FI86191C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17 -karbolaktoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17 -karbolaktoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86191C FI86191C FI902521A FI902521A FI86191C FI 86191 C FI86191 C FI 86191C FI 902521 A FI902521 A FI 902521A FI 902521 A FI902521 A FI 902521A FI 86191 C FI86191 C FI 86191C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methylene
- oxo
- ethylene
- pregn
- carbolactone
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 3-hydroxy-1-propynyl Chemical group 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 3
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NANJFPZFEUIDND-MYBOQGECSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,15s)-13-ethyl-15-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(C[C@@H]4O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NANJFPZFEUIDND-MYBOQGECSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000067632 Aglaonema simplex Species 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241001402444 Diplomitoporus flavescens Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 241000011719 Nomada opaca Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;thallium Chemical compound [Tl].CC(O)=O LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 238000005822 methylenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005537 sulfoxonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 86191
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6,6-etyleeni-15,16-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonien valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 850151
Keksintö koskee menetelmää uusien 6,6-etyleeni-15,16-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-2l,17-karbolaktonien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
10 /\>\ 16 15 1 R1 11 I 15 (I)' 20 jossa 2r tarkoittaa yksinkertaista CC-sidosta tai CC-kaksoissidosta;
Ri tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; R2 tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää ja ’ :25 : X16 tarkoittaa ^ . \ _]15 ryhmää _\y> tai JX, ; 30
Uusilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on .·. : voimakkaan aldosteroniantagonistisen vaikutuksen lisäksi voimakas gestageeninen teho. Aldosteroniantagonistisen ja gestageenisen tehon yhdistelmää ei havaita millään tun-·. -:35 netulla synteettisellä etinyylinortesto- tai hydroksipro- 2 86191 gesteronisarjan gestageenilla mutta kylläkin luonnon ges-tageenilla, progesteronilla. Koska uusilla yhdisteillä on progesteronin kaltainen vaikutusprofiili, ei muuten esiintyviä sivuvaikutuksia kuten verenpaineen nousua ja tur-5 votuksia ilmaannu kun näitä yhdisteitä käytetään hedelmöitystä ehkäisevinä aineina.
Jos 6-asemassa oleva etyleeniryhmä korvataan 66,78-metyleeniryhmällä, päästään yhdisteisiin, joilla samoin on aldosteroniantagonistinen ja gestageeninen teho mutta 10 joiden gestageeninen teho ei ole niin voimakkaan selväpiirteinen (DOS 3 022 337).
US-patenttijulkaisusta 3 422 097 tunnetaan 6,6-ety-leeni-21,17-karbolaktoneita, joiden 15,16-asemassa ei ole metyleeniryhmää. Näiden yhdisteiden ilmoitetaan olevan 15 androgeenisesti ja anabolisesti vaikuttavia ja omaavan natrium-ureettisia sekä veren sokeria kohottavia ominaisuuksia.
Kokeessa, jossa tutkitaan aldosteronille vastakkaista tehoa, osoittautuvat uudet yleisen kaavan I mukai-20 set yhdisteet teholtaan jopa 5 kertaa vahvemmiksi kuin spironolaktoni.
Modifioidussa Clauberg-kokeessa gestageenisen tehon selvittämiseksi saadaan keksinnön mukaisilla yhdisteillä positiivisia tuloksia, kun yhdisteitä annetaan sub-. . 25 kutaanisesti määrinä 0,03 mg.
/ / Raskauden pysyvyyskokeessa rotilla ja hiirillä on positiivisen tehon saavuttamiseen tarvittava vähimmäismää-' - " rä 0,1 mg.
Uusia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan 30 käyttää hedelmöitymisen ehkäisyyn yksin tai yhdessä estrogeenien kanssa ehkäisyvalmisteissa. Näitä yhdisteitä voidaan antaa varsinkin naisille, jotka toivovat hedelmöity-misen ehkäisyä ja joilla verenpaineen kohoaminen on toden-_· näköinen olemassa olevien riskitekijöiden kuten korkeahkon "· 35 iän, ylipainon tai tupakoinnin vuoksi. Näiden aineiden 3 86191 vaikutusprofiilin vuoksi, joka on verrattavissa luonnon progesteronin vaikutusprofiiliin, on myös odotettavissa, että myös naisilla, joita ei voida luokitella riskipoti-laiksi, subjektiivinen hyvinvointi ja sietokyky on parempi 5 kuin tunnettuja valmisteita käytettäessä.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden annostus ehkäisyvalmisteissa on edullisesti 0,5-5 mg vuorokaudessa .
Gestageenisia ja estrogeenisiä tehoainekomponentte-10 ja annetaan ehkäisyvalmisteissa edullisesti yhdessä oraalisesti. Vuorokausiannos annetaan edullisesti yhdellä kerralla.
Estrogeenia annetaan määrä, joka vastaa 0,03-0,05 mg etinyyliestradiolia.
15 Uusia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää gynekologisten häiriöiden käsittelyyn tarkoitetuissa valmisteissa. Edullisen vaikutusprofiilinsa vuoksi nämä yhdisteet soveltuvat erityisen hyvin kuukautisia edeltävien vaivojen kuten päänsäryn, depressiivisen mie-20 lentilan, turvotuksen ja mastodynian hoitoon. Premenstru-ellien vaivojen hoidossa on vuorokausiannos noin 1-20 mg.
Näihin uusiin yhdisteisiin perustuvia koostumuksia formuloidaan sinänsä tunnetulla tavalla käsittelemällä . . 25 tehoainetta, mahdollisesti yhdessä estrogeenin kanssa, yhdessä galeenisella alalla tavallisten kantoaineiden, laimentimien, mahdollisesti mausteaineiden jne. kanssa ja saattamalla se halutuksi antomuodoksi.
Suositeltavaa oraalista antoa varten tulevat kysy-30 mykseen varsinkin tabletit, rakeet, kapselit, pillerit, suspensiot tai liuokset.
-'· f Parenteraaliseen antoon sopivat varsinkin öljypi- toiset liuokset kuten esimerkiksi seesamöljy-, risiiniöljy- ja puuvillansiemenöljyliuokset. Liukoisuuden paran 4 86191 tamiseksi voidaan käyttää liuotusapuaineita kuten esimerkiksi bentsyylibentsoaattia tai bentsyylialkoholia.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 15,16-metyleeni-3-okso-5 17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktoniin, jolla on yleinen kaava II
0 10 16 15
jossa |16/ Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavan I
_115 yhteydessä on esitetty, sinänsä tunnetulla tavalla liite-20 tään 6a-hydroksimetyyliryhmä 3,5-dieeni-3-amiinin kautta formaliinin avulla, jolloin muodostuu uudelleen 4-eeni-3-oksosysteemi, muodostetaan 6a-hydroksimetyyliyhdisteestä 6-metyleeniyhdiste ja tämä metylenoidaan 6,6-etyleeniyh-disteeksi ja haluttaessa muodostetaan Ax-kaksoissidos.
. . 25 Ensin muutetaan A4-3-ketoni sekundäärisen emäksen kanssa vastaavaksi A3,5-3-amiiniksi.
Sekundäärisinä emäksinä sopivat käytettäviksi esimerkiksi dietyyliamiini, aniliini, pyrrolidiini ja mor-foliini.
30 6a-hydroksimetyyliryhmän liittämiseksi A3-5-3-amii- nia käsitellään alkoholiliuoksessa formaliinilla.
6a-hydroksimetyyliyhdisteestä lohkaistaan vettä suolahapolla dioksaanissa, jolloin päästään vastaavaan 6-• ^ metyleeniyhdisteeseen. Veden lohkaisu voi tapahtua myös 5 86191 siten, että ensin liitetään suojaryhmä, joka sitten poistetaan.
Suojaryhmiksi soveltuvat esimerkiksi mesylaatti, tosylaatti ja bentsoaatti.
5 6-metyleeniyhdisteen metylenointi 6,6-etyleeniyh- disteeksi tapahtuu dimetyylisulfoksoniummetylidillä. Tätä varten 6-metyleenisteroidi lisätään suspensioon, jonka muodostaa trimetyylisulfoksoniumjodidi natriumhydridin kanssa mineraaliöljyssä ja dimetyylisulfoksidissa, tai 10 liuokseen, jonka muodostaa trimetyylisulfoksoniumjodidi ja natriumhydroksidi dimetyylisulfoksidissa. Reaktio on päättynyt 15-60 minuutin kuluttua 20-40 °C:ssa.
Tämän jälkeen mahdollisesti suoritettava A1-kaksois-sidoksen muodostaminen tapahtuu sinänsä tunnetuilla mene-15 telmillä ja se voidaan toteuttaa kemiallista tai mikrobiologista tietä.
Sopivia kemiallisia dehydrausaineita ovat esimerkiksi seleenidioksidi, 2,3-dikloori-5,6-disyaanibentsoki-noni, kloraniili, talliumtriasetaatti tai lyijytetra-ase-20 taatti.
Sopivia mikro-organismeja 1,2-dehydraukseen ovat esimerkiksi schizomyceetit, varsinkin ne, jotka kuuluvat sukuihin Arthrobacter kuten esimerkiksi A.simplex (ATCC 6946); Bacillus kuten esimerkiksi B.lentus (ATCC 13805) ja * 25 B.sphaericus (ATCC 7055); Pseudomonas kuten esimerkiksi P.aeruginosa (IFO 3505); Flavobacterium kuten esimerkiksi F.flavescens (IFO 3058); Lactobacillus kuten esimerkiksi L.brevis (IFO 3345) ja Nocardia kuten esimerkiksi N.opaca (ATCC 4276).
. 30 1,2-dehydraus suoritetaan edullisesti kemiallises ti. Tätä varten 1,2-dihydrosteroidia kuumennetaan dehyd-. rausaineen kanssa sopivassa liuottimessa pitkähkö aika.
Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi dioksaani, tert-buta-noli, tetrahydrofuraani, tolueeni, bentseeni tai näiden 35 liuottimien seokset.
6 86191
Reaktio on mennyt loppuun useiden tuntien kuluttua. On suositeltavaa, että reaktiota seurataan ohutkerroskro-matografiällä. Reaktioseosta jatkokäsitellään, kun lähtöaine on reagoinut.
5 Esimerkki 1 a) Liuosta, jossa on 4,1 g 153,163-metyleeni-3-ok-so-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia 31 ml:ssa metano-lia, kuumennetaan yhdessä 2,05 ml:n kanssa pyrrolidiinia 15 minuuttia palautusjäähdyttäen. Kun seos on jäähdytetty 10 jäähauteessa, muodostunut sakka erotetaan imusuodattamal-la, pestään pienellä määrällä metanolia ja kuivataan. Saadaan 4, 5 g 153,16B-metyleeni-3-pyrrolidino-17a-pregna-3,5-dieeni-21,17-karbolaktonia, jonka sp on 234-237 °C (hajoaa) .
15 UV: €276 = 22 900.
b) Liuokseen, jonka muodostaa 4,5 g 153,163-mety-leeni-3-pyrrolidino-17a-pregna-3,5-dieeni-21,17-karbolaktonia 90 ml:ssa etanolia ja 45 ml:ssa bentseeniä, lisätään tipoittain 5 minuutin kuluessa huoneenlämmössä 4,5 ml 37- 20 prosenttista formaliiniliuosta. 30 minuutin reaktioajan jälkeen reaktioliuos haihdutetaan kuiviin tyhjiössä. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä ja saadaan 3,15 g 6a-hydroksimetyyli-153,163-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni- 21,17-karbolaktonia öljynä.
25 UV: 6241 = 14 500.
c) 3,15 g 6a-hydroksimetyyli-153,163-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia sekoitetaan 77 ml:ssa dioksaania 9,1 ml:n kanssa 5N suolahappoa 2 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioliuokseen lisätään sitten ylimää- 30 rin natriumbikarbonaattia, poistetaan saostuneet epäorgaaniset suolat suodattamalla, suodos laimennetaan eetterillä ; ja pestään vedellä. Kuivaamisen ja haihdutuksen jälkeen jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Uudelleenkiteyt-tämällä di-isopropyylieetteri/asetonista saadaan 1,2 g • « • · · > 86191 6;153,163-dimetyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sulamispiste on 173,1 °C.
UV: 6261 = 11 300.
d) 1,41 g trimetyylisulfoksoniumjodidia sekoitetaan 5 239 mg:n kanssa natriumhydridiä (55-prosenttinen öljysus- pensio) 21,5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia (DMSO) 1,5 tuntia huoneenlämmössä. Tähän liuokseen lisätään argonissa 1,14 g 6;153, 163-dimetyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-kar-bolaktonia ja sitä sekoitetaan vielä 50 minuuttia huoneen-10 lämmössä. Reaktioliuos sekoitetaan sitten jääveteen, tehdään heikosti happamaksi 2N rikkihapolla, muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja otetaan metyleenikloridiin. Kuivaamisen ja haihdutuksen jälkeen jäännös kromatografoi-daan silikageelillä. Uudelleenkiteyttämällä di-isopropyy-15 lieetteri/asetonista saadaan 725 mg 6,6-etyleeni-153,163 -metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sulamispiste on 184,2 °C.
UV: e248 = 14 150.
Esimerkki 2 20 Liuosta, jonka muodostavat 670 mg 6,6-etyleeni-153, 163-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia ja 670 mg 2,3-dikloori-5,6-disyaani-p-bentsokinonia 13,4 ml:ssa tolueenia, sekoitetaan 5 tuntia 100 °C:ssa. Reak tioliuos laimennetaan sitten eetterillä, pestään vedellä, 25 natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan sitten silikageelillä. Uudelleenkiteyttämällä di-isopropyylieetteri/ase- tonista saadaan 445 mg 6,6-etyleeni-153,163-metyleeni-3-okso-17a-pregna-l,4-dieeni-21,17-karbolaktonia, jonka su-30 lamispiste on 199,7 °C.
UV: €243 = 15 1 50.
Esimerkki 3 a) 5,9 g 15a,16a-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4 eeni- 21,17-karbolaktonia saatetaan reagoimaan 40 ml:ssa meta-35 nolia 2,95 ml:n kanssa pyrrolidiinia ja jatkokäsitellään 8 86191 kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Saadaan 5,9 g 15a,16a-me-tyleeni-3-pyrrolidino-17o-pregna-3,5-dieeni-21,17-karbo-laktonia, jonka sp on 235-237,5 °C (hajoaa).
UV: e276 = 23 300.
5 b) 5,9 g 15a,16a-metyleeni-3-pyrrolidino-17a-preg- na-3,5-dieeni-21,17-karbolaktonia saatetaan reagoimaan 118 mlrssa etanolia ja 59 ml:ssa bentseeniä 5,9 ml:n kanssa 37-%:ista formaliiniliuosta ja jatkokäsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Saadaan 3,7 g 6a-hydroksimetyy-10 li-15a,16a-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbo laktonia.
c) 3,7 g 6a-hydroksimetyyli-15a,16a-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia sekoitetaan 90,5 ml:ssa dioksaania yhdessä 10,7 ml:n kanssa 5N suolahappoa 15 3,5 tuntia huoneenlämmössä. Senjälkeen työskennellään edelleen ja puhdistetaan tuote esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Kun on uudelleenkiteytetty di-isopropyylieet-teri/asetonista saadaan 2,26 g 6;15a,16a-dimetyleeni-3-okso-17a-pregn 4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sulamis-20 piste on 162,5 163,5 °C.
UV: e262 = 11 300.
d) 1,87 g 6;15a,16a-dimetyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia 35 ml:ssa DMS0:ta saatetaan reagoimaan 2,31 g:n kanssa trimetyylisulfoksoniumjodidia ja 25 393 mg:n kanssa natriumhydridiä (55-%:inen öljysuspensio) ja jatkokäsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Kun on uudelleenkiteytetty di-isopropyylieetteri/asetonista saadaan 1,1 g 6,6-etyleeni-15a,16a-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sp on 176,6 eC.
• 30 UV: e247 = 13 900.
Esimerkki 4 „·. - 600 mg 6,6-etyleeni-15a, 16a-metyleeni-3-okso-17a- .. pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia sekoitetaan 12 ml:ssa tolueenia yhdessä 600 mg:n kanssa 2,3-dikloori-5,6-disyaa- ' 35 ni-p-bentsokinonia 17 tuntia 80 °C:ssa. Sitten työskennel- ♦ ·· 9 86191 lään edelleen ja puhdistetaan tuote kuten esimerkissä 3 on kuvattu. Saadaan 520 mg 6,6-etyleeni-15a,16a-metyleeni-3-okso-17a-pregna-l,4-dieeni-21,17-karbolaktonia öljynä.
UV: e2i2 = 14 600.
5 Esimerkki 5 a) 5,0 g 18-metyyli-15B,16B-metyleeni-3-okso-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia saatetaan reagoimaan 125 ml:ssa metanolia 2,5 ml:n kanssa pyrrolidiinia ja jatkokäsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Saadaan 10 5,0 g 18-metyyli-15fi,168-metyleeni-3-pyrrolidino-19-nor- 17a-pregna-3,5-dieeni-21,17-karbolaktonia.
b) 5,0 g 18-metyyli-158,16B-metyleeni-3-pyrrolidi-no-19-nor-17a-pregna-3,5-dieeni-21,17-karbolaktonia saatetaan reagoimaan 100 ml:ssa etanolia ja 50 ml:ssa bent- 15 seeniä 5 ml:n kanssa 37-prosenttista formaliiniliuosta ja jatkokäsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Saadaan 2,33 g 6a-hydroksimetyyli-18-metyyli-15B,16B-metyleeni-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia öljynä.
UV: e239 = 13 200.
20 c) 372 mg 6a-hydroksimetyyli-18-metyyli-15B,16B-- metyleeni-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia sekoitetaan 3,7 ml:ssa pyridiiniä yhdessä 572 mg:n kanssa p-tolueenisulfonihappokloridia 17 tuntia huoneenlämmössä. Sen jälkeen lisätään 0,09 ml vettä, sekoitetaan vielä 1 25 tunti huoneenlämmössä ja reaktioliuos sekoitetaan jääve- teen. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja otetaan metyleenikloridiin. Kuivaamisen ja haihdutuksen jälkeen saadaan 465 mg 18-metyyli-15B,16B-metyleeni-6a-tosyylioksimetyyli-19-nor-17a-pregn-4-eeni 30 21,17-karbolaktonia öljynä.
UV: e226 = 20 600.
. . d) Liuokseen, jonka muodostaa 426 mg trimetyyli- ; / sulfoksoniumjodidia 15 ml:ssa DMS0:ta, lisätään 72 mg natriumhydridiä (55-prosenttinen öljysuspensio) ja sekoi-35 tetaan 1 tunti huoneenlämmössä. Tähän liuokseen lisätään 10 861 91 sitten argonissa 300 mg 18-metyyli-15S,16B-metyleeni-6a-tosyylioksimetyyli-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbo-laktonia, sekoitetaan vielä 15 minuuttia ja kaadetaan jää-veteen. Sakka erotetaan suodattamalla, otetaan eetteriin, 5 pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, Preparatiivi-sen ohutkerroskromatografian jälkeen saadaan 145 mg 6,6-etyleeni-18-metyyli-15Ö, 16S-metyleeni-3-okso-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sp on 165,4 eC.
UV: e247 = 14 650.
10 Kohdan 5a) mukainen lähtöaineyhdiste valmistetaan seuraavasti: Liuokseen, jonka muodostaa 102 g 15a-hydrok-si-18-metyyli-4-estreeni-3,17-dionia 500 ml:ssa pyridii-niä, lisätään 50,9 ml bentsoyylikloridia samalla jäähdyttäen jäillä ja sen jälkeen sekoitetaan 1 tunnin ajan sa-15 maila jäähdyttäen. Sen jälkeen lisätään tipoittain 9 ml vettä ja sekoitetaan vielä tunnin ajan. Reaktioliuos sekoitetaan sitten jääveteen, muodostunut sakka erotetaan imusuodatuksella, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan raakatuotteena 146 g 15a-bentsoyylioksi-18-metyyli-4-est-20 reeni-3,17 dionia.
Liuokseen, jonka muodostaa 146 g 15a-bentsoyyli-oksi-18-metyyli-4-estreeni-3,17-dionia 1,46 l:ssa dikloo-rimetaania, lisätään 441 ml etyleeniglykolia, 294 ml o-muurahaishapon trietyyliesteriä ja 7,3 g p-tolueenisulfo-25 nihappoa ja sekoitetaan 1 tunti 50 °C:ssa. Sitten lisätään 20 ml pyridiiniä, laimennetaan eetterillä ja pestään vedellä. Kuivaamisen ja haihdutuksen jälkeen saadaan raaka-tuotteena 165 g 15a-bentsoyylioksi-3,3-etyleenidioksi-18-metyyli-5- tai 5(10)-estren-17-onia.
30 Liuokseen, jonka muodostaa 320 g trimetyylisulfok- soniumjodidia 1,5 l:ssa DMS0:ta, lisätään 56,3 g jauhe-. . maista natriumhydroksidia ja sekoitetaan 2,5 tuntia huo neenlämmössä. Vedellä jäähdyttäen lisätään sitten 165 g 15a-bentsoyylioksi-3,3-etyleenidioksi-18-metyyli-5- tai 35 5( 10 )-estren-17-onia 300 ml:ssa DMS0:ta ja sekoitetaan 11 86191 vielä 45 minuuttia. Reaktioliuos sekoitetaan sitten jääve-teen, muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, otetaan eetteriin, pestään vedellä ja kuivataan. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kromatografoidaan silikageelillä.
5 Saadaan 79,2 g 3,3-etyleenidioksi-18-metyyli-158,168-me-tyleeni-5- tai 5(10)-estren-178-onia öljynä.
Liuos, jonka muodostaa 62 g 3,3-etyleenidioksi-18-metyyli-15B,16B-metyleeni-5- tai 5(10)-estren-17-onia 60 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania (THF), jäähdyte-10 tään -10 °C:seen, sen jälkeen lisätään argonissa 186 g kaliumetylaattia ja sen jälkeen tipoittain 124 ml tislattua propargyylialkoholia. Reaktioliuosta sekoitetaan vielä 45 tuntia samalla jäähdyttäen, sekoitetaan jääveteen, tehdään happamaksi laimealla rikkihapolla ja uutetaan dik-15 loorimetaanilla. Kuivaamisen ja haihdutuksen jälkeen jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Saadaan 23 g 3,3-etyleenidioksi-17a-( 3-hydroksi-l-propinyyli ) -18-metyyli-158,168-metyleeni-5- tai 5(10)-estren-178-olia öljynä.
23 g 3,3-etyleenidioksi-17a-(3-hydroksi-l-propi-20 nyyli)-18-metyyli-158,168-metyleeni-5- tai 5(10)-estren-178-olia liuotetaan 150 ml:aan 2-propanolia ja 150 ml:aan THF:ää ja hydrataan vedyllä käyttäen mukana 23 g Raney-nikkelikatalysaattoria. Sitten erotetaan katalysaattori suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä 25 saadaan 23 g raakaa 3,3-etyleenidioksi-17a-(3-hydrok-sipropyyli)-18-metyyli-158,168-metyleeni-5- tai 5(10)-est-ren-178-olia öljynä.
23 g 3,3-etyleenidioksi-17a-(3-hydroksipropyyli)-18-metyyli-158,168-metyleeni-5- tai 5(10)-estren-178-30 olia sekoitetaan 230 ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF) yhdessä 69 g:n kanssa pyridiniumdikromaattia 24 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioliuos sekoitetaan sitten etikkaeste-riin, saostuneet kromisuolat erotetaan imusuodatuksella ja suodos pestään vedellä. Haihdutuksen jälkeen jäännös kro-I 35 matografoidaan silikageelillä. Saadaan 15 g 3,3-etyleeni- i2 86Ί 91 dioksi-18-metyyli-158,166-metyleeni-19-nor-17a-pregn-5-( 5(10)-eeni-21,17-karbolaktonia öljynä.
15 g 3,3-etyleenidioksi-18-metyyli-158,168-mety-leeni-19-nor-17a-pregn-5- tai 5(10)-eeni-21,17-karbolak-5 töniä sekoitetaan 150 ml:ssa metanolia yhdessä 15 ml:n kanssa 8-tilavuusprosenttista rikkihappoa 6 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioliuos laimennetaan sitten eetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kroma-tografoidaan silikageelillä ja uudelleenkiteytettynä di-10 isopropyylieetteri/asetonista saadaan 8,5 g 18-metyyli- 158, 168-metyleeni-3-okso-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sp on 202,5-205,5 “C.
UV: e240 = 17 400.
Esimerkki 6 15 a) Liuokseen, jonka muodostaa 4,0 g 158,168-mety- leeni-19-nor-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia 35 ml:ssa kiehuvaa metanolia, lisätään 2 ml pyrrolidiinia ja kuumennetaan vielä 20 minuuttia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut sakka erotetaan imusuo-20 datuksella ja pestään vielä pienellä määrällä kylmää metanolia ja kuivataan tyhjiössä. Saadaan 4,3 g 158,168-mety-leeni-19-nor-3-pyrrolidino-17a-pregna-3,5-dieeni-21,17-karbolaktonia .
b) Liuokseen, jonka muodostaa 4,3 g 158,166-mety- 25 leeni-3-pyrrolidino-19-nor-17a-pregna-3,5-dieeni-21,17- karbolaktonia 43,6 mlrssa bentseeniä ja 87,2 ml:ssa etanolia, tiputetaan 4,3 ml formaliiniliuosta, sekoitetaan vie--lä 1 tunti huoneenlämmössä ja haihdutetaan tyhjiössä. Saatu raakatuote kromatografoidaan silikageelillä. Saadaan 30 1,9 g 6a-hydroksimetyyli-158,168-metyleeni-3-okso-19-nor- 17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sp. on 246,9 °C.
c) Liuokseen, jonka muodostaa 2,06 g 6a-hydroksi-metyyli-158,16B-metyleeni-3-okso-19-nor-17a-pregn-4-eeni- 35 21,17-karbolaktonia 20 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 3,14 g li i3 861 91 p-tolueenisulfonihappokloridia, sekoitetaan sen jälkeen 3 tuntia huoneenlämmössä, lisätään 0,2 ml vettä, sekoitetaan vielä tunti ja kaadetaan reaktioliuos jääveteen. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja 5 kuivataan. Saadaan 2,39 g 158,16B-metyleeni-3-okso-6a- tosyylioksimetyyli-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolak-tonia.
d) Liuokseen, jonka muodostaa 3,84 g trimetyylisul-foksoniumjodidia 75 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 10 566 mg 55-prosenttista natriumhydridiä ja sekoitetaan sen jälkeen 1 tunti huoneenlämmössä. Tähän liuokseen tiputetaan 2,36 g 158,168-metyleeni-3-okso-6a-tosyylioksimetyy-li-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia 2 mltssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan sen jälkeen 30 minuut-15 tia ja kaadetaan jääveteen. Saatu raakatuote kromatogra-foidaan silikageelillä. Saadaan 985 mg 6,6-etyleeni-158,1-68-metyleeni-3-okso-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sp on 211-214 °C.
Kohdan 6a) mukainen lähtöaineyhdiste valmistetaan 20 seuraavasti: Liuokseen, jonka muodostaa 69,2 g 15a-hydrok-si-4-estreeni-3,17-dionia 408 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 46,4 ml bentsoyylikloridia jäähdyttäen samalla jäillä ja sekoitetaan vielä 1 tunti jäähdyttäen. Sen jälkeen lisätään 5,7 ml vettä ja sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämmössä • - 25 ja kaadetaan jääveteen. Muodostunut sakka erotetaan suo dattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 98,7 g 15a-bentsoyylioksi-4-estreeni-3,17-dionia.
Liuokseen, jonka muodostaa 98,7 g 15a-bentsoyyli-oksi-4-estreeni-3,17-dionia 4,5 l:ssa dikloorimetaania, .· . 30 lisätään 0 °C:ssa 266,7 ml etyleeniglykolia, 177,8 ml 0- muurahaishapon trietyyliesteriä ja 889 mg p-tolueenisul-. . fonihappoa ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 2,5 tuntia.
Sen jälkeen lisätään vähän pyridiiniä ja pestään useita kertoja vedellä. Kun on kuivattu magnesiumsulfaatilla 35 haihdutetaan tyhjiössä. Saatu raakatuote kromatografoidaan i4 861 91 silikageelillä. Saadaan 69,1 g 15a-bentsoyylioksi-3,3-ety-leenidioksi-5- tai 5(10)-estren-17-onia.
Liuokseen, jonka muodostaa 47,0 g trimetyylisulfok-soniumjodidia 1 l:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 5 18,4 g 55-prosenttista natriumhydridiä ja sekoitetaan 1 tunti argonissa. Siihen tiputetaan liuos, jossa on 69,1 g 15a-bentsoyylioksi-3,3-etyleenidioksi-5- tai 5(10)-estren-17-onia ja sekoitetaan 1 tunti huoneenlämmössä. Sen jälkeen sekoitetaan reaktioliuos jääveteen, muodostunut sakka 10 erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Saatu raakatuote kromatografoidaan alumiinioksidilla. Saadaan 41,5 g 3,3-etyleenidioksi-158,168-metyleeni-5- tai 5(10)-estren-17-onia öl-jynä.
Liuokseen, jonka muodostaa 41,5 g 3,3-etyleenidiok-15 si-158,168~metyleeni-5- tai 5(10)-estren-17-onia 800 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään argonissa 0 eC:ssa 148 g kaliumetylaattia ja sen jälkeen liuos, jossa on 57 ml propargyylialkoholia 57 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan vielä 2,5 tuntia huoneenlämmössä. Sitten teh-20 dään happamaksi rikkihapolla, laimennetaan vedellä, uutetaan etikkaesterillä ja pestään neutraaliksi vedellä. Kun on kuivattu ja haihdutettu tyhjiössä, jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Saadaan 38,0 g 178-hydroksi-17a-( 3-hydroksi-l-propinyyli)-158,168-metyleeni-4-estren-3-25 onia, jonka sp on 161,3 °C.
Liuos, jossa on 38,0 g 17B-hydroksi-17a-(3-hydrok-si-l-propinyyli)-158,168-metyleeni-4-estren-3-onia 1 litrassa tetrahydrofuraania, hydrataan 5,0 g:11a tris-trife-nyylifosfiinirodium-I-kloridia ja haihdutetaan sen jäl-30 keen tyhjiössä. Saadaan 43,0 g 178-hydroksi-17a-(3 hydrok-sipropyyli)-158,168-metyleeni-4-estren-3-onia.
. . Liuokseen, jossa on 43,0 g 178-hydroksi-17a-(3-hyd- roksipropyyli)-158,168-metyleeni-4-estren-3-onia 1,4 litrassa dimetyyliformamidia, lisätään 160 g pyridiinidikro-35 maattia ja sekoitetaan yli yön huoneenlämmössä. Reaktio- li is 86191 liuos sekoitetaan sitten 7 litraan etikkaesteriä, erotetaan saostuneista kromisuoloista imusuodatuksella ja suo-dos pestään vedellä. Haihdutuksen jälkeen jäännös kromato-grafoidaan silikageelillä. Saadaan 22,5 g 156,16B-metylee-5 ni-19-nor-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktonia, jonka sp on 191,2 °C.
Esimerkki oraalisesti annettavan, rakeiden muodossa olevan ehkäisyvalmisteen koostumukseksi:
Ydin: 10 2,000 mg 6,6-etyleeni-15B,166-metyleeni-3-okso-17a- pregn-4-eeni-21,17-karbolaktöniä 0,050 mg etinyyliestradiolia 31,100 mg laktoosia 18.000 mg maissitärkkelystä 15 2,100 mg poly-N-vinyylipyrrolidonia 1,650 mg talkkia 0,100 mg magnesiumstearaattia 55.000 mg kokonaispaino, joka täydennetään tavanomaisella sakkaroosiseoksella (kuori) noin 90 mg:ksi.
20 Farmakologinen tarkastelu
Antialdoseronivaikutus todetaan ja mitataan Holl-mannin koemallissa (G. Hollmann et ai., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spironolactonen, Naunyn-Schmie-debergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964), s. 419; P.
25 Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines An- tagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin, 1966).
Tulokset gestageenisesta vaikutuksesta saadaan Clauberg-kokeessa, kun tehoaineita on annettu kastroidui- 30 lie naaraskaniineille subkutaanisesti. Kohdun limakalvon sekretorinen muutos määritetään histologisista näytteistä.
. . Määritys tapahtuu McPhail-asteikon mukaan (arvosteluasteikko 1-4; 1 = ei muutosta, 4 = täydellinen muut tuminen ).
ie 86191
Raskauden pysyvyyskokeessa rotilla ilmoitetaan koe-aineiden subkutaanisen antamisen jälkeen raskauden kahdeksannesta kahdenteenkymmenenteenensimmäiseen päivään saakka elävien ja kuolleiden sikiöiden lukumäärä ja lasketaan 5 prosentuaalinen raskauden pysyvyys.
Kuten seuraavasta taulukosta ilmenee, keksinnön mukaisilla yhdisteillä 2 ja 3 on hyvän aldosteroniantagonis-tisen vaikutuksen ohella voimakkaampi gestageeninen teho kuin tunnetulla vertailuyhdisteellä 1.
• · » I 17 861 91 03
^ dP ΙΛ ^ (Ί O O I—I O
>, CO Γ~ VO rP
> >1 03 Γ" α, υ σ
c · |S
0) w ^ Τ3 C0 η 3 03 Π Η ι—I Ο Ο itj Ο - ν ' V C on rP Ο Ο Ο Ο Ο
03 C
03 <d Ρ3 Ο > Ρ 03 ι—icNiHr-t m \ο οι οο -Ρ » ' >· ' ' ' - (OOOCNrH (N (N Η (Ν r 0) (¾ ο υ 2 ι σι · γ--ί-ι υ σ <υ · ιε λ w ^ 3 σ en σ Γ-ΙΟ 00 Γ-Η ΓΟ-ΗΟ οο CJC ~ ~ 1 1 1· 1 ϊ·
Cl—ιοοοοοο < Ο ο —
-1 ι-H
•H II
C
Ο ·γΗ
Ρ C
ο . ο 44 Ο 44 03 < Μ o a ιβ r~
Τ3 ι-H I
ι—ι ο 140 m η σ c •Η ο -Ρ Ρ C ·Ρ < α
03 I
~ Ρ ι ι id ιι I Μ ^ ι -Η
. Ο) I I VO I— I VO <Τι G
’ 1 " 1 t ε O— I ι—I ι—I I ι—I ι—I Ο -Η
Ρ Γ~ <-4 Ρ ' I <Ρ - I Ί) C
; ΌιΗ^ο 10. 0 - <5.0 I Ο I ι rl > LO ¢/3 r—I in 03 -Ρ «CO osj— rl ϋ ο: Η Λ! I ΛΙ
10031 ιοι lOGrtJ
: h m -ρ ·ρ -ρ ι -ρ -p i (jip . , 'OCC G oo G crooo • - - 10. ι m o <u ι a> ο)ιρλ
ιηοοφ-ρ <U -P (D ·Ρ (1) ·Ρ Oi P
rl M Jd rPCIC rPCIfl : -p^rid ipai'S'O >i o ~ri .«CliHr^ -PQJI-P 440)01 ^ φ G O 3 H)H CJi 0) Ή rP r-~ • · - a> r— <u σ.Ω γρ ι >, σ n3 ι >1 ι rp G SP dl ρ·ρ ΙΟ +J 0) H ΙΟ Ρ P s
p tQ->iP<TJ(d vqjpo sd) OH
< VO 44 CUPi 44 VO e ΟιΛ VO g C osl o P rP Osl : z oo I I · « ·
Claims (7)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6,6-ety-leeni-15,16-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21/ 17-kar-5 bolaktonien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I ___jtexr io r^PS16 dj, 2 _I 15 15 i jossa 2tarkoittaa yksinkertaista CC-sidosta tai I CC-kaksoissidosta; Rx tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; R2 tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää ja 20 tarkoittaa fy. . . J15 ryhmää tai _£> ·.: 25 tunnettu siitä, että 15,16-metyleeni-3-okso-17a- pregn-4-eeni-21,17-karbolaktoniin, jolla on yleinen kaava ·’ 11 O i ΓΤ 30 16 ί^Τ~15 II i9 861 91 jossa "\i6 , R: ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavan I —Jl5 yhteydessä on esitetty, sinänsä tunnetulla tavalla liitetään 6a-hydroksimetyyliryhmä 3,5-dieeni-3-amiinin kautta 5 formaliinin avulla, jolloin muodostuu uudelleen 4-eeni-3-oksosysteemi, muodostetaan 6a-hydroksimetyyliyhdisteestä 6-metyleeniyhdiste ja tämä metylenoidaan 6,6-etyleeniyh-disteeksi ja haluttaessa muodostetaan A1-kaksoissidos.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 6,6-etyleeni- 156.166- metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolak-toni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6,6-etyleeni- 15 156,l66-metyleeni-3-okso-17a-pregna-l,4-dieeni-21,17-kar- bolaktoni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6,6-etyleeni-15a,16a-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolak- 20 töni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6,6-etyleeni-15a,16a-metyleeni-3-okso-17a-pregna-l,4-dieeni-21,17-kar- "'· bolaktoni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6,6-etyleeni-18-metyyli-156,166-metyleeni-3-okso-19-nor-17a-pregn-4-eeni- 21,17-karbolaktoni.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 6,6-etyleeni- 156.166- metyleeni-3-okso-19-nor-17a-pregn-4-eeni-21,17-karbolaktoni . 20 861 91
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI902521A FI86191C (fi) | 1984-01-20 | 1990-05-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17 -karbolaktoner. |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3402329 | 1984-01-20 | ||
| DE19843402329 DE3402329A1 (de) | 1984-01-20 | 1984-01-20 | 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FI850151A FI82252C (fi) | 1984-01-20 | 1985-01-14 | 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17 -pregn-4-en-21,17-karbolaktoner som anvaends foer kontraseption och dessa innehaollande farmaceutiska preparat. |
| FI850151 | 1985-01-14 | ||
| FI902521A FI86191C (fi) | 1984-01-20 | 1990-05-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17 -karbolaktoner. |
| FI902521 | 1990-05-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902521A0 FI902521A0 (fi) | 1990-05-22 |
| FI86191B FI86191B (fi) | 1992-04-15 |
| FI86191C true FI86191C (fi) | 1992-07-27 |
Family
ID=27191634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902521A FI86191C (fi) | 1984-01-20 | 1990-05-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17 -karbolaktoner. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI86191C (fi) |
-
1990
- 1990-05-22 FI FI902521A patent/FI86191C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI86191B (fi) | 1992-04-15 |
| FI902521A0 (fi) | 1990-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82252C (fi) | 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17 -pregn-4-en-21,17-karbolaktoner som anvaends foer kontraseption och dessa innehaollande farmaceutiska preparat. | |
| AU2007263944B2 (en) | 18-methyl-19-nor-androst-4-en-17,17-spiroether (18-methyl-19-nor-20- spirox-4-en-3-one) and pharmaceutical preparations containing the same | |
| CA2594171C (en) | 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, as well as pharmaceutical preparations that contain the latter | |
| FI83225C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 9 ,11 -epoxisteroider. | |
| FI86191C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6,6-etylen-15,16-metylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17 -karbolaktoner. | |
| CA2710495C (en) | 19-nor-steroid derivatives with a 15.alpha., 16.alpha.-methylene group and a saturated 17,17-spirolactone ring, use thereof and medicinal products containing these derivatives | |
| US4868166A (en) | 2,2:6,6-diethylen-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21,17alpha-carbolactones, process for their production & pharmaceutical preparations containing them | |
| CA1203233A (en) | 7.alpha.-ACYLTHIO-1.alpha.,2.alpha.-METHYLENE-3-OXO-17.alpha.-PREGN-4- ENE-21,17-CARBOLACTONES, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM | |
| US20110021472A1 (en) | 17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid-steroid y-lactone derivative, use thereof, and medicament containing the derivative | |
| JP5600069B2 (ja) | １７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、その使用及び当該誘導体を含む医薬品 | |
| US8445469B2 (en) | 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, as well as pharmaceutical preparations that contain the latter | |
| NO164244B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17- carbolactoner. | |
| HK1141535A (en) | 17β-CYANO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVE, USE THEREOF AND MEDICAMENTS CONTAINING SAID DERIVATIVE | |
| HK1141536A (en) | 17beta-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivative, use thereof and medicaments containing said derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |