FI82252B - 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17 -pregn-4-en-21,17-karbolaktoner som anvaends foer kontraseption och dessa innehaollande farmaceutiska preparat. - Google Patents
6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17 -pregn-4-en-21,17-karbolaktoner som anvaends foer kontraseption och dessa innehaollande farmaceutiska preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82252B FI82252B FI850151A FI850151A FI82252B FI 82252 B FI82252 B FI 82252B FI 850151 A FI850151 A FI 850151A FI 850151 A FI850151 A FI 850151A FI 82252 B FI82252 B FI 82252B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methylene
- oxo
- pregn
- carbolactone
- ene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 82252
Hedelmöitymisen ehkäisyyn käytettäviä 6,6-etyleeni-15,16-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktoneja ja niitä sisältävä koostumus 5 Keksintö koskee hedelmöitymisen ehkäisyyn käytettä viä 6,6-etyleeni-15,16-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-
21,17-karbolaktoneja, joilla on yleinen kaava I
—f r-Ί-ν* 1 I \_ 15 (I), jossa tarkoittaa yksinkertaista CC-sidosta tai 20 I CC-kaksoissidosta;
Rx tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; R2 tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää ja >16 tarkoittaa ^ 25 Jis ry>“ää _> tai JX,
Keksintö koskee myös hedelmöitymisen ehkäisyyn käytettäviä koostumuksia, jotka sisältävät vaikuttavana ai-30 neena kaavan I mukaista yhdistettä.
Uusilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakkaan aldosteroniantagonistisen vaikutuksen lisäksi voimakas gestageeninen teho. Aldosteroniantagonistisen ja gestageenisen tehon yhdistelmää ei havaita millään tun-35 netulla synteettisellä etinyylinortesto- tai hydroksipro- 2 82252 gesteronisarjan gestageenilla mutta kylläkin luonnon ges-tageenilla, progesteronilla. Koska uusilla yhdisteillä on progesteronin kaltainen vaikutusprofiili, ei muuten esiintyviä sivuvaikutuksia kuten verenpaineen nousua ja tur-5 votuksia ilmaannu kun näitä yhdisteitä käytetään hedelmöitystä ehkäisevinä aineina.
Jos 6-asemassa oleva etyleeniryhmä korvataan 6fi,7B-metyleeniryhmällä, päästään yhdisteisiin, joilla samoin on aldosteroniantagonistinen ja gestageeninen teho 10 mutta joiden gestageeninen teho ei ole niin voimakkaan selväpiirteinen (DOS 3 022 337).
US-patenttijulkaisusta 3 422 097 tunnetaan 6,6-ety-leeni-21,17-karbolaktoneita, joiden 15,16-asemassa ei ole metyleeniryhmää. Näiden yhdisteiden ilmoitetaan olevan ad-15 rogeenisesti ja anabolisesti vaikuttavia ja omaavan nat-rium-ureettisia sekä veren sokeria kohottavia ominaisuuksia.
Kokeessa, jossa tutkitaan aldosteronille vastakkaista tehoa, osoittautuvat uudet yleisen kaavan I mukai-20 set yhdisteet teholtaan jopa 5 kertaa vahvemmiksi kuin spironolaktoni.
Modifioidussa Clauberg-kokeessa gestageenisen tehon selvittämiseksi saadaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä positiivisia tuloksia, kun yhdisteitä annetaan sub-25 kutaanisesti määrinä 0,03 mg.
Raskauden pysyvyyskokeessa rotilla ja hiirillä on positiivisen tehon saavuttamiseen tarvittava vähimmäismäärä 0,1 mg.
Uusia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan 30 käyttää hedelmöitymisen ehkäisyyn yksin tai yhdessä estrogeenien kanssa ehkäisyvalmisteissa. Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan antaa varsinkin naisille, jotka toivovat hedelmöitymisen ehkäisyä ja joilla verenpaineen kohoaminen on todennäköinen olemassa olevien riskiteki-35 jöiden kuten korkeahkon iän, ylipainon tai tupakoinnin 3 82252 vuoksi. Näiden aineiden vaikutusprofiilin vuoksi, joka on verrattavissa luonnon progesteronin vaikutusprofiiliin, on myös odotettavissa, että myös naisilla, joita ei voida luokitella riskipotilaiksi, subjektiivinen hyvinvointi ja 5 sietokyky on parempi kuin tunnettuja valmisteita käytettäessä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden annostus ehkäisy-valmisteissa on edullisesti 0,5-5 mg vuorokaudessa.
Gestageenisia ja estrogeenisiä tehoainekomponentte-10 ja annetaan ehkäisyvalmisteissa edullisesti yhdessä oraalisesti. Vuorokausiannos annetaan edullisesti yhdellä kerralla.
Estrogeenia annetaan määrä, joka vastaa 0,03-0,05 mg etinyyliestradiolia.
15 Uusiin yhdisteisiin perustuvia koostumuksia formu loidaan sinänsä tunnetulla tavalla käsittelemällä tehoainetta, mahdollisesti yhdessä estrogeenin kanssa, yhdessä galeenisella alalla tavallisten kantoaineiden, laimenti-mien, mahdollisesti mausteaineiden jne. kanssa ja saat-20 tamalla se halutuksi antomuodoksi.
Suositeltavaa oraalista antoa varten tulevat kysymykseen varsinkin tabletit, rakeet, kapselit, pillerit, suspensiot tai liuokset.
Parenteraaliseen antoon sopivat varsinkin öljypi-25 toiset liuokset kuten esimerkiksi seesamöljy-, risiiniöljy- ja puuvillansiemenöljyliuokset. Liukoisuuden parantamiseksi voidaan käyttää liuotusapuaineita kuten esimerkiksi bentsyylibentsoaattia tai bentsyylialkoholia.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on yleinen 30 kaava I, valmistetaan siten, että 15,16-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktoneihin, joilla on yleinen kaava II
35 4 82252
AJ
η 16 (II) , .iXr “
10 jossa ^)16, Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavan I
_115 yhteydessä on esitetty, sinänsä tunnetulla tavalla liitetään 6a-hydroksimetyyliryhmä 3,5-dieeni-3-amiinin kautta formaliinin avulla, jolloin muodostuu uudelleen 4-eenin-3- 15 oksosysteemi, muodostetaan 6a-hydroksimetyyliyhdisteestä 6-metyleeniyhdiste ja tämä metylenoidaan 6,6-etyleeniyh-disteeksi ja haluttaessa muodostetaan A1-kaksoissidos.
Ensin muutetaan A4-3-ketoni sekundäärisen emäksen kanssa vastaavaksi A3-5-3-amiiniksi.
20 Sekundäärisinä emäksinä sopivat käytettäviksi esi merkiksi dietyyliamiini, aniliini, pyrrolidiini ja mor-foliini.
6a-hydroksimetyyliryhmän liittämiseksi A3'5-3-amii-nia käsitellään alkoholiliuoksessa formaliinilla.
25 6a-hydroksimetyyliyhdisteestä lohkaistaan vettä suolahapolla dioksaanissa, jolloin päästään vastaavaan 6-metyleeniyhdisteeseen. Veden lohkaisu voi tapahtua myös siten, että ensin liitetään suojaryhmä, joka sitten poistetaan.
30 Suojaryhmiksi soveltuvat esimerkiksi mesylaatti, tosylaatti ja bentsoaatti.
6-metyleeniyhdisteen metylenointi 6,6-etyleeniyh-disteeksi tapahtuu dimetyylisulfoksoniummetylidillä. Tätä varten 6-metyleenisteroidi lisätään suspensioon, jonka 35 muodostaa trimetyylisulfoksoniumjodidi natriumhydridin 5 82252 kanssa mineraaliöljyssä ja dimetyylisulfoksidissa, tai liuokseen, jonka muodostaa trimetyylisul£oksoniumjodidi ja natriumhydroksidi dimetyylisulfoksidissa. Reaktio on päättynyt 15-60 minuutin kuluttua 20-40eC:ssa.
5 Tämän jälkeen mahdollisesti suoritettava A1-kaksois- sidoksen muodostaminen tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä ja se voidaan toteuttaa kemiallista tai mikrobiologista tietä.
Sopivia kemiallisia dehydrausaineita ovat esimer-10 kiksi seleenidioksidi, 2,3-dikloori-5,6-disyaanibentsoki-noni, kloraniili, talliumtriasetaatti tai lyijytetra-ase-taatti.
Sopivia mikro-organismeja 1,2-dehydraukseen ovat esimerkiksi schizomyceetit, varsinkin ne, jotka kuuluvat 15 sukuihin Arthrobacter kuten esimerkiksi A.simplex (ATCC 6946); Bacillus kuten esimerkiksi B.lentus (ATCC 13805) ka B.sphaericus (ATCC 7055); Pseudomonas kuten esimerkiksi P.aeruginosa (IFO 3505); Flavobacterium kuten esimerkiksi F.flavescens (IFO 3058); Lactobacillus kuten esimerkiksi 20 L.brevis (IFO 3345) ja Nocardia kuten esimerkiksi N.opaca (ATCC 4276).
1,2-dehydraus suoritetaan edullisesti kemiallisesti. Tätä varten 1,2-dihydrosteroidia kuumennetaan dehyd-rausaineen kanssa sopivassa liuottimessa pitkähkö aika. 25 Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi dioksaani, tert-buta-noli, tetrahydrofuraani, tolueeni, bentseeni tai näiden liuottimien seokset.
Reaktio on mennyt loppuun useiden tuntien kuluttua. On suositeltavaa, että reaktiota seurataan ohutkerroskro-30 matografiällä. Reaktioseosta jatkokäsitellään, kun lähtö aine on reagoinut.
Esimerkki 1 a) Liuosta, jossa on 4,1 g 156,166-metyleeni-3-ok-so-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia 31 ml:ssa metano-35 lia, kuumennetaan yhdessä 2,05 ml:n kanssa pyrrolidiinia 6 82252 15 minuuttia palautusjäähdyttäen. Kun seos on jäähdytetty jäähauteessa, muodostunut sakka erotetaan imusuodattamal-la, pestään pienellä määrällä metanolia ja kuivataan. Saadaan 4,5 g 156,166-metyleeni-3-pyrrolidino-17a-pregna-3,5-5 dieeni-21,17-karbolaktonia, jonka sp on 234-237eC (hajoaa). UV: ε 276 = 22 900.
b) Liuokseen, jonka muodostaa 4,5 g 156,166-mety-leeni-3-pyrrolidino-17a-pregna-3,5-dieeni-21,17-karbolaktonia 90 ml:ssa etanolia ja 45 ml:ssa bentseeniä, lisätään 10 tipoittain 5 minuutin kuluessa huoneenlämmössä 4,5 ml 37-prosenttista formaliiniliuosta. 30 minuutin reaktioajan jälkeen reaktioliuos haihdutetaan kuiviin tyhjiössä. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä ja saadaan 3,15 g 6a-hydroksimetyyli-156,166-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-15 21,17-karbolaktonia öljynä. UV: ζ 241 * 14 500.
c) 3,15 g 6a-hydroksimetyyli-156,166-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia sekoitetaan 77 ml:ssa dioksaania 9,1 ml:n kanssa 5N suolahappoa 2 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioliuokseen lisätään sitten ylimää- 20 rin natriumbikarbonaattia, poistetaan saostuneet epäorgaa niset suolat suodattamalla, suodos laimennetaan eetterillä ja pestään vedellä. Kuivaamisen ja haihdutuksen jälkeen jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Uudelleenkiteyt-tämällä di-isopropyylieetteri/asetonista saadaan 1,2 g 25 6; 156,166-dimetyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-kar- bolaktonia, jonka sulamispiste on 173,1°C.
UV: ε 261 * li 300.
d) 1,41 g trimetyylisulfoksoniumjodidia sekoitetaan 239 mg:n kanssa natriumhydridiä (55-prosenttinen öljysus- 30 pensio) 21,5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia (DMSO) 1,5 tuntia huoneenlämmössä. Tähän liuokseen lisätään argonissa 1,14 g 6; 156,166-dimetyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia ja sitä sekoitetaan vielä 50 minuuttia huoneenlämmössä. Reaktioliuos sekoitetaan sitten jääveteen, teh-35 dään heikosti happamaksi 2N rikkihapolla, muodostunut sak- li 7 82252 ka erotetaan suodattamalla ja otetaan metyleenikloridiin. Kuivaamisen ja haihdutuksen jälkeen jäännös kromatografoi-daan silikageelillä. Uudelleenkiteyttämällä di-isopropyy-lieetteri/asetonista saadaan 725 mg 6,6-etyleeni-156,16B -5 metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sulamispiste on 184,2°C.
UV: ε 248 = 14 150.
Esimerkki 2
Liuosta, jonka muodostavat 670 mg 6,6-etyleeni-158, 10 168-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia ja 670 mg 2,3-dikloori-5,6-disyaani-p-bentsokinonia 13,4 ml:ssa tolueenia, sekoitetaan 5 tuntia 100°C:ssa. Reaktio-liuos laimennetaan sitten eetterillä, pestään vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja 15 haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan sitten silikagee lillä. Uudelleenkiteyttämällä di-isopropyylieetteri/ase-tonista saadaan 445 mg 6,6-etyleeni-158,168-metyleeni-3-okso-17a-pregna-l,4-dieeni-21,17-karbolaktonia, jonka sulamispiste on 199,7°C.
20 UV: ε 243 = 15 150.
Esimerkki 3 a) 5,9 g 15a,16a-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4 eeni- 21,17-karbolaktonia saatetaan reagoimaan 40 ml:ssa meta-nolia 2,95 ml:n kanssa pyrrolidiinia ja jatkokäsitellään 25 kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Saadaan 5,9 g 15a,16a-me- tyleeni-3-pyrrolidino-17a-pregna-3,5-dieeni-21,17-karbolaktonia, jonka sp on 235-237,5°C (hajoaa).
UV: ε 276 = 23 300.
b) 5,9 g 15a,16a-metyleeni-3-pyrrolidino-17a-preg- 30 na-3,5-dieeni-21,17-karbolaktonla saatetaan reagoimaan 118 ml:ssa etanolia ja 59 ml:ssa bentseeniä 5,9 ml:n kanssa 37-%:ista formaliiniliuosta ja jatkokäsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Saadaan 3,7 g 6a-hydroksimetyy- li-15a,16a-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbo-35 laktonia.
8 82252 c) 3,7 g 6a-hydroksimetyyli-15a,16a-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia sekoitetaan 90, 5 ml:ssa dioksaania yhdessä 10,7 ml:n kanssa 5N suolahappoa 3,5 tuntia huoneenlämmössä. Senjälkeen työskennellään 5 edelleen ja puhdistetaan tuote esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Kun on uudelleenkiteytetty di-isopropyylieet-teri/asetonista saadaan 2,26 g 6;15a,16a-dimetyleeni-3-okso-17a-pregn 4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sulamispiste on 162,5 163,5°C. UV: ε 262 * 11 300.
10 d) 1,87 g 6;15a,16a-dimetyleeni-3-okso-17a-pregn-4- eeni-21,17-karbolaktonia 35 ml:ssa DMS0:ta saatetaan reagoimaan 2,31 g:n kanssa trimetyylisulfoksoniumjodidia ja 393 mg:n kanssa natriumhydridiä (55-%:inen öljysuspensio) ja jatkokäsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Kun on 15 uudelleenkiteytetty di-isopropyylieetteri/aseto- nista saadaan 1,1 g 6,6-etyleeni-15a,16a-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sp on 176,6°C. UV: ε247 = 13 900.
Esimerkki 4 20 600 mg 6,6-etyleeni-15a,16a-metyleeni-3-okso-17a- pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia sekoitetaan 12 ml:ssa tolueenia yhdessä 600 mg:n kanssa 2,3-dikloori-5,6-disyaa-ni-p-bentsokinonia 17 tuntia 80°C:ssa. Sitten työskennellään edelleen ja puhdistetaan tuote kuten esimerkissä 3 on 25 kuvattu. Saadaan 520 mg 6,6-etyleeni-15a,16a-metyleeni-3- okso-17o-pregna-l,4-dieeni-21,17-karbolaktonia öljynä.
UV: ε242 = 14 600.
Esimerkki 5 a) 5,0 g 18-metyyli-158,168-metyleeni-3-okso-19-30 nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia saatetaan reagoimaan 125 ml:ssa metanolia 2,5 ml:n kanssa pyrrolidiinia ja jatkokäsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Saadaan 5,0 g 18-metyyli-158,168-metyleeni-3-pyrrolidino-19-nor-17a-pregna-3,5-dieeni-21,17-karbolaktonia.
35 b) 5,0 g 18-metyyli-158,168-metyleeni-3-pyrrolidi-
II
9 82252 no-19-nor-17a-pregna-3,5-dieeni-21,17-karbolaktonia saatetaan reagoimaan 100 ml:ssa etanolia ja 50 mlrssa bent-seeniä 5 ml:n kanssa 37-prosenttista formaliiniliuosta ja jatkokäsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Saadaan 5 2,33 g 6a-hydroksimetyyli-18-metyyli-158,168-metyleeni-19- nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia öljynä. UV: ε 239 = 13 200.
c) 372 mg 6a-hydroksimetyyli-18-metyyli-158,168-me-tyleeni-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia se- 10 koitetaan 3,7 mlrssa pyridiiniä yhdessä 572 mg:n kanssa p-tolueenisulfonihappokloridia 17 tuntia huoneenlämmössä. Sen jälkeen lisätään 0,09 ml vettä, sekoitetaan vielä 1 tunti huoneenlämmössä ja reaktioliuos sekoitetaan jääve-teen. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään 15 vedellä ja otetaan metyleenikloridiin. Kuivaamisen ja haihdutuksen jälkeen saadaan 465 mg 18-metyyli-15B,16B-me-tyleeni-6a-tosyylioksimetyyli-19-nor-17a-pregn-4-eeni- 21,17-karbolaktonia öljynä. UV: ε 226 = 20 600.
d) Liuokseen, jonka muodostaa 426 mg trimetyyli-20 sulfoksoniumjodidia 15 ml:ssa DMS0:ta, lisätään 72 mg natriumhydridiä (55-prosenttinen öljysuspensio) ja sekoitetaan 1 tunti huoneenlämmössä. Tähän liuokseen lisätään sitten argonissa 300 mg 18-metyyli-158,16B-metyleeni-6a-tosyylioksimetyyli-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbo-25 laktonia, sekoitetaan vielä 15 minuuttia ja kaadetaan jää-veteen. Sakka erotetaan suodattamalla, otetaan eetteriin, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Preparatiivi-sen ohutkerroskromatografian jälkeen saadaan 145 mg 6,6-etyleeni-18-metyyli-158,168-metyleeni-3-okso-19-nor-17a-30 pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sp on 165,4°C.
UV: ε 247 = 14 650.
Kohdan 5a) mukainen lähtöaineyhdiste valmistetaan seuraavasti: Liuokseen, jonka muodostaa 102 g 15a-hydrok-si-18-metyyli-4-estreeni-3,17-dionia 500 ml:ssa pyridii-35 niä, lisätään 50,9 ml bentsoyylikloridia samalla jäähdyt- 10 82252 täen jäillä ja sen jälkeen sekoitetaan 1 tunnin ajan samalla jäähdyttäen. Sen jälkeen lisätään tipoittain 9 ml vettä ja sekoitetaan vielä tunnin ajan. Reaktioliuos sekoitetaan sitten jääveteen, muodostunut sakka erotetaan 5 imusuodatuksella, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan raakatuotteena 146 g 15a-bentsoyylioksi-18-metyyli-4-est-reeni-3,17 dionia.
Liuokseen, jonka muodostaa 146 g 15a-bentsoyyli-oksi-18-metyyli-4-estreeni-3,17-dionia 1,46 l:ssa dikloo-10 rimetaania, lisätään 441 ml etyleeniglykolia, 294 ml o-muurahaishapon trietyyliesteriä ja 7,3 g p-tolueenisulfo-nihappoa ja sekoitetaan 1 tunti 50eC:ssa. Sitten lisätään 20 ml pyridiiniä, laimennetaan eetterillä ja pestään vedellä. Kuivaamisen ja haihdutuksen jälkeen saadaan raaka-15 tuotteena 165 g 15a-bentsoyylioksi-3,3-etyleenidioksi-18-metyyli-5- tai 5(10)-estren-17-onia.
Liuokseen, jonka muodostaa 320 g trimetyylisulfok-soniumjodidia 1,5 l:ssa DMSOrta, lisätään 56,3 g jauhemaista natriumhydroksidia ja sekoitetaan 2,5 tuntia huo-20 neenlämmössä. Vedellä jäähdyttäen lisätään sitten 165 g 15a-bentsoyylioksi-3,3-etyleenidioksi-18-metyyli-5- tai 5(10)-estren-17-onia 300 ml:ssa DMSO:ta ja sekoitetaan vielä 45 minuuttia. Reaktioliuos sekoitetaan sitten jääveteen, muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, otetaan 25 eetteriin, pestään vedellä ja kuivataan. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Saadaan 79,2 g 3,3-etyleenidioksi-18-metyyli-158,168-me-tyleeni-5- tai 5(10)-estren-178-onia öljynä.
Liuos, jonka muodostaa 62 g 3,3-etyleenidioksi-18-30 metyyli-156,16B-metyleeni-5- tai 5(10)-estren-17-onia 60 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania (THF), jäähdytetään -10°C:seen, sen jälkeen lisätään argonissa 186 g ka-liumetylaattia ja sen jälkeen tipoittain 124 ml tislattua propargyylialkoholia. Reaktioliuosta sekoitetaan vielä 45 35 tuntia samalla jäähdyttäen, sekoitetaan jääveteen, teh- li 11 82252 dään happamaksi laimealla rikkihapolla ja uutetaan dik-loorimetaanilla. Kuivaamisen ja haihdutuksen jälkeen jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Saadaan 23 g 3,3-etyleenidioksi -17 a- (3 -hydroksi -1 -propinyy 1 i) -18 -me tyy 1 i -5 158,168-metyleeni-5- tai 5(10)-estren-178-olia öljynä.
23 g 3,3-etyleenidioksi-17a-(3-hydroksi-l-propi-nyyli)-18-metyyli-158,168-metyleeni-5- tai 5(10)-estren-178-olia liuotetaan 150 ml:aan 2-propanolia ja 150 ml:aan THF:ää ja hydrataan vedyllä käyttäen mukana 23 g Raney-10 nikkelikatalysaattoria. Sitten erotetaan katalysaattori suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saadaan 23 g raakaa 3,3-etyleenidioksi-17a-(3-hydrok-sipropyyli)-18-metyyli-158,168-metyleeni-5- tai 5(10)-est-ren-178-olia öljynä.
15 23 g 3,3-etyleenidioksi-17a-(3-hydroksipropyyli)- 18-metyyli-158,168-metyleeni-5- tai 5(10)-estren-178- olia sekoitetaan 230 ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF) yhdessä 69 g:n kanssa pyridiniumdikromaattia 24 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioliuos sekoitetaan sitten etikkaeste-20 riin, saostuneet kromisuolat erotetaan imusuodatuksella ja suodos pestään vedellä. Haihdutuksen jälkeen jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Saadaan 15 g 3,3-etyleeni-dioksi-18-metyyli-158,168-metyleeni-19-nor-17a-pregn-5-(5(10)-eeni-21,17-karbolaktonia öljynä.
25 15 g 3,3-etyleenidioksi-18-metyyli-158,168-mety- leeni-19-nor-17a-pregn-5- tai 5(10)-eeni-21,17-karbolaktonia sekoitetaan 150 ml:ssa metanolia yhdessä 15 ml:n kanssa 8-tilavuusprosenttista rikkihappoa 6 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioliuos laimennetaan sitten eetterillä, 30 pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä ja uudelleenkiteytettynä di-isopropyylieetteri/asetonista saadaan 8,5 g 18-metyyli-158,l68-metyleeni-3-okso-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sp on 202,5-205,5°C. UV: t 240 = 17 400. 35 82252
Esimerkki 6 a) Liuokseen, jonka muodostaa 4,0 g 15B,168-mety-leeni-19-nor-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia 35 ml:ssa kiehuvaa metanolia, lisätään 2 ml pyrrolidiinia 5 ja kuumennetaan vielä 20 minuuttia palautusjäähdyttäen.
Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut sakka erotetaan imu-suodatuksella ja pestään vielä pienellä määrällä kylmää metanolia ja kuivataan tyhjiössä. Saadaan 4,3 g 158,168-metyleeni-19-nor-3-pyrrolidino-17a-pregna-3,5-dieeni-10 21,17 karbolaktonia.
b) Liuokseen, jonka muodostaa 4,3 g 158,168-mety-leeni-3-pyrrolidino-19-nor-17a-pregna-3,5-dieeni-21,17-karbolaktonia 43,6 ml:ssa bentseeniä ja 87,2 ml:ssa etanolia, tiputetaan 4,3 ml formaliiniliuosta, sekoitetaan vie- 15 lä 1 tunti huoneenlämmössä ja haihdutetaan tyhjiössä. Saatu raakatuote kromatografoidaan silikageelillä. Saadaan 1,9 g 6a-hydroksimetyyli-158,168-metyleeni-3-okso-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sp. on 246,9°C.
20 c) Liuokseen, jonka muodostaa 2,06 g 6a-hydroksi- metyyli-158,168-metyleeni-3-okso-19-nor-17a-pregn-4-eeni- 21,17-karbolaktonia 20 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 3,14 g p-tolueenisulfonihappokloridia, sekoitetaan sen jälkeen 3 tuntia huoneenlämmössä, lisätään 0,2 ml vettä, sekoitetaan 25 vielä tunti ja kaadetaan reaktioliuos jääveteen. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 2,39 g 158,168-metyleeni-3-okso-6a-tos-yylioksimetyyli-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia.
30 d) Liuokseen, jonka muodostaa 3,84 g tr ime tyyli sul- foksoniumjodidia 75 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 566 mg 55-prosenttista natriumhydridiä ja sekoitetaan sen jälkeen 1 tunti huoneenlämmössä. Tähän liuokseen tiputetaan 2,36 g 158,16B-metyleeni-3-okso-6a-tosyylioksimetyy-35 li-l9-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia 2 ml:ssa li i3 82252 dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan sen jälkeen 30 minuuttia ja kaadetaan jääveteen. Saatu raakatuote kromatografoidaan silikageelillä. Saadaan 985 mg 6,6-etyleeni-15B,16B-mety-leeni-3-okso-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia, 5 jonka sp on 211-214°C.
Kohdan 6a) mukainen lähtöaineyhdiste valmistetaan seuraavasti: Liuokseen, jonka muodostaa 69,2 g 15a-hyd-roksi-4-estreeni-3,17-dionia 408 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 46,4 ml bentsoyylikloridia jäähdyttäen samalla jäillä 10 ja sekoitetaan vielä 1 tunti jäähdyttäen. Sen jälkeen lisätään 5,7 ml vettä ja sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämmössä ja kaadetaan jääveteen. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 98,7 g 15a-bentsoyylioksi-4-estreeni-3,17-dionia.
15 Liuokseen, jonka muodostaa 98,7 g 15a-bentsoyyli- oksi-4-estreeni-3,17-dionia 4,5 l:ssa dikloorimetaania, lisätään 0°C:ssa 266,7 ml etyleeniglykolia, 177,8 ml 0-muurahaishapon trietyyliesteriä ja 889 mg p-tolueenisul-fonihappoa ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 2,5 tuntia. 20 Sen jälkeen lisätään vähän pyridiiniä ja pestään useita kertoja vedellä. Kun on kuivattu magnesiumsulfaatilla haihdutetaan tyhjiössä. Saatu raakatuote kromatografoidaan silikageelillä. Saadaan 69,1 g 15a-bentsoyylioksi-3,3-ety-leenidioksi-5- tai 5(10)-estren-17-onia.
25 Liuokseen, jonka muodostaa 47,0 g trimetyylisulfok- soniumjodidia 1 l:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 18,4 g 55-prosenttista natriumhydridiä ja sekoitetaan 1 tunti argonissa. Siihen tiputetaan liuos, jossa on 69,1 g 15a-bentsoyylioksi-3,3-etyleenidioksi-5- tai 5(10)-estren-17-30 onia ja sekoitetaan 1 tunti huoneenlämmössä. Sen jälkeen sekoitetaan reaktioliuos jääveteen, muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Saatu raakatuote kromatografoidaan alumiinioksidilla. Saadaan 41,5 g 3,3-etylee-nidioksi-15B,16B-metyleeni-5- tai 5(10)-estren-17-onia öl-35 jynä.
14 82252
Liuokseen, jonka muodostaa 41,5 g 3,3-etyleenidiok-si-158,168-metyleeni-5- tai 5(10)-estren-17-onia 800 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään argonissa 0°C:ssa 148 g kaliumetylaattia ja sen jälkeen liuos, jossa on 57 5 ml propargyylialkoholia 57 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan vielä 2,5 tuntia huoneenlämmössä. Sitten tehdään happamaksi rikkihapolla, laimennetaan vedellä, uutetaan etikkaesterillä ja pestään neutraaliksi vedellä. Kun on kuivattu ja haihdutettu tyhjiössä, jäännös kromatogra-10 foidaan silikageelillä. Saadaan 38,0 g 17B-hydroksi-17a-( 3-hydroksi-l-propinyyli)-158,168-metyleeni-4-estren-3-onia, jonka sp on 161,3eC.
Liuos, jossa on 38,0 g 178-hydroksi-17a-(3-hyd-roksi-l-propinyyli)-158,16B-metyleeni-4-estren-3-onia 1 15 litrassa tetrahydrofuraania, hydrataan 5,0 g:11a tris-tri- fenyylifosfiinirodium-I-kloridia ja haihdutetaan sen jälkeen tyhjiössä. Saadaan 43,0 g 178-hydroksi-17a-(3 hydrok-sipropyyli)-158,168-metyleeni-4-estren-3-onia.
Liuokseen, jossa on 43,0 g 17B-hydroksi-17a-(3-hyd-20 roksipropyyli)-158,168-metyleeni-4-estren-3-onia 1,4 litrassa dimetyyliformamidia, lisätään 160 g pyridiinidi-kromaattia ja sekoitetaan yli yön huoneenlämmössä. Reak-tioliuos sekoitetaan sitten 7 litraan etikkaesteriä, erotetaan saostuneista kromisuoloista imusuodatuksella ja 25 suodos pestään vedellä. Haihdutuksen jälkeen jäännös kro- matografoidaan silikageelillä. Saadaan 22,5 g 158,168-me-tyleeni-19-nor-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolak-tonia, jonka sp on 191,2°C.
Esimerkki oraalisesti annettavan, rakeiden muodossa 30 olevan ehkäisyvalmisteen koostumukseksi:
Ydin: 2,000 mg 6,6-etyleeni-158,168-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia 0,050 mg etinyyliestradiolia 35 31,100 mg laktoosia
II
15 82252 0,050 mg etinyyliestradiolia 31.100 mg laktoosia 18.000 mg maissitärkkelystä 2.100 mg poly-N-vinyylipyrrolidonia 5 1,650 mg talkkia 0,100 mg magnesiumstearaattia 55.000 mg kokonaispaino, joka täydennetään tavanomaisella sakkaroosiseoksella (kuori) noin 90 mg:ksi.
Hormonivaikutuksen tarkastelu 10 Antialdoseronivaikutus todetaan ja mitataan Holl- mannin koemallissa (G. Hollmann et ai., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spironolactonen, Naunyn-Schmie-debergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964), s. 419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines An-15 tagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin, 1966).
Tulokset gestageenisesta vaikutuksesta saadaan Clauberg-kokeessa, kun tehoaineita on annettu kastroiduille naaraskaniineille subkutaanisesti. Kohdun limakal-20 von sekretorinen muutos määritetään histologisista näytteistä. Määritys tapahtuu McPhail-asteikon mukaan (arvosteluasteikko 1-4; 1 = ei muutosta, 4 = täydellinen muuttuminen ).
Raskauden pysyvyyskokeessa rotilla ilmoitetaan koe-25 aineiden subkutaanisen antamisen jälkeen raskauden kahdeksannesta kahdenteenkymmenenteenensimmäiseen päivään saakka elävien ja kuolleiden sikiöiden lukumäärä ja lasketaan prosentuaalinen raskauden pysyvyys.
Kuten seuraavasta taulukosta ilmenee, keksinnön mu-30 kaisilla yhdisteillä 2 ja 3 on hyvän aldosteroniantagonis-tisen vaikutuksen ohella voimakkaampi gestageeninen teho kuin tunnetulla vertailuyhdisteellä 1.
1 16 82252
>, <#> in ·*)< Γ0 O OHO
>, oo c^ <o h > >1
CO
>i · rv ο, υ co β · Is, cu co pj
Ό H H
3 CO CO H H O O
β O *> * *· *· »
y£ β CO H O O OOO
CO C
β 0C
0 > u β hcnhh cti id ro oo
H V V V V
β CO CN H cn cn H cn x: CU (¾ 0 o X 2 CO · Γ-ν.
M o tr
CU · IE
Xt β β CO ro HO roH ro H O ro r) 3 » » » » »
β H O O OOO O
«c
CU
o —
X H
•H II
β
O H
Ρ β CU · O -P O -P CO · X O Cu (TJ r" O h i H O m m h β β H o -P p
β H
< a m l
~ M
I I β II
l λ; cr I -h CU I I CO O' I θ'(Τι β
EV O' I H H I HHCU-H
Η Γ" H P _ I H ^ I CU β Ό H ·. (U ^0' ^ 0 I 0
I i h > m co h m co n· -P
te. o CN — H^CN H Λ! | ϋ Ό 10 I ΙΟΙ I 0 β β
H X Ή ·Η H I Η -ι-Ι I Co H
* Ο β β β ro C β ro <U 0 <^l<U0 CUICU CU I Ρ Xl
in ro CU -P CU H CU H CU -H Q< P
H I | ,* Ηβ|β H β I β -Η Ν· β >ι(ϋ<» Ο >ιΰ·)<Λ!
·- β I Η -—. -Ρ CU I -Ρ -Ρ CU ρϊ I
< II β Ο 3 (U Η β j* cu Η η γ-~
(U O' CU CJIJ3 H I >1 CO β I >1 I H
β - H CU Ρ -H ΙΟ +1 CU H O -P p -
H ^ >ι Ρ β β * CU P O - CU O H
<C m -P -P co g QjJ3 co E Cm
O
PH CN
2 ro n
Claims (8)
1. Hedelmöitymisen ehkäisyyn käytettävät 6,6-ety-leeni-15,16-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-kar- 5 bolaktonit, joilla on yleinen kaava I R2>C 16
10. I / τ \ IflJM_I 15 11)1 15 jossa 2| tarkoittaa yksinkertaista CC-sidosta tai CC-kaksoissidosta; Rx tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää;
20 R2 tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää ja Y Ätte* > ^ 25
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 6,6-etyleeni-15B,163-metylee-ni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktoni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n -30 n e t t u siitä, että se on 6,6-etyleeni-15fi,16B-metylee- ni-3-okso-17o-pregna-l,4-dieeni-21,17-karbolaktoni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 6,6-etyleeni-15a,16a-metylee-ni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktoni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n - ia 82252 n e t t u siitä, että se on 6,6-etyleeni-15a,16a-metylee-ni-3-okso-17a-pregna-l,4-dieeni-21,17-karbolaktoni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 6,6-etyleeni-18-metyyli- 5 158, 168-metyleeni-3-okso-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17- karbolaktoni .
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 6,6-etyleeni-158,168-metylee-ni-3-okso-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktoni.
8. Hedelmöityrnisen ehkäisyyn käytettävä koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukaista yhdistettä. Il 19 82252 1. 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17a-pregn-4-en- 21,17-karbolaktoner som används för kontraseption och med 5 den allmänna formeln I 10 16
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI902521A FI86191C (fi) | 1984-01-20 | 1990-05-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17 -karbolaktoner. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3402329 | 1984-01-20 | ||
| DE19843402329 DE3402329A1 (de) | 1984-01-20 | 1984-01-20 | 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850151A0 FI850151A0 (fi) | 1985-01-14 |
| FI850151L FI850151L (fi) | 1985-07-21 |
| FI82252B true FI82252B (fi) | 1990-10-31 |
| FI82252C FI82252C (fi) | 1991-02-11 |
Family
ID=6225757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850151A FI82252C (fi) | 1984-01-20 | 1985-01-14 | 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17 -pregn-4-en-21,17-karbolaktoner som anvaends foer kontraseption och dessa innehaollande farmaceutiska preparat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4584288A (fi) |
| EP (1) | EP0150157B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60161997A (fi) |
| AT (1) | ATE35995T1 (fi) |
| AU (1) | AU568715B2 (fi) |
| CA (1) | CA1267888A (fi) |
| DD (1) | DD232281A5 (fi) |
| DE (2) | DE3402329A1 (fi) |
| DK (1) | DK164326C (fi) |
| ES (1) | ES8605535A1 (fi) |
| FI (1) | FI82252C (fi) |
| GR (1) | GR850138B (fi) |
| HU (1) | HU192291B (fi) |
| IE (1) | IE57837B1 (fi) |
| IL (1) | IL74066A (fi) |
| NO (1) | NO164546C (fi) |
| PT (1) | PT79839B (fi) |
| ZA (1) | ZA85441B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3615376A1 (de) * | 1986-05-07 | 1987-11-12 | Schering Ag | 2,2;6,6-diethylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3916112A1 (de) * | 1989-05-16 | 1990-11-22 | Schering Ag | Dihydrospirorenon als antiandrogen |
| DE102004063864A1 (de) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Schering Ag | 18-Methyl-19-nor-17-pregn-4-en21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| US8445469B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-21 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, as well as pharmaceutical preparations that contain the latter |
| DE102006030416A1 (de) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Bayer Schering Pharma Ag | 18-Methyl-19-nor-androst-4-en-17,17-spiroether (18-Methyl-19-nor-20-spirox-4-en-3-one) sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE102007027637A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007027635A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007027636A1 (de) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063503A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063496A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 15,16-Methylen-17-(1'-propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063501A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 15, 16-Methylen-17-hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063500A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-(1'-Propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063498A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063495A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 19-Nor-Steroidderivate mit einer 15α,16α-Methylengruppe und einem gesättigten 17,17-Spirolactonring, deren Verwendung sowie diese Derivate enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063499A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| WO2009111574A2 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Evestra, Inc. | BISMETHYLENE-17α CARBOLACTONES AND RELATED USES |
| US8222237B2 (en) * | 2008-11-25 | 2012-07-17 | Evestra, Inc. | Progestational 3-(6,6-ethylene-17B-hydroxy-3-oxo-17A-pregna-4-ene-17A-yl)propionic acid G-lactones |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3422097A (en) * | 1965-08-27 | 1969-01-14 | Smithkline Corp | 6,6-ethylene spirolactones |
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3227598A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-acylthio-15.16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregna-1.4-dien-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3234972A1 (de) * | 1982-09-17 | 1984-03-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-alkyl-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone und -21-carbonsaeuresalze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1984
- 1984-01-20 DE DE19843402329 patent/DE3402329A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-01-11 DK DK015385A patent/DK164326C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-01-14 FI FI850151A patent/FI82252C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-16 IL IL74066A patent/IL74066A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-01-17 AT AT85730004T patent/ATE35995T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-17 EP EP85730004A patent/EP0150157B1/de not_active Expired
- 1985-01-17 DE DE8585730004T patent/DE3563970D1/de not_active Expired
- 1985-01-18 US US06/692,489 patent/US4584288A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-18 DD DD85272644A patent/DD232281A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 GR GR850138A patent/GR850138B/el unknown
- 1985-01-18 AU AU37912/85A patent/AU568715B2/en not_active Ceased
- 1985-01-18 HU HU85221A patent/HU192291B/hu unknown
- 1985-01-18 IE IE112/85A patent/IE57837B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 JP JP60006034A patent/JPS60161997A/ja active Granted
- 1985-01-18 ES ES539683A patent/ES8605535A1/es not_active Expired
- 1985-01-18 ZA ZA85441A patent/ZA85441B/xx unknown
- 1985-01-18 PT PT79839A patent/PT79839B/pt unknown
- 1985-01-18 NO NO850224A patent/NO164546C/no unknown
- 1985-01-21 CA CA000472508A patent/CA1267888A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK15385D0 (da) | 1985-01-11 |
| EP0150157B1 (de) | 1988-07-27 |
| JPS60161997A (ja) | 1985-08-23 |
| DK164326B (da) | 1992-06-09 |
| DE3563970D1 (en) | 1988-09-01 |
| HUT37631A (en) | 1986-01-23 |
| IE850112L (en) | 1985-07-20 |
| IL74066A (en) | 1988-07-31 |
| US4584288A (en) | 1986-04-22 |
| ZA85441B (en) | 1985-09-25 |
| EP0150157A2 (de) | 1985-07-31 |
| JPH0564638B2 (fi) | 1993-09-16 |
| DD232281A5 (de) | 1986-01-22 |
| ATE35995T1 (de) | 1988-08-15 |
| FI850151A0 (fi) | 1985-01-14 |
| NO164546B (no) | 1990-07-09 |
| IL74066A0 (en) | 1985-04-30 |
| DK15385A (da) | 1985-07-21 |
| ES539683A0 (es) | 1986-04-01 |
| EP0150157A3 (en) | 1985-08-28 |
| NO850224L (no) | 1985-07-22 |
| DE3402329A1 (de) | 1985-08-01 |
| DK164326C (da) | 1992-11-02 |
| GR850138B (fi) | 1985-05-13 |
| CA1267888A (en) | 1990-04-17 |
| AU3791285A (en) | 1985-08-01 |
| PT79839A (en) | 1985-02-01 |
| NO164546C (no) | 1990-10-17 |
| ES8605535A1 (es) | 1986-04-01 |
| AU568715B2 (en) | 1988-01-07 |
| HU192291B (en) | 1987-05-28 |
| FI850151L (fi) | 1985-07-21 |
| FI82252C (fi) | 1991-02-11 |
| PT79839B (en) | 1986-10-23 |
| IE57837B1 (en) | 1993-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82252B (fi) | 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17 -pregn-4-en-21,17-karbolaktoner som anvaends foer kontraseption och dessa innehaollande farmaceutiska preparat. | |
| CA2594171C (en) | 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, as well as pharmaceutical preparations that contain the latter | |
| FI77669B (fi) | 20-spiroxaner och analoger, som innehaoller en oeppen ring e, foerfarande foer deras framstaellning samt dessa innehaollande farmaceutiska preparat. | |
| EP2178899B1 (de) | 17beta-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-derivat, dessen verwendung und das derivat enthaltende arzneimittel | |
| AU2007263944B2 (en) | 18-methyl-19-nor-androst-4-en-17,17-spiroether (18-methyl-19-nor-20- spirox-4-en-3-one) and pharmaceutical preparations containing the same | |
| HU221796B1 (hu) | Új 19-nor-pregnén-származékok | |
| FI83225B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 9 ,11 -epoxisteroider. | |
| AU2008266526A1 (en) | Substituted (oxazolidinon-5-yl-methyl) -2-thiophene-carboxamides and use thereof in the field of blood coagulation | |
| FI86191C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17 -karbolaktoner. | |
| CA2710495C (en) | 19-nor-steroid derivatives with a 15.alpha., 16.alpha.-methylene group and a saturated 17,17-spirolactone ring, use thereof and medicinal products containing these derivatives | |
| HUT54707A (en) | Process for producing 14,17-etheno- and -etheno-estratrienes and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4868166A (en) | 2,2:6,6-diethylen-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21,17alpha-carbolactones, process for their production & pharmaceutical preparations containing them | |
| NO164244B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17- carbolactoner. | |
| AU2008342912A1 (en) | 17-(1'-propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-one derivative, use thereof, and medicament containing said derivative | |
| WO2010066354A1 (de) | VERWENDUNG VON 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATEN ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS IN DEPOT-FORM ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG SOWIE DEPOT-ARZNEIMITTEL ENTHALTEND 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATE ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |