-Cyano-3-methoxy-15ß,16ß-methylen-androstan- 3(4),5(6)-dien in 10 ml Methanol wurden bei Raumtemperatur 5 ml Schwefelsäure (8 Gew.-%) gegeben und 2 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Abbruch der Reaktion mit gesättigter Bicarbonat-Lösung wurde mit Di- chlormethan extrahiert, mit H2O und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei kristallisierte 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (599 mg) aus.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,44 [m, 15'-H(ß)], 2,74 [d, J = 4,5 Hz, 17-H(α)], 5,44 (br. s, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 309 (50); entspricht C2IH27NO.
Herstellunqsbeispiel 2:
17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15ß16ß-methylen-androst-4-en-3-on
9,5 g 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on wurden in 60 ml Methanol aufgenommen, mit 4,8 ml Pyrrolidin versetzt und 1 Stunde am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol nachgewaschen und trockengezogen. Das Kristallisat (11 g) wurde in 135 ml Toluol und 235 ml Etha- nol gelöst; 11 ,5 ml 30 %-ige Formaldehydlösung wurden zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatografiert. Man erhielt 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15ß,16ß-methylen-an- drost-4-en-3-on (4,7 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =
0,47 [m, 15'-H(P)], 2,76 [d, J = 4,5 Hz, 17-H(α)], AB-Signal (δA = 3,68, δB = 3,80, JAB
= 10,5 Hz zusätzlich aufgespalten durch JH(A),6-H = 7,4 Hz, JH(B),6-H = 10,5 Hz) 5,84 (s,
4-H).
MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 339 (37); entspricht C22H29NO2. Herstellunqsbeispiel 3:
17ß-Cyano-6,6-ethylen-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
3a)
17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-6ß-tosyloxymethyl-androst-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 1 ,74 g 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15ß,16ß-methylen-an- drost-4-en-3-on in 20 ml Pyridin wurden in einer Portion 2,93 g Toluolsulfonsäure- chlorid gegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Danach wurden die Reaktionsmischung in eiskalte 1 N Salzsäure gegeben, das ausgefallene Rohprodukt abgesaugt und erneut in Ethylacetat aufgelöst. Nach dem jeweils zweimaligem Waschen mit Wasser, gesättigter Bicarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung sowie Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat erhielt man nach dem Einengen zur Trockne 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-6ß-tosyloxyme- thyl-androst-4-en-3-on, das gleich in der Folgestufe eingesetzt wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,46 [m, 15'-H(ß)], AB-Signal (δA = 3,95, δB = 4,20, JAB = 9,5 Hz zusätzlich aufgespalten durch JH(A),6-H = 7,0 Hz, JH(B),6-H = 9,5 Hz) 5,72 (s, 4-H).
3b)
17ß-Cyano-6,6-ethylen-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 6,02 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 50 ml trockenem DMSO wurden bei Raumtemperatur portionsweise 913 mg Natriumhydrid gegeben und nach beendeter Zugabe 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren gelassen. Anschließend wurde die Lösung von 3,13 g 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-6ß-tosyloxymethyl-an- drost-4-en-3-on zum gebildeten Ylid gegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach dem Abbruch der Reaktion durch die Zugabe von 350 ml Wasser, zweimaliger Extraktion mit 150 ml Ethylacetat, Wäsche der organischen Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung sowie Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Phase 15 Minuten mit Aktivkohle bei Raumtemperatur behandelt. Nach der Filtration über eine Schicht Celite® kristallisierte 17ß-Cyano-6,6-ethylen- 15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on beim Einengen der organischen Phase aus (K1 503 mg, K2 379 mg). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,38-0,53 [m, (3H) spiroethylen], 0,88 [m, (1 H) spiroethylen], 2,75 [d, J = 4,5 Hz, 17- H(α)], 5,65 (S, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 335 (100); entspricht C23H29NO.
Herstellunqsbeispiel 4:
17ß-Cyano-6-exo-methylen-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 1 g 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15ß,16ß-methylen-androst-4- en-3-on in 10 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur 1 ml 6 N Salzsäure gegeben und 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 250 ml eiskalte, halbgesättigte Bicarbonat-Lösung gegeben und 2 x mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Nach der Behandlung der vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat und Aktivkohle, wurde über eine Celite®-Schicht filtriert und zur Trockne eingeengt. Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0- 25%)] lieferte 17ß-Cyano-6-exo-methylen-15ß, 16ß-methylen-androst-4-en-3-on (399 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,48 [m, 15'-H(P)], 2,77 [d, J = 4,7 Hz, 17-H(α)], 5,02 und 5,12 (dd → t, jeweils J = 2,0 Hz, =CH2), 5,94 (d, J = 0,6 Hz, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 321 (96); entspricht C22H27NO.
Herstellunqsbeispiel 5:
17ß-Cyano-6α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 330 mg 17ß-Cyano-6-exo-methylen-15ß,16ß-methylen-androst- 4-en-3-on in 40 ml Toluol und 10 ml Ethanol wurden unter Argon-Atmosphäre 300 mg Wilkinson 's-Katalysator gegeben und für 3 Stunden und unter Wasserstoff- Normaldruck mittels Schüttel-Apparatur hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators per Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-50%)] erhielt man die Mischung der 6-Epimere im Verhältnis 17ß-Cyano-6ß-methyl-15ß,16ß-me- thylen-androst-4-en-3-on : 17ß-Cyano-6α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3- on = 2,5 : 1. Saure Epimerisierung in Dichlormethan mit katalytischen Mengen p-To- luolsulfonsäure und erneute Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylace- tat (0-50%)] lieferte reines 17ß-Cyano-6α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3- on (39 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =
0,46 [m, 15'-H(ß)], 1 ,12 (d, J = 6,3 Hz, 6-CH3), 2,75 [d, J = 4,6 Hz, 17-H(α)], 5,82 (d,
J = 1 ,3 Hz, 4-H).
MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 324 (95), 341 (55); entspricht C22H29NO.
Herstellunqsbeispiel 6: 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on
Eine Suspension von 3,4 g 17ß-Cyano-3-methoxy-15ß,16ß-methylen-androst- 3(4),5(6)-dien in 100 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon wurde nacheinander bei 00C mit 4 ml einer 10%igen Natrumacetatlösung sowie bei dieser Temperatur mit 1 ,6 g 1 ,3-Di- brom-5,5-dimethylhydantoin portionsweise versetzt, 0,5 Stunden bei O0C (Eisbad) gerührt, mit 1 ,5 g Lithiumbromid sowie 1 ,3 g Lithiumcarbonat versetzt, und 3,5 Stunden bei 1000C Badtemperatur gerührt. Anschließend wurde in Eiswasser / Kochsalz eingerührt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 17ß-Cyano-15ß,16ß-methy- len-androsta-4,6-dien-3-on (2,42 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,53 [m, 15'-H(ß)], 2,78 [d, J = 4,5 Hz, 17-H(α)], 5,70 (s, 4-H), 6,18 (dd, J = 2,8 Hz, J = 9,8 Hz, 5-H*), 6,33 (dd, J = 2,1 Hz, J = 9,8 Hz, 6-H*), * = Zuordnung vertauschbar.
Herstellunqsbeispiel 7:
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on und
6α,7α-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 3,09 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 25 ml trockenem Dimethyl- sulfoxid wurden bei Raumtemperatur portionsweise 468 mg Natriumhydrid gegeben und nach beendeter Zugabe 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung von 1 ,0 g 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on zum gebildeten Ylid gegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach dem Abbruch der Reaktion durch die Zugabe von 150 ml Ammoniumchlorid-Lösung, zweimaliger Extraktion mit 75 ml Ethylacetat, Wäsche der organischen Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung sowie Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Phase zur Trockne eingeengt. Zweimalige Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-50%)] lieferte als unpolarere Fraktion 6α,7α- 15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on (59 mg) sowie als polarere Fraktion 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on (67 mg).
Fraktion 1 : 6α,7α-15ß.16ß-Bismethylen-17ß-cvano-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,53 0,63 0,87 sowie 0,98 [4 x m, {je 1 H) cyclopropyl], 2,80 [d, J = 4,3 Hz, 17-H(α)], 6,01 (S1 4-H). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 322 (100), 339 (33); entspricht C22H27NO.
Fraktion 2: 6ß.7ß-15ß.16ß-Bismethylen-17ß-cvano-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,57 und 0,92 [2 x m, Oe 1 H) cyclopropyl], 2,84 [d, J = 4,3 Hz, 17-H(α)], 6,07 (s, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 322 (100), 339 (33); entspricht C22H27NO.
Herstellunqsbeispiel 7 - Variante 2:
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on
7-Variante 2-a)
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß-cyano-androstan und 6ß,7ß-
15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17α-cyano-androstan
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß,5ß-dihydroxy-androstan-17-on (Angew. Chemie 1982, 94, 718-719) wurde analog der in Beispiel 1 b angegebenen Methode umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat erhielt man 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß-cyano-andros- tan und 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17α-cyano-androstan. 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishvdroxy-17ß-cvano-androstan: 1H-NMR (D6-DMS0): 0,41 (m,2H), 0,61(m,1 H), 0,73(s,3H), 0,83(s,3H), 2,97(s breit,1 H), 3,79(s breit,1 H), 4,31 (s breit,1 H), 4,79(s breit,1 H)
6ß,7ß-15ß.16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishvdroxy-17α-cvano-androstan: 1H-NMR (D6-DMSO): 0,41 (m,2H), 0,61 (m,1 H), 0,73(s,3H), 0,80(s,3H), 3,05(s breit,1 H)
7-Variante 2-b)
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß-cyano-androstan wurde analog der in Beispiel 3Oe angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 6ß,7ß-15ß,16ß-
Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on.
Die NMR-Daten sind identisch zu den in Beispiel 7 angegebenen.
Herstellunqsbeispiel 8:
17ß-Cyano-7α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 1 ,0 g 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androstan-4,6-dien-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 67 mg Kupfer-I-chlorid gegeben und 10 Minuten gerührt, bevor auf -15 0C abkühlt wurde, mit 450 mg Aluminiumchlorid versetzt, 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, mit 4,5 ml Methylmagnesium- bromidlösung (3 M in Tetrahydrofuran) tropfenweise versetzt, und eine Stunde bei -15°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung bei -15CC mit 30 ml 2 M Salzsäure versetzt, 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, und an Kieselgel mit Hexan / Ethylacetat (0-50%) chromatographiert. Man erhielt 17ß-Cyano-7α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (149 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,45 [m, 15'-H(ß)], 0,88 (d, J = 7,1 Hz, 7-Me), 1 ,08 und 1 ,21 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me], 2,75 [d, J = 4,6 Hz, 17-H(α)], 5,76 (s, 4-H). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 324 (100), 341 (55); entspricht C22H29NO. Herstellungsbeispiel 9:
17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
9a]
17ß-Cyano-3-methoxy-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien
Bei -78°C wurde zu einer Lösung von 8 g 17-Cyano-3-methoxy-15ß,16ß-methylen- androstan-3(4),5(6)-dien eine kalte, frische Lösung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) gegeben, die zuvor aus 12,1 ml Diisopropylamin und 54,1 ml n-BuLi (1 ,6 M in Hexan) in 82 ml Tetrahydrofuran bei 00C hergestellt worden war, und beließ die Mischung für 1 Stunde bei -78°C. Vor der nun folgenden Zugabe von 6,9 ml Methyliodid wurde wieter auf -900C abgekühlt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde durch den Zusatz von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung abgebrochen, mit Ethyl- acetat wurde extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat, einengen zur Trockne und Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-30%)] lieferte 17ß- Cyano-3-methoxy-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien (6,5 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,40 [m, 15'-H(ß)], 1 ,01 (s, Me), 1 ,15 (s, Me), 1 ,38 (s, Me), 3,58 (s, 0-CH3), 5,15 (m, 4-H), 5,27 (m, 6-H). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 355 (100), 338 (53); entspricht C23H31NO.
9b)
17li-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 1c erhielt man aus 385 mg 17ß-Cyano-3-methoxy- 17α-metyhl-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien nach Kristallisation aus Ethylacetat 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (285 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,43 [m, 15'-H(ß)], 1 ,16; 1 ,21 und 1 ,38 [3 x s, jeweils (3H), 3 x Me], 5,75 (d, J = 1 ,1 Hz, 4-H). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 324 (38), 341 (100); entspricht C22H29NO. Herstellunqsbeispiel 10:
17(X-AIIyM 7ß-cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
10a)
17α-Allyl-17ß-cyano-3-methoxy-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien
Nach der Methode des Beispiels 9a erhielt man aus 1 g 17-Cyano-3-methoxy- 15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien mit Allylbromid als Alkylierungsmittel nach der Flash-Chromatographie 17α-Allyl-17ß-cyano-3-methoxy-15ß,16ß-methylen- androstan-3(4),5(6)-dien (358 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,41 [m, 15'-H(P)], 3,58 (s, 0-CH3), 5,15 (m, 4-H)1 5,25 [m, (3H), 6-H sowie =CH2], 6,05 [m, (1 H)1 -CH=].
10b)
17(X-AIIyM 7ß-cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 1c erhielt man aus 300 mg 17α-Allyl-17ß-cyano-3- methoxy-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien nach der Flash- Chromatographie 17α-Allyl-17ß-cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (210 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =
0,45 [m, 15'-H(P)], 5,18 - 5,30 [m, (2H), =CH2], 5,76 (d, J = 1 ,7 Hz, 4-H)1 6,03 [m,
(1 H)1 -CH=].
MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 350 (100), 367 (68); entspricht C24H3iNO.
Herstellunqsbeispiel 11 : 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 2 erhielt man aus 5,90 g 17ß-Cyano-17α-methyl- 15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on nach Kristallisation aus Ethylacetat und Flash- Chromatographie der Mutterlaugen an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-50%)] 17ß- Cyano-6ß-hydroxymethyl-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (2,22 g). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,50 [m, 15'-H(P)], 1 ,21 ; 1 ,27 und 1 ,43 [3 x s, jeweils (3H), 3 x Me], AB-Signal (δA = 3,73, δB = 3,85, J AB ca. 10,0 Hz breite Signale, zusätzlich aufgespalten durch JH(A),6-H = 7,5 Hz, JH(B),6-H ca. 10,0 Hz), 5,89 (s, 4-H). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 341 (100), 354 (35), 371 (22); entspricht C23H3INO2.
Herstellungsbeispiel 12:
17ß-Cyano-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on
12a)
17ß-Cyano-3ß-hydroxy-15α,16α-methylen-androst-5(6)-en
Nach der Methode des Beispiels 1 b erhielt man aus 24,2 g 3ß-Acetoxy-15α,16α- methylen-androst-5(6)-en nach Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethyl- acetat (0-50%)] und fraktionierter Kristallisation aus Ethylacetat 17ß-Cyano-3ß- hydroxy-15α,16α-methylen-androst-5(6)-en (3,2 g) sowie 17α-Cyano-3ß-hydroxy- 15α,16α-methylen-androst-5(6)-en (3,6 g).
17ß-Cvano-3ß-hvdroxy-15α,16α-rnethylen-androst-5(6)-en:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =
0,54 [m, (2H), cyclopropyl], 0,90 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,03 und 1 ,17 [2 x s, jeweils
(3H), 2 x Me], 3,52 (m, 3-H)1 5,37 (m, 6-H).
MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 311 (88); entspricht C21H29NO.
17α-Cvano-3ß-hvdroxy-15α.16α-methylen-androst-5(6)-en: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,78 [m, (1 H), cyclopropyl], 0,89-0,99 [m, (2H), cyclopropyl], 1 ,02 und 1 ,08 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me], 2,79 [d, J = 7,7 Hz, 17-H (ß)], 3,54 (m, 3-H), 5,38 (m, 6-HJ.MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 311 (18); entspricht C2iH29NO. 12b)
17ß-Cyano-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on
Zur Lösung aus 3,2 g 17ß-Cyano-3ß-hydroxy-15a,16a-methylen-androst-5(6)-en in 80 ml 2-Butanon wurden in einer Portion 2,10 g Aluminium-tri-isopropylat gegeben und 15 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Anschließend die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung abgebrochen, 3 mal wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen lieferte die Flash- Chromatograpie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-50%)] 17ß-Cyano-15α,16α- methylen-androst-4-en-3-on (3,0 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =
0,55 [m, (2H), cyclopropyl], 0,81- 0,97 [m, (3H)], 1 ,21 [s, (6H), 2 x Me], 5,74 (br. s, 4-
H).
MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 310 (100), 327 (23); entspricht C21 H27NO.
Herstellunqsbeispiel 13: 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 2 erhielt man aus 3,0 g 17ß-Cyano-15α,16α- methylen-androst-4-en-3-on nach Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-50%)] 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15α,16α-methylen-androst-4-en- 3-on (850 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,56 [m, (2H), cyclopropyl], 0,91 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,22 [s, (6H), 2 x Me], AB- Signal (δA = 3,68, δB = 3,77, stark verbreiterte Signale), 5,83 (s, 4-H). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 340 (100), 357 (51 ); entspricht C22H29NO2. Herstellunqsbeispiel 14:
17ß-Cyano-15α,16α-methylen-6ß-tosyloxymethyl-androst-4-en-3-on sowie
17ß-Cyano-6-exo-methylen-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 3a erhielt man aus 700 mg 17ß-Cyano-6ß-hydro- xymethyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on nach Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-50%)] 17ß-Cyano-15α,16α-methylen-6ß- tosyloxymethyl-androst-4-en-3-on (880 mg) und in dessen Vorlauf als Minderkomponente 17ß-Cyano-6-exo-methylen-15α,16α-methylen-androst-4-en-3- on (22 mg).
Fraktion 1 : 17ß-Cvano-6-exo-methylen-15α.16α-methylen-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,64 [m, (2H), cyclopropyl], 1 ,09 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,16 und 1 ,25 [2 x s, jeweils (3H)1 2 x Me], 5,04 und 5,15 (dd → t, jeweils J = 1 ,9 Hz, =CH2), 5,97 (s, 4-H).
MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 322 (100), 339 (28); entspricht C22H27NO.
Fraktion 2: 17ß-Cvano-15α.16α-methylen-6ß-tosyloxymethyl-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,56 [m, (2H), cyclopropyl], 0,91 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,13 und 1 ,22 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me], 2,50 [s, (3H), C6H4-CH3J, AB-Signal (δA = 3,95, δB = 4,29, JAB = 9,7 Hz zusätzlich aufgespalten durch JH(A>,6-H = 6,2 Hz, JH(B),6-H = 9,7 Hz) 5,77 (s, 4-H), AA'BB'-Signal [δA = 7,40, δB = 7,82, jeweils (2H), C6H4]. MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 494 (5), 511 (15); entspricht C29H35NO4S.
Herstellunqsbeispiel 15:
17ß-Cyano-6,6-ethylen-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 3b erhielt man aus 860 mg 17ß-Cyano-15α,16α- methylen-6ß-tosyloxymethyl-androst-4-en-3-on nach Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-50%)] 17ß-Cyano-6,6-ethylen-15α,16α-methylen-an- drost-4-en-3-on (265 mg). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,45-0,63 [m, (4H) spiroethylen sowie cyclopropyl], 0,88 [m, (1 H) spiroethylen], 1 ,02 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,28 und 1 ,32 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me], 5,69 (s, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 335 (88); entspricht C23H29NO.
Herstellunqsbeispiel 16:
17ß-Cyano-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on
16a)
17α-Cyano-15α,16α-methylen-3ß-triisopropylsilyoxy-androst-5(6)-en
Zu einer Lösung von 3,6 g 17σ-Cyano-3ß-hydroxy-15α,16σ-methylen-androst-5(6)- en, 1 ,7 g Imidazol und 141 mg Dimethylaminopyridin in 20 ml Dimethylformamid (DMF) wurde bei 00C langsam die Lösung von 5,44 ml Triisopropylsilychlorid in 2,5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, auf gesättigte Bicarbonat-Lösung gegossen und mit Ethyl- acetat extrahiert. Die organische Phase wurde 5 x mit Wasser und abschließend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt 17σ-Cyano-15σ,16σ-methylen-3ß-triisopropylsilyoxy-androst-5(6)-en (7,3 g) wurde direkt in der Folgestufe eingesetzt.
1H-NMR (300 MHz1 CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,78 [m, (1 H), cyclopropyl], 0,88-0,99 [m, (2H), cyclopropyl], 1 ,02 und 1 ,08 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me, überlagert von δ = 1 ,05, br. s, (18H), TiPS-Me], 2,79 [d, J = 7,1 Hz, 17-H (ß)], 3,56 (m, 3-H)1 5,33 (d, J = 4,8 Hz, 6-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 468 (12); entspricht C30H49NOSi.
16b)
17ß-Cyano-17α-methyl-15α,16α-methylen-3ß-triisopropylsilyoxy-androst-5(6)- en im Gemisch mit
17α-Cyano-17ß-methyl-15α,16α-methylen-3ß-triisopropylsilyoxy-androst-5(6)- en Nach der Methode des Beispiels 9a erhielt man aus 5,29 g 17σ-Cyano-15σ,16σ- methylen-3ß-triisopropylsilyoxy-androst-5(6)-en mit Me-I als Alkylierungsmittel nach der Flash-Chromatographie die Mischung der 17-Epimere des 17-Cyano-17-methyl- 15α,16α-methylen-3ß-triisopropylsilyoxy-androst-5(6)-ens (3,65 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =
0,60-0,72 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,05, [br. s, (18H), TiPS-Me], 3,54 (m, 3-H)1 5,33 (m,
6-H).
MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 499 (55); entspricht C31H51NOSL
16c)
17ß-Cyano-3ß-hydroxy-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-5(6)-en im Gemisch mit 17α-Cyano-3ß-hydroxy-17ß-methyl-15α,16α-methylen-androst-5(6)-en
Zu einer Lösung von 3,6 g der 17-Epimere des 17-Cyano-17-methyl-15σ,16σ-me- thylen-3ß-triisopropylsilyoxy-androst-5(6)-ens in 5 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 9 ml Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) (1 M in Tetrahydrofuran) gegeben und für 4 Stunden nachrühren gelassen. Nach dem Abbruch der Reaktion durch Zugabe von gesättigter Bicarbonat-Lösung, Extraktion mit Ethylacetat, Wäsche der organischen Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen zur Trockne, lieferte die anschließende Flash-Chro- matograpie die 17-Epimerenmischung des 17-Cyano-3ß-hydroxy-17-methyl- 15α,16α-methylen-androst-5(6)-ens (1 ,9 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,74 [m, (1 H), cyclopropyl], 3,57 (m, 3-H)1 5,42 (m, 6-H).
16d)
17ß-Cyano-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 12b erhielt man aus 1 ,9 g der 17-Epimere des 17- Cyano-3ß-hydroxy-17-methyl-15α,16α-methylen-androst-5(6)-ens nach präparativer HPLC-Chromatographie 17ß-Cyano-17σ-methyl-15σ,16σ-methylen-androst-4-en-3- on (335 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,69 [m, (2H), cyclopropyl], 0,82 [m, (1 H), cyclopropyl], 0,96 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,14; 1 ,21 und 1 ,33 [3 x s, jeweils (3H), 3 x Me], 5,74 (s, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 323 (100); entspricht C22H29NO.
Herstellungsbeispiel 17:
17ß-Cyano-15α,16α-methylen-androsta-4,6-dien-3-on 17a)
17ß-Cyano-3-methoxy-15α,16α-methylen-androst-3(4),5(6)-dien-17-on im Gemisch mit 17α-Cyano-3-methoxy-15α,16α-methylen-androst-3(4),5(6)-dien-17-on
Nach der Methode des Beispiels 1a erhielt man aus 7 g der 17-Epimere des 17-Cy- ano-15σ,16σ-methylen-androst-4-en-3-ons nach der Aufarbeitung die 17-Epimere des 17-Cyano-3-methoxy-15σ,16σ-methylen-androst-3(4),5(6)-diens (7,6 g), die direkt in der Folgestufe eingesetzt wurden.
17b) 17ß-Cyano-15α,16α-methylen-androsta-4,6-dien-3-on
Nach der Methode des Beispiels 6 erhielt man aus 7,6 g der 17-Epimere des 17- Cyano-3-methoxy-15σ,16σ-methylen-androst-3(4),5(6)-diens nach präparativer HPLC-Chromatographie eines Teil des erhaltenen Rohproduktes 17ß-Cyano- 15αr,16σ-methylen-androsta-4,6-dien-3-on (48 mg)
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,66 [m, (1 H), cyclopropyl], 0,78 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,19 und 1 ,32 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me], 5,74 (s, 4-H)1 6,21 (dd, J = 2,8 Hz, J = 9,8 Hz, 5-H*), 6,34 (dd, J = 1 ,9 Hz, J = 10,0 Hz, 6-H*), * = Zuordnung vertauschbar. MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 307 (26); entspricht C21H25NO. Herstellungsbeispiel 18:
17ß-Cyano-7α-methyl-15σ,16σ-methylen-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 8 erhielt man aus 2,2 g der 17-Epimere des 17- Cyano-15σ,16σ-methylen-androsta-4,6-dien-3-ons nach präparativer HPLC-Chro- matographie 17ß-Cyano-7σ-methyl-15σ,16σ-methylen-androst-4-en-3-on (257 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,58 [m, (1 H), cyclopropyl], 0,69 [m, (1 H), cyclopropyl], 0,86 (d, J = 7,2 Hz, 6-Me), 1 ,25 und 1 ,26 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me], 5,79 (s, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 323 (100); entspricht C22H29NO.
Herstellunqsbeispiel 19: 17ß-Cyano-androsta-4,6-dien-3-on
19a) 17ß-Cyano-3-ethoxy-androst-3,5-dien
17ß-Cyano-androst-4-en-3-on wurde analog der in Bespiel 1a angegebenen Vorschrift umgesetzt, wobei Trimethylorthoformiat gegen Triethylorthoformiat ausgetauscht wurde. Man erhielt 17ß-Cyano-3-ethoxy-androst-3,5-dien.
1H-NMR (D6-DMSO): 0,81 (s,3H), 0,86(s,3H), 1 ,17(t,3H,J=7,1 Hz.3-O-CH2-CH3), 3,36(m,2H,3-O-CH2-CH3), 5,09(m,2H,H-4 und H-6)
19b)
17ß-Cyano-androsta-4,6-dien-3-on
17ß-Cyano-3-ethoxy-androst-3,5-dien wurde analog der in Beispiel 6 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-androsta-4,6-dien-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,02(s,3H), 1 ,13(s,3H), 5,68(s,1 H,H-4), 6,06(s,1 H,6-H), 6,13(s,1 H,7-H) Herstellunqsbeispiel 20: 17ß-Cyano-7σ-methyl-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog der in Beispiel 8 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-7σ-methyl-androst-4-en-3-on
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,77(d,3H,7-CH3, J=7,3Hz)), 0,98(s,3H), 1 ,21(8,3H), 5,74(s,1 H,H-4)
Herstellunqsbeispiel 21 : 17ß-Cyano-7σ-ethyl-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog der in Beispiel 8 angegebenen Vorschrift umgesetzt, wobei statt des dort verwendeten Methylmagnesiumbromids mit Ethylmagnesiumbromid gearbeitet wurde. Man erhielt 17ß-Cyano-7σ-ethyl- androst-4-en-3-on
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,88(t,3H,7-CH2-CH3, J=7,3Hz)), 0,98(s,3H), 1 ,22(s,3H), 5,74(s,1 H,H-4)
Herstellunqsbeispiel 22:
17ß-Cyano-6α,7α-methylen-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-6ß,7ß-methylen- androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog der in Beispiel 7 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-6σ,7σ-methylen-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-6ß,7ß-methylen-androst-4-en-3-on.
17ß-Cyano-6g,7g-methylen-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =
0,46(m,1 H), 0,77(m,1 H), 0,85(In1I H)1 1 ,01(s,3H), 1 ,15(s,3H), 5,95(s,1 H,H-4) 17ß-Cvano-6ß.7ß-methylen-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =
0,79(m,1 H), 0,95(s,3H), 1 ,09(s,3H), 6,01 (s,1 H,H-4)
Herstellunqsbeispiel 23: 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-androst-4-en-3-on wurde analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-androst-4-en-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,98(s,3H), 1 ,21 (s,3H), 3,68(m,2H,6-CH2-OH), 5,82(s,1 H,H-4)
Herstellungsbeispiel 24: 17ß-Cyano-6,6-ethyliden-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-androst-4-en-3-on wurde analog den in den Beispielen 3a und 3b angegebenen Beispielen umgesetzt, wobei das intermediäre Tosylat roh weiter umgesetzt wurde. Man erhielt 17ß-Cyano-6,6-ethyliden-androst-4-en-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,42(m,2H), 0,77(m,1 H), 0,99(s,3H), 1 ,26(s,3H), 5,62(s,1 H,H-4)
Herstellunqsbeispiel 25:
17ß-Cyano-17σ-methyl-androst-4-en-3-on
25a) 17-Cyano-3,3-ethandiylbisoxy-androst-5-en
5 g der Cyanoverbindung wurden in einem Gemisch aus 56 ml Dichlormethan, 14 ml Ethylenglykol, 37 ml Trimethylorthoformiat und 1 ,5 g para-Toluolsulfonsäure zwei Sunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Natriumhydrogencarbonat- lösung und Ethylacetat wurden die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene 17ß-Cyano-3,3-ethandiylbisoxy-androst-5-en wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
25b) 17ß-Cyano-3,3-ethandiylbisoxy-17σ-methyl-androst-5-en
17ß-Cyano-3,3-ethandiylbisoxy-androst-5-en wurde analog der in Beispiel 9a angegebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-3,3-ethandiylbisoxy-17σ- methyl-androst-5-en.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,04(s breit,6H), 1 ,28(s,3H), 3,94(m,4H, Ketal), 5,34(s,1 H,H-6)
25c)
17ß-Cyano-17σ-methyl-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-3,3-ethandiylbisoxy-17σ-methyl-androst-5-en wurden analog der in Beispiel 1c angegebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-17σ-methyl- androst-4-en-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,09(s,3H), 1 ,20(s,3H), 1 ,28(s,3H), 5,73(s,1 H,H-4)
Herstellunαsbeispiel 26:
17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-17σ-methyl-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-17σ-methyl-androst-4-en-3-on wurden analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-17σ-methyl- androst-4-en-3-on.
1H-NMR (D6-DMSO): 1 ,01 (s,3H), 1 ,15(s,3H), 1 ,25(s,3H), 3,35(m,1 H.6-CH2-OH). 3,57(m,1 H,6-CH2-OH)I 4,73(t,1 H,J=5t8HzI6-CH2-OH), 5,65(s,1 H,H-4) Herstellungsbeispiel 27:
17ß-Cyano-6,6-ethandiyl-17σ-methyl-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-17σ-methyl-androst-4-en-3-on wurde analog den in den Beispielen 3a und 3b angegebenen Vorschriften umgesetzt, wobei das intermediäre Tosylat roh weiter umgesetzt wurde. Man erhielt 17ß-Cyano-6,6-ethandiyl-17σ- methyl-and rost-4-en-3-on .
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,42(m,2H), 0,78(Pn1I H)1 1 ,10(s,3H), 1 ,27(s,3H), 1 ,29(s,3H), 5,63(s,1 H,H-4)
Herstellunqsbeispiel 28:
17 er -AI IyM 7ß-cyano-androst-4-en-3-on
28a)
17ß-Cyano-17σ-methyl-androst-4-en-3-on
17-Cyano-3,3-ethandiylbisoxy-androst-5-en wurde analog der in Beispiel 9a angegebenen Methode umgesetzt, wobei statt des dort verwendeten Methyliodids Allylbro- mid verwendet wurde. Man erhielt 17σ-Allyl-17ß-cyano-3,3-ethandiylbisoxy-androst- 5-en.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,10(s,3H), 1 ,13(s,3H), 3,99(m,4H, Ketal), 5,26(m,2H, -CH=CH2), 5,39(s,1 H,H-6) ), 5,97(171,1 H, -CH=CH2)
28b)
17σ-Allyl-17ß-cyano-androst-4-en-3-on
17σ-Allyl-17ß-cyano-3,3-ethandiylbisoxy-androst-5-en wurde analog der in Beispiel 1c angegebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 17σ-Allyl-17ß-cyano-androst-4-en- 3-on. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,97(m,1 H), 1 ,17(s,3H), 1 ,25(s,3H), 5,25(m,2H, -CH=CH2), 5,79(s,1 H,4-H), 5,96(m,1 H, -CH=CH2)
Herstellunqsbeispiel 29:
17ß-Cyano-1 σ-methyl-androst-4-en-3-on
29a)
17ß-Cyano-androst-1 ,4-dien-3-on
2,5 g 17ß-Cyano-androst-4-en-3-on und 2,7 g Dichlordicyanobenzochinon wurden in 50 ml Dioxan 3 Stunden gekocht. Nach Abkühlung wurde mit Dichlormethan vedünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Einengen des Filtrates wurde an Kieselgel mit einem Hexan/Ethylacetat-Ge- misch chromatographiert. Man erhielt 17ß-Cyano-androst-1 ,4-dien-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,00(s,3H), 1 ,25(s,3H), 6,07(s,1 H,H-4), 6,25(s breit,1 H,H-2), 7,06(s,1 H,H-1 )
29b)
17ß-Cyano-1 σ-methyl-androst-4-en-3-on
0,6 g 17ß-Cyano-androst-1 ,4-dien-3-on warden in 6 ml Tetrahydrofuran nacheinander mit 6 mg Kupfer(I)bromid, 1 ,1 ml Trimethylaluminium und 0,31 ml Trimethylsilyl- chlorid versetzt. Nach dreistündigem Ruhen bei Raumtemperatur wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde sukzessive mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus He- xan/Ethylacetat erhielt man 17ß-Cyano-1σ-methyl-androst-4-en-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,94(d,3H,1-CH3)), 0,98(s,3H), 1 ,29(s,3H), 5,71(s,1 H,H-4) Herstellunqsbeispiel 30:
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17σ-methlyl-androst-4-en-3-on
30a)
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-tert-butyldimethylsilyloxy-5ß-hydroxy- androstan-17-on
Nach der Methode des Beispiels 16a erhielt man aus 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen- 3ß,5ß-dihydroxy-androstan-17-on (Angew. Chemie 1982, 94, 718-719) und tert- Butyldimethylsilylchlorid als Silylierungsreagenz nach Kristallisation 6ß,7ß-15ß,16ß- Bismethylen-3ß-tert-butyldimethylsilyloxy-5ß-hydroxy-androstan-17-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,08 und 0,11 [2 x s, jeweils (3H), Si-Me], 4,13 (s, 3-H)1 4,40 (s, 5-OH). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 445 (50), 462 (15); entspricht C27H44NO3Si.
30b)
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-tert-butyldimethylsilyloxy-17-cyano-5ß-hydroxy- androstan-17-on
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-tert-butyldimethylsilyloxy-5ß-hydroxy-androstan-17- on wurde analog der in Beispiel 1 b beschriebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-tert-butyldimethylsilyloxy-17-cyano-5ß-hydroxy- androstan-17-on als Gemisch der 17-epimeren Nitrile welches ohne Epimerentren- nung weiterverarbeitet wurde.
1H-NMR (D6-DMSO): 0,02(s,3H), 0,04(s,3H), 0,40(m,2H), 0,60(m,1 H), 0,74(s,3H), 0,82(s breit,12H), 2,36(m,2H), 2,97(m,1 H), 4,01 (m,1 H)
30c)
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß-cyano-17σ-methyl-androstan
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-tert-butyldimethylsilyloxy-17-cyano-5ß-hydroxy- androstan-17-on wurde analog den in den Beispielen 9a und 16c angegebenen Me- thoden umgesetzt. Man erhielt 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß- cyano-17σ-methyl-androstan.
1H-NMR (D6-DMSO): 0,40(m,2H), 0,61(m,1 H), 0,74(s,3H), 0,93(s,3H), 1 ,36(s,3H), 1 ,93(m,1 H), 2,03(171,1 H), 3,79(m,1 H)
3Oe)
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17σ-methlyl-androst-4-en-3-on
310 mg 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß-cyano-17σ-methyl- androstan wurden in 10 ml Aceton gelöst und mit 0,42 ml Jones-Reagenz versetzt. Nach 15 Minuten wurden dem Ansatz 0,4 ml Isopropanol zugesetzt. Anschließend wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat erhielt man 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17σ-methyl-androst-4-en-3-on.
1H-NMR (D6-DMSO): 0,41(m,1 H), 0,85(m,1 H), 0,99(s,3H), 1 ,02(s,3H), 1 ,31(s,3H), 5,86(s,1 H,4-H)
Herstellungsbeispiel 31 :
17σ-Allyl-6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on
31a)
17σ-Allyl-6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß-cyano-androstan
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-tert-butyldimethylsilyloxy-17-cyano-5ß-hydroxy- androstan-17-on wurde analog den in den Beispielen 9a (Austausch des dort verwendeten Methyliodids gegen Allylbromid) und 16c angegebenen Methoden umgesetzt. Man erhielt 17σ-Allyl-6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß-cya- no-androstan.
1H-NMR (D6-DMSO): 0,40(m,2H), 0,61 (m,1 H), 0,74(s,3H), 0,96(s,3H), 2,02(m,2H), 3t79(m,1 H), 4,78(m,1 H), 5,19(S1I H), 5,24(m,1 H), 5,94(m,1 H) 31 b)
17σ-Allyl-6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on
17σ-Allyl-6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß-cyano-androstan wurde analog der in Beispiel 3Oe angegebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 17σ-Allyl- 6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on.
1H-NMR (D6-DMSO): 0,43(m,1 H), 0,86(m,1 H), 1 ,02(s,3H), 1 ,03(s,3H), 5,20(m,1 H, -CH=CH2), 5,24(m,1 H, -CH=CH2), 5,87(s,1 H,4-H), 5,94(m,1 H, -CH=CH2)
Herstellungsbeispiel 32:
17ß-Cyano-6-methyl-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on
Zu einer Lösung von 100 mg 17ß-Cyano-6-exo-methylen-15ß,16ß-methylen-androst- 4-en-3-on in 10 ml Ethanol gibt man 25 mg Pd-C (10%ig, wasserfeucht) und erhitzt zum Sieden. Anschließend tropft man langsam über 1 Stunde die Lösung von 0,5 ml Cyclohexen in 2 ml Ethanol und erhitzte noch weitere 7 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches, dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Einengen erhielt man 17ß-Cyano-6-methyl-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3- on (25 mg).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,53 [m, (1 H) cyclopropyl], 2,78 [d, J = 4,5 Hz, 17-H(α)], 5,89 und 6,18 [2 x s, Ge 1 H), 4-H und 7-H].
MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 322 (100), 339 (50); entspricht C22H27NO.
Herstellungsbeispiel 33:
4-ChIoM 7ß-cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
700 mg 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on werden in 8 ml Pyridin gelöst und auf 00C gekühlt. Nach Zusatz von 0,32 ml Sulfurylchlorid wird 1 ,5 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach Versetzten mit gesättigter wässriger Natri- umhydrogen-carbonatlösung, Wasser und Ethylacetat werden die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser und gesättigter wässsriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat und Filtration wird eingeengt und das Produkt aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 4-Chlor-17ß-cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (211 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,47 [m, (1 H) cyclopropyl], 2,75 [d, J = 4,5 Hz, 17-H(α)], 3,33 (ddd, J1 = 15,3 Hz, J2 = 4,5 Hz, J3 = 2,6 Hz).
Herstellunqsbeispiel 34: 17ß-Cyano-3-hydroxyimino-15ß,16ß-methylen-androst-4-en
700 mg 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on werden in 5 ml Pyridin gelöst und mit 211 mg Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 125°C Badtemperatur wird der Ansatz zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie lieferte 17ß-Cyano-3-hydroxyimino-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3- on als E/Z-Gemisch der Oxime (157 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,43 [m, (1 H) cyclopropyl], 2,73 [d, J = 4,5 Hz, 17-H(α)], 3,05 (m, 5-H1), 5,79 (m, 4- H).
MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 325 (100), 342 (76); entspricht C2IH28N2O.
Herstellunqsbeispiel 35:
17ß-Cyano-6-exo-methylen-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 4 erhält man aus 130 mg 17ß-Cyano-6ß- hydroxymethyl-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on nach Chromatographie an Kieselgel 17ß-Cyano-6-exo-methylen-17α-methyl-15ß,16ß-methylen- androst-4-en-3-on (86 mg). 17ß-Cyano-6-exo-methylen-17α-methyl-15ß.16ß-methylen-androst-4-en-3-on 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,47 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,12, 1 ,16 und 1 ,39 [3 x s, Qe 3H), 3 x Me], 5,02 und 5,12 [2 x t, J = 2 Hz, Ge 1 H), =CH2], 5,93 (br. s, 4-H).
Herstellungsbeispiel 36:
17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on
Nach der Methode des Beispiels 6 erhält man aus 17,7 g 17ß-Cyano-3-methoxy- 17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien nach Kristallisation 17ß- Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on (5,84 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,52 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,14, 1 ,21 und 1 ,39 [3 x s, (je 3H), 3 x Me], 5,70 (s, 4-H), 6,18 (dd, J1 = 9,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 6-H), 6,33 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 1 ,8 Hz, 7-H).
MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 322 (100), 339 (32); entspricht C22H27NO2.
Herstellungsbeispiel 37:
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α-methyl-androst-4-en-3-on sowie 6α,7α-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α-methyl-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 7 erhält man aus 3,0 g 17ß-Cyano-17α-methyl- 15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on nach HPLC-T rennung des Rohproduktes an Kieselgel als unpolare Fraktion 6α,7α-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α- methyl-androst-4-en-3-on (475 mg) sowie als polare Fraktion 6ß,7ß-15ß,16ß- Bismethylen-17ß-cyano-17α-methyl-androst-4-en-3-on (1 ,2 g).
Fraktion 1 : 6α.7α-15ß.16ß-Bismethylen-17ß-cvano-17α-methyl-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,46, 0,57, 0,80 und 0,93 [4 x m, (je 1 H), 4 x cyclopropyl], 1 ,15, 1 ,20 und 1 ,39 [3 x s, Ge 3H), 3 x Me], 5,96 (s, 4-H). Fraktion 2: 6ß.7ß-15ß.16ß-Bismethylen-17ß-cvano-17α-methyl-androst-4-en-3-on 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,50 und 0,87 [2 x m, Ge 1 H), 2 x cyclopropyl], 1 ,10, 1 ,14 und 1 ,41 [3 x s, (je 3H), 3 x Me], 6,02 (s, 4-H).
MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 336 (100), 353 (28); entspricht C23H29NO.
Herstellunqsbeispiel 38:
17ß-Cyano-17α-ethyl-3-methoxy-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien sowie 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 9a) erhält man aus 18,0 g 17ß-Cyano-3-methoxy- 15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien und der Verwendung von Ethyliodid statt Methyliodid nach Kristallisation 17ß-Cyano-17α-ethyl-3-methoxy-15ß,16ß-methylen- androstan-3(4),5(6)-dien (6,85 g) sowie nach Flash-Chromatographie der Mutterlauge 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (338 mg).
17ß-Cvano-17α-ethyl-3-methoxy-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4).5(6)-dien: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,42 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,00, und 1 ,17 [2 x s, (je 3H), 2 x Me], 1 ,21 (t, J = 7,1 Hz, CH2-CH3), 3,58 [s, (3H), OMe], 5,14 (m, 4-H), 5,26 (m, 6-H).
MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 352 (90), 369 (100); entspricht C24H33NO.
17ß-Cvano-17α-ethyl-15ß.16ß-methylen-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,45 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,19 und 1 ,21 [2 x s, Qe 3H), 2 x Me; überlagert von 1 ,23 (t, J = 6,4 Hz, CH2-CJi)], 5,75 (s, 4-H).
MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 338 (100), 355 (59); entspricht C23H31NO. Herstellungsbeispiel 39: 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on
Nach der Methode des Beispiels 6 erhält man aus 6,0 g 17ß-Cyano-17α-ethyl-3- methoxy-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien nach Kristallisation und anschließender Flash-Chromatographie der Mutterlauge 17ß-Cyano-17α-ethyl- 15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on (4,87 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,59 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,18 und 1 ,29 [2 x s, (je 3H), 2 x Me; überlagert von 1 ,27 (t, J = 7,4 Hz, CH2-CH2)], 5,75 (s, 4-H), 6,22 (dd, J1 = 9,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 6-H), 6,38 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 1 ,9 Hz, 7-H).
MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 336 (100), 353 (43); entspricht C23H29NO.
Herstellunαsbeispiel 40:
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α-ethyl-androst-4-en-3-on sowie
6α,7α-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α-ethyl-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 7 erhält man aus 2,5 g 17ß-Cyano-17α-ethyl- 15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on nach HPLC-Trennung des Rohproduktes an Kieselgel als unpolare Fraktion 6α,7α-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α-ethyl- androst-4-en-3-on (290 mg) sowie als polare Fraktion 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen- 17ß-cyano-17α-ethyl-androst-4-en-3-on (670 mg).
Fraktion 1 : 6α,7α-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cvano-17α-ethyl-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,48, 0,53, 0,80 und 0,93 [4 x m, Oe 1 H), 4 x cyclopropyl], 1 ,16 und 1 ,23 [2 x s, (je 3H), 2 x Me; überlagert von 1 ,22 (t, J = 6,3 Hz, CH2-CH2)], 5,96 (s, 4-H).
Fraktion 2: 6ß,7ß-15ß.16ß-Bismethylen-17ß-cvano-17α-ethyl-androst-4-en-3-on 1H-NMR (300 MHz1 CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,50 und 0,86 [2 x m, Qe 1 H), 2 x cyclopropyl], 1 ,09 und 1 ,15 [2 x s, Qe 3H), 2 x Me], 1 ,22 (t, J = 7,3 Hz, CH2-CH3), 6,00 (s, 4-H).
Herstellungsbeispiel 41 :
17ß-Cyano-17α-ethyl-7ß-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on sowie 17ß-
Cyano-17α-ethyl-7α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 8 erhält man aus 1 ,0 g 17ß-Cyano-17α-ethyl- 15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on nach HPLC-T rennung des Rohproduktes an Kieselgel als unpolare Fraktion 17ß-Cyano-17α-ethyl-7α-methyl-15ß,16ß- methylen-androst-4-en-3-on (165 mg) sowie als polare Fraktion 17ß-Cyano-17α- ethyl-7ß-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (292 mg).
17ß-Cvano-17α-ethyl-7α-methyl-15ß.16ß-methylen-androst-4-en-3-on 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,44 [m, (1 H), cyclopropyl], 0,86 (d, J = 7,2 Hz, 7-Me), 1 ,08 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,19 und 1 ,21 [2 x s, Qe 3H), 2 x Me; überlagert von 1 ,22 (t, J = 7,4 Hz, CH2-CH3)], 5,75 (s, 4-H).
17ß-Cvano-17α-ethyl-7ß-methyl-15ß.16ß-methylen-androst-4-en-3-on 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,53 und 1 ,04 [2 x m, Qe 1 H), 2 x cyclopropyl], 1 ,16 - 1 ,26 (m, 7-Me, 2 x Me, und CH2-CH3)], 5,73 (br. s, 4-H).
Herstellunqsbeispiel 42: 17ß-Cyanoandrost-4-en
Androst-4-en-17-on (siehe z.B. HeIv. Chim. Acta (45) 1962. 2575) wird analog der in Beispiel 1 b angegebenen Methode umgesetzt. Nach Chromatographie des erhaltenen Rohproduktes an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan werden die produkthaltigen Fraktionen eingeengt und per HPLC rechroma- tographiert. Neben 17α-Cyanoandrost-4-en erhält man 17ß-Cyanoandrost-4-en. 17ß-Cvanoandrost-4-en
1H-NMR (CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,94 [s, 3H1 - CH3], 1 ,04 [s, 3H, -CH3], 1 ,13 [m, 1 H], 1 ,21 [m, 1 H], 2,11 [m, 1 H], 2,20 [m, 1 H], 2,26 [m, 1 H], 5,31 [s breit, 1 H, 4-H]
Herstellunqsbeispiel 43: 4-Chlor-17ß-cyanoandrost-4-en-3-on
17ß-Cyanoandrost-4-en-3-on werden analog der in Beispiel 33 angegebenen Methode umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 4-Chlor-17ß-cyanoandrost-4-en-3-on.
1H-NMR (CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,98 [s, 3H, CH3], 1 ,24 [s, 3H, CH3], 2,58 [m, 1 H, 17-H], 3,26 [ddd, J1 = 15,1 Hz, J2 = 4,0 Hz, J3 = 2,6 Hz]
Herstellungsbeispiel 44
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-1 ,4-dien-3-on
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on wird analog Beispiel 29a umgesetzt und man erhält 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-1 ,4-dien- 3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 ): δ = 0.55(m,1 H),1.10(s,3H), 1.14(s,3H), 2.81(d,1 H, H-17) 6.18(m,1 H,H-2), 6.33(m,1 H,H-4), 6.85(s,1 H,H-1 )
Herstellunqsbeispiel 45
1 α,2α-6ß,7ß-15ß,16ß-Trismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on
6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-1 ,4-dien-3-on wird analog Beispiel 7 umgesetzt und man erhält 1α,2α-6ß,7ß-15ß,16ß-Trismethylen-17ß-cyano-androst-4- en-3-on
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 ): δ = 0.52 (m,1 H), 0.74(m,1 H), 0.82(m,1H), 1.07(s,3H), 1.14(s,3H), 2.81 (d,1 H,H-17), 5.86(m,1 H,H-4) Gemäß vorliegender Erfindung wurde nunmehr gefunden, dass sich die in der PCT/EP2008/057427 beschriebenen Verbindungen der allgemeinen chemischen Formel 1 auch für eine intravaginale oder intrauterine Gabe in Frage kommen. Diese kann durch physiologisch verträgliche Lösungen, wie z.B. einer wässrigen oder öligen Lösung mit oder ohne geeigneten Löslichkeitsvermittler, Dispersionsmittel oder Emulgatoren erfolgen. Als geeignete öle kommen beispielsweise Erdnussöl, Baum- wollsamenöl, Rizinusöl oder Sesamöl in Frage. Die Auswahl ist damit keineswegs darauf beschränkt.
Für die intravaginale oder intrauterine Gabe können spezielle Systeme wie ein intravaginales System (z.B. Vaginalring, VRS) oder ein intrauterines System (IUS) verwendet werden, die eine aktive Substanz der vorliegenden Erfindung aus einem Reservoir auch über eine längere Zeit (z. B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Jahre) freisetzen. Als Beispiel für ein intrauterines System sei stellvertretenderweise MIRENA® angeführt. Hierbei handelt es sich um ein T-förmiges, Levonorgestrel freisetzendes intrauterines Sytem der BAYER SCHERING PHARMA AG.
Weiterhin kann eine Applikation über ein implantiertes Depotsystem aus einem inerten Trägermaterial wie z.B. einem biologisch abbaubaren Polymer oder einem synthetischen Silikon-Polymer erfolgen. Diese Depotsysteme setzten den Wirkstoff kontrolliert über einen längeren Zeitraum frei (z.B. 3 Monate bis 3 Jahre) und werden subkutan implantiert.
Aus einer erfindungsgemäßen Formulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine zur täglichen oralen Dosierung entsprechend equivalente Menge freigesetzt. Die oral zu verwendenden Dosierungen sollen in Kontrazeptionspräparaten 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg.
Aus einer erfindungsgemäßen Formulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine Menge von 0,005 bis 10 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 freigesetzt.
Gemeinsam mit den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können mit einem erfindungsgemäßen System Estrogene appliziert werden. Als Estrogene kommen im Falle von Kontrazeptionspräparaten synthetische Estro- gene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol in Betracht.
Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht.
Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopau- salen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol oder dessen Ester, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Con- jugated Equine Estrogens).
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung der 17ß-Cyano-androst-4- en-Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel 1
Figure imgf000057_0001
(1 )
wobei
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, zwei Wasserstoffatome, NOR und NNHSO2R, worin R Wasserstoff oder d-C4-Alkyl ist, R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind oder
R1 und R2 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C1 und C2 entfallen, R4 Wasserstoff oder Halogen ist,
ferner entweder:
Rea R 6b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder R6a Wasserstoff ist und R6b aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Wasserstoff, Methyl und Hydroxymethylen, und
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC4-Alkyl,
C2-C3-Al kenyl und Cyclopropyl,
oder:
R6a Wasserstoff ist und R6b und R7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen
oder:
R6a Methyl ist und R6b und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen,
R15, R16 Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen bilden,
R17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC4-Alkyl und AIIyI,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze,
mit der Maßgabe, dass Verbindungen mit folgender allgemeiner chemischer Formel A ausgenommen sind:
Figure imgf000058_0001
worin X Wasserstoff oder Methyl ist und die Doppelbindungen zwischen C1 und C2 sowie zwischen C6 und C7 optionale Doppelbindungen sind und
mit der weiteren Maßgabe, dass außerdem 17/?-Cyano-androst-4-en-3-on ausgenommen ist, zur Herstellung eines Arzneimittels in Depot-Form zur parenteralen Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen Formel 1 vorzugsweise in einem intrauterinen System oder einem Vaginalring zur Anwendung gebracht.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann zur Applikation einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 auch ein implantiertes Depotsystem zur Anwendung gebracht werden.
Weitere Ausführungsformen sehen vor, dass in dem erfindungsgemäß zu verwendenden 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat mit der allgemeinen chemischen Formel 1
R15, R16 gemeinsam Methylen bilden,
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, NOH und NNHSO2H,
Z für O steht,
R1 und R2 jeweils Wasserstoff sind oder gemeinsam σ-Methylen bilden,
R1 σ-Methyl ist,
R4 Wasserstoff oder Chlor ist,
R6b Methyl oder Hydroxymethyl ist, R 6a p6b gemejnsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind,
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl und Ethyl,
R6b, R7 gemeinsam Methylen bilden,
R17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl und AIIyI,
mindestens einer der Substituenten R1, R2, R4, R6a, R6b, R7, R15, R16 und R17 ungleich Wasserstoff ist.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Depot-Arzneimittel zur parenteralen Anwendung, die als Wirksoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 enthalten.
Bei der parenteralen Anwendung handelt es sich beispielsweise um eine intrauterine oder intravaginale Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel 1. und bei der entsprechenden galenischen Anwendungsform beispielsweise um ein intrauterines System (IUS) oder um einen Vaginalring (IVR). Intrauterine Systeme bzw. Vaginalringe als galenische Anwendungsformen sind dem Fachmann wohl bekannt. Als intrauterines Sytem sei beispielsweise das Produkt Mirena® der Firma Bayer Schering Pharma AG und als Vaginalring das Produkt Nuva- ring® genannt.
Bei der erfindungsgemäßen parenteralen Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann analog wie bei den vorstehend genannten Produkten vorgegangen werden und galenische Verabreichungsformen für Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind entsprechend analog wie beispielsweise die Produkte Mirena® oder Nuvaring® zugänglich.
Das nachfolgende Beispiel dient der näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel Inerte, intrauterin implantierbare Depotsysteme aus einem biologisch abbaubaren Polymer bzw. einem synthetischen Silikon-Polymer, bestehend aus einem wirkstoff- haltigen Kern in entsprechendem Polymer-Wirkstoff-Mischungsverhältnis, umgeben von einer die gewünschte tägliche Freisetzungsrate gewährleistenden Polymermembran, werden in das Uteruslumen von Ratten verbracht. Die weiblichen Tiere werden vorher kastriert und mit Estradiol über drei Tage vorbehandelt. Die Implantate von unterschiedlicher Länge (5-20 mm) und einem begrenzten Durchmesser (1.1 bis 2 mm) verbleiben zwischen 4 und 14 Tage im Rattenuterus, um die lokale wie systemische gestagene Wirkung des freigesetzten Wirkstoffes anhand verschiedener Parameter in unterschiedlichen Gewebe zu untersuchen. Folgende Parameter werden ermittelt: 1 ) gestagene lokale Wirkung am Uterus anhand des Uterusgewichts, der histologisch erfassbaren Epithelhöhe und der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. IGFBP-1 ); 2) gestagene systemische Wirkung an der Mamma anhand der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. RankL), 3) gestagene systemische Wirkung an der Hypophyse anhand des LH-Spiegels (Absenkung des estrogen-induziert erhöhten LH-Spiegels).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zeigen einen signifikanten gestagenen Effekt im Uterus der vergleichbar mit einer entsprechenden Behandlung mit einem Levonorgestrel enthaltenden Depotsystems wie MIRENA® ist.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivaten mit der allgemeinen chemischen Formel 1
Figure imgf000062_0001
(1)
wobei
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, zwei Wasserstoffatome, NOR und NNHSO2R, worin R Wasserstoff oder d-C4-Alkyl ist,
R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind oder
R1 und R2 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C1 und C2 entfallen, R4 Wasserstoff oder Halogen ist,
ferner entweder:
R6a, R6b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder R6a Wasserstoff ist und R6b aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Wasserstoff, Methyl und
Hydroxymethylen, und
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C2-C3-
Alkenyl und Cyclopropyl, oder:
R6a Wasserstoff ist und R6b und R7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen
oder:
R6a Methyl ist und R6b und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen,
R15, R16 Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen bilden,
R17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C-ι-C4-Alkyl und AIIyI,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze,
mit der Maßgabe, dass Verbindungen mit folgender allgemeiner chemischer Formel A ausgenommen sind:
Figure imgf000063_0001
worin X Wasserstoff oder Methyl ist und die Doppelbindungen zwischen C1 und C2 sowie zwischen C6 und C7 optionale Doppelbindungen sind und
mit der weiteren Maßgabe, dass außerdem 17/?-Cyano-androst-4-en-3-on ausgenommen ist,
zur Herstellung eines Arzneimittels in Depot-Form zur parenteralen Anwendung der Verbindung der allgemeinen Formel 1.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines intruterinen Systems.
3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellunfg eines Vaginalringes.
4. Verwendung von 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass R15, R16 gemeinsam Methylen bilden.
5. Verwendung von 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, NOH und NNHSO2H.
6. Verwendung von 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z für O steht.
7. Verwendung von 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils Wasserstoff sind oder gemeinsam σ-Methylen bilden.
8. Verwendung von 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 σ-Methyl ist.
9. Verwendung von 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff oder Chlor ist.
10. Verwendung von 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R6b Methyl oder Hydroxymethyl ist.
11. Verwendung von 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R6a, R6b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind.
12. Verwendung von 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl und Ethyl.
13. Verwendung von 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 - 8, dadurch gekennzeichnet, dass R6b, R7 gemeinsam Methylen bilden.
14. Verwendung von 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl und AIIyI.
15. Verwendung von 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituen- ten R1, R2, R4, R6a, R6b, R7, R15, R16 und R17 ungleich Wasserstoff ist.
16. Verwendung von 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.
17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel gestagene und antimineralcorticoide Wirkung aufweist.
18. Depot-Arzneimittel enthaltend mindestens ein 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat der allgemeinen Formel 1 wie in Anspruch 1 wiedergegeben, dadurch gekennzeichnet, dass es zur parenteralen Verabreichung der Verbindung der allgemeinen Formel 1 hergerichtet ist.
19. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es ein intrauterines System ist.
20. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Vaginalring ist.
21. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 18 bis 20, enthaltend außerdem mindestens ein Estrogen.
22. Arzneimittel nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Ethinylestradiol ist.
23. Arzneimittel nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen ein natürliches Estrogen ist.
24. Arzneimittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estradiol ist.
25. Arzneimittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estrad iolvalerat ist.
26. Arzneimittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen ein konjugiertes Estrogen ist.
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3705179A (en) * 1971-03-15 1972-12-05 American Home Prod Antiandrogenic steroids
DE2226552A1 (de) * 1971-06-01 1973-01-04 Roussel Uclaf Ungesaettigte, eine cyanogruppe enthaltende steroidderivate und verfahren zu deren herstellung
US5182381A (en) * 1982-03-01 1993-01-26 Roussel Ulcaf Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
WO1998024801A1 (de) * 1996-12-01 1998-06-11 Schering Aktiengesellschaft Oxyiminopregnancarbolactone
WO2006072467A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schering Aktiengesellschaft 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische präparate
WO2008152112A2 (de) * 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-CYANO-19-ANDROST-4-EN-DERIVAT, DESSEN VERWENDUNG UND DAS DERIVAT ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3705179A (en) * 1971-03-15 1972-12-05 American Home Prod Antiandrogenic steroids
DE2226552A1 (de) * 1971-06-01 1973-01-04 Roussel Uclaf Ungesaettigte, eine cyanogruppe enthaltende steroidderivate und verfahren zu deren herstellung
US5182381A (en) * 1982-03-01 1993-01-26 Roussel Ulcaf Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
WO1998024801A1 (de) * 1996-12-01 1998-06-11 Schering Aktiengesellschaft Oxyiminopregnancarbolactone
WO2006072467A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schering Aktiengesellschaft 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische präparate
WO2008152112A2 (de) * 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-CYANO-19-ANDROST-4-EN-DERIVAT, DESSEN VERWENDUNG UND DAS DERIVAT ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ELGER W ET AL: "Conception and pharmacodynamic profile of drospirenone", STEROIDS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, NEW YORK, NY, US, vol. 68, no. 10-13, 1 November 2003 (2003-11-01), pages 891 - 905, XP004479938, ISSN: 0039-128X *
NICKISCH K ET AL: "Aldosterone antagonists. 4. Synthesis and activities of steroidal 6,6-ethylene-15,16-methylene 17-spirolactones", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, vol. 34, 1 January 1991 (1991-01-01), pages 2464 - 2468, XP002375413, ISSN: 0022-2623 *

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