HU221796B1 - Új 19-nor-pregnén-származékok - Google Patents
Új 19-nor-pregnén-származékok Download PDFInfo
- Publication number
- HU221796B1 HU221796B1 HU9900684A HUP9900684A HU221796B1 HU 221796 B1 HU221796 B1 HU 221796B1 HU 9900684 A HU9900684 A HU 9900684A HU P9900684 A HUP9900684 A HU P9900684A HU 221796 B1 HU221796 B1 HU 221796B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000000317 19-norpregnenes Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 133
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- -1 hydroxyimino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 claims description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 11
- 239000003098 androgen Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 5
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 4
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXYYACUWOMKZQC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C1=CC(OCC#C)=CC=C11)=NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 WXYYACUWOMKZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- AZMUHUYPUWGKJR-IWEFOYFVSA-N CC(C)C[C@@H](C(NN(C[C@H](CCN1)C1=O)C([C@H](F)Cl)=O)=O)NC(C(NC1=CC=C2)=CC1=C2F)=O Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(NN(C[C@H](CCN1)C1=O)C([C@H](F)Cl)=O)=O)NC(C(NC1=CC=C2)=CC1=C2F)=O AZMUHUYPUWGKJR-IWEFOYFVSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000574060 Homo sapiens Progesterone receptor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229910011687 LiCu Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016599 Uterine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000007295 breast benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC([O-])=O.OC([O-])=O HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L disodium;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- WOGVSFZYKQTBKV-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydroiodide Chemical compound [I-].C[SH+](C)=O WOGVSFZYKQTBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZPATUOFYXSBHMN-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [H+].[H+].[H+].[Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=NC=C1 ZPATUOFYXSBHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre – az (I) általánosképletben R1, R2, R3, R4 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomotvagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R5 jelentésehidrogénatom, 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy –COR7általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R7 jelentése 1–6szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1, és X jelentéseoxigénatom vagy egy hidroxi-imino-csoport, azzal a megkötéssel, hogyha n értéke 0, akkor R1, R2, R3 és R4 közül legalább kettő jelentésehidrogénatomtól eltérő, és ha n értéke 1, akkor R3 és R4 egyidejűjelentése hidrogénatomtól eltérő. és ilyen vegyületeket tartalmazógyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületekkiváló progesztogének maradék androgénaktivitástól mentesen. ŕ
Description
A találmány új szubsztituált 19-nor-pregnén-származékokra, ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek specifikus és erős progesztacionális hatásúak, ugyanakkor mentesek visszamaradt androgénaktivitástól.
Az 1,2-helyzetben szubsztituált 19-nor-pregnénszármazékok ismeretesek a szakirodalomból. így például az 1 525 916 számú francia közrebocsátási iratból ismeretes egy eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására. A (II) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport maradéka, például acetilvagy hexanoilcsoport.
Ugyancsak ismeretesek a 6-helyzetben szubsztituált 19-nor-pregnén-származékok a szakirodalomból. így például az 1 524 013 francia közrebocsátási iratban (III) általános képletű 4-pregnén-3,20-dion-származékokból előállított 3-enol-éter-pregnán-származékokat ismertetnek. A (III) általános képletű vegyületekre példaképpen megemlíthetjük a 6a-metil-17a-hidroxi-4pregnén-3,20-diont.
A 2 148 261 számú német közrebocsátási iratban eljárást ismertetnek a (IV) általános képletű 6a-metil-19nor-pregnén-származékok előállítására. A (IV) általános képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése 1-9 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
A 757 285 számú belga szabadalmi leírásban hatóanyagként 3,20-dioxo-6a-metil-17a-acetoxi-19-nor-A4pregnént tartalmazó gyógyászati készítményeket ismertetnek.
Az ismert 19-nor-pregnén-származékok, például a fentiekben említettek azonban rendszerint androgén mellékhatást mutatnak.
Ismeretes ugyanakkor 3 891 677 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból a 17a,20(izopropilidén-dioxi)-4,5-szeko-3-pregnin-5-on átalakítása 6,6-dimetil-17a-hidroxi-progeszteronná.
Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő, az 1-, 2-, 1,2- és/vagy 6-helyzetben legalább két szubsztituenst hordozó új 19-nor-pregnén-származékok hatásos progesztacionális aktivitásúak, ugyanakkor mentesek reziduális androgénaktivitástól. így a találmány egyrészt az új (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik. Az (I) általános képletben
Rj, R2, R3, Rj és Re egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R5 jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy -COR7 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R7 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1, és
X jelentése oxigénatom vagy egy hidroxi-imino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, akkor Rb R2, R3 és Rj közül legalább kettő jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ha n értéke 1, akkor R3 és R, egyidejűjelentése hidrogénatomtól eltérő.
A leírásban az „alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokat, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoportot értünk.
A -COR7 általános képletű csoportban tehát R7 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, így a csoport jelenthet például acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, terc-butiril-, valeril- és hexanoilcsoportot, előnyösen acetilcsoportot.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél Rj, R2 és R^ jelentése hidrogénatom, R3 és R4 egyaránt 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R5 jelentése -COR7 általános képletű csoport és n értéke 0, különösen előnyösek azok, amelyeknél X jelentése oxigénatom. Előnyösek továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél Rb R2, R4 és R6 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R5 jelentése -COR7 általános képletű csoport és n értéke 1. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R4 és R6 hidrogénatomot jelent, R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R5 jelentése -COR7 általános képletű csoport és n értéke 0. Az utóbbi vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknél Rj jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá azok, amelyeknél Rj jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom. A leginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél X jelentése oxigénatom.
A találmány tárgya továbbá eljárás a (I) általános képletű vegyületek előállítására. Ezek a vegyületek előállíthatok az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Rj, R2, R3, Rj, R5, Re, n és X jelentése a korábban megadott.
Áttérve az 1. reakcióvázlat ismertetésére, az R3 és Rj helyén egyaránt 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó 5 általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő:
Az 1 általános képletű vegyületek előállíthatok a 2 148 161 számú német közrebocsátási iratban ismertetett eljáráshoz hasonló módon. Ha R5 jelentése -COR7 általános képletű csoport, akkor elszappanosíthatók nátrium-hidroxiddal etanol és tetrahidrofurán elegyében. Az R5 helyén hidrogénatomot hordozó 1 általános képletű vegyületek elkülöníthetők vízzel való kicsapatás, majd egy alkoholból, előnyösen metanolból vagy etanolból végzett kristályosítás útján. Ezt követően ezeket a vegyületeket toluolban oldjuk, majd az így kapott oldathoz 1-10 mólekvivalens, előnyösen 5 mólekvivalens mennyiségben etilénglikolt, ortohangyasav-trietilésztert és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk. Az így kapott reakcióelegyet mintegy 20 °C és mintegy 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40 °C hőmérsékleten mintegy 2-8 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük és a vizes elegyet egy alkalmas szerves oldószerrel extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor kapott maradékot kristályosítással vagy flash-kromatografálással tisztítjuk, a 2 általános képletű vegyületeket kapva.
A 2 általános képletű vegyületeket 3-klór-peroxibenzoesavval (rövidítve: MCPBA) metilén-kloridban reagáltatva a 3 általános képletű 5,6-oxiránszármazé2
HU 221 796 Bl kok keverékét kapjuk, amely keveréket azután kristályosítással vagy flash-kromatografálással szeparálunk. Ha valamely 3 általános képletű vegyülethez tetrahidrofuránban fölöslegben vett R4-magnézium-halogenidet adunk mintegy 20 °C és mintegy 60 °C közötti hőmérsékleten, majd az így kapott reakcióelegyet 8 órán át reagálni hagyjuk, ezt követően pedig a reakcióelegyhez ammónium-klorid-oldatot adunk, a kapott elegyet toluollal extraháljuk és az extraktumot bepároljuk, akkor a 4 általános képletű vegyületeket kapjuk.
A védőcsoport eltávolítását, majd a tercier hidroxilcsoport dehidratálását követően 5 általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek adott esetben észterezhetők a szteroidkémiában jól ismert észterezési módszerek valamelyikével vagy alkilezhetők egy alkil-halogeniddel az úgynevezett Williamson-éter-szintézis hagyományos módszereivel, például a Zupancic, B. G. és Sopcic, M. által a Synthesis, 123 (1979) szakirodalmi helyen vagy a Benedict, D. R. és munkatársai által a Synthesis, 428-429 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
Az R3 helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot és R4 helyén hidrogénatomot hordozó 6 általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő:
Az 5P-hidrogénatomot hordozó 6 általános képletű vegyületek előállíthatok 1 vagy 5 általános képletű vegyületek tetrahidrofuránban, ecetsavban vagy egy alkoholban, például metanolban, etanolban vagy propanolban végzett hidrogénezése útján, katalizátorként palládiumot vagy egy palládium- vagy platinaszármazékot használva.
Az 5a-helyzetben hidrogénatomot hordozó 6 általános képletű vegyületek előállíthatok az 1 vagy 5 általános képletű vegyületek kémiai redukálása útján, redukálószerként nátrium-ditionitot használva a Camps, F. és munkatársai által a Tetrahedron Lett., 42 (16), 4603-4609 (1986) szakirodalmi helyen vagy a Dhillon, R. S. és munkatársai által a Tetrahedron Lett., 36 (7), 1107-1108 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
Az (I) általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő:
A 6 általános képletű vegyületek brómozása, majd dehidrobrómozása útján a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel [lásd például Abul-Hajj, Y. J.: J. Org. Chem., 51, 3059-3061 (1986); Djerassi, C. és Scholz, C. R.: J. Am. Chem. Soc., 417 (1948); Joly, R. és munkatársai: Bull. Soc. Chim. Fr., 366 (1957)] az R, és R2 helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó 7 általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.
Az R5 helyén hidrogénatomot hordozó 5 általános képletű vegyületek a megfelelő 20,20-etán-dioxi-származékokká alakíthatók, majd ezután a megfelelő 2-(hidroxi-metilén)-nátriumsó-származékká konvertálhatók és végül egy alkil-jodiddal, például metil-jodiddal, etiljodiddal vagy propil-jodiddal alkilezhetők az Atwater, N. W. és munkatársai által a J. Org. Chem., 23, 3077-3083 (1961) szakirodalmi helyen ismertetett módon olyan 10 általános képletű vegyületeket adva, amelyeknél R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése alkilcsoport és n értéke 0.
Adott esetben az említett 10 általános képletű vegyületek 4,5-helyzetű kettős kötését hidrogénezve, majd brómozást és ezt követően dehidrobrómozást végrehajtva olyan 7 általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyeknél Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése alkilcsoport.
Ha egy, R, és R2 helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó 7 általános képletű vegyületet egy LiCu(Rj)2 általános képletű lítium-dialkil-kupráttal vagy egy megfelelő alkil-magnézium-halogeniddel, katalizátorként egy rézvegyületet, például réz(I)-jodidot, réz(I)-kloridot vagy réz(I)-cianidot használva reagáltatunk, akkor Rj helyén alkilcsoportot hordozó 12 általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek azután Rj helyén alkilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot hordozó, n=0 értékű 10 általános képletű vegyületekké alakíthatók át a szakirodalomból a 4,5-helyzetű kettős kötés bevitelére jól ismert szteroidkémiai módszerekkel, vagy pedig R3 helyén alkilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot hordozó 7 általános képletű vegyületekké alakíthatók dehidrogénezéssel vagy brómozással, majd az azt követő dehidrobrómozással. A 12 általános képletű vegyületek is alkilezhetők a 2-helyzetben hasonló módszerekkel, amikor R2 helyén alkilcsoportot hordozó, n=0 értékű 10 általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek azután a korábbiakban ismertetett módon R1 és R2 helyén egyaránt alkilcsoportot hordozó 7 általános képletű vegyületekké alakíthatók.
Az Rj helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot és R2 helyén ugyancsak hidrogénatomot vagy alkilcsoportot hordozó, n= 1 értékű 9 általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő, Rt helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot hordozó 7 általános képletű vegyületet egy, trimetil-szulfoxónium-jodid és egy bázis, előnyösen nátrium-hidrid tetrahidrofurán, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében végzett reagáltatása útján kapott dimetil-szulfoxónium-metiliddel reagáltatunk. Előállíthatok továbbá az említett 9 általános képletű vegyületek úgy is, hogy egy megfelelő 7 általános képletű vegyületet diazo-metánnal reagáltatunk, katalizátorként palládiumot vagy a korábbiakban említett rézvegyületek valamelyikét használva. Alternatív módon az Rí helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot hordozó 7 általános képletű vegyületek nátrium-bór-hidriddel redukálhatok cérium-klorid jelenlétében Rt helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot hordozó 8 általános képletű vegyületekké, amelyek azután az úgynevezett Simmons-Smith-reakcióba vihetők különböző ismert módszerekkel [lásd például Simmons, Η. E. és Smith, R. D.: J. Am. Chem. Soc., 80, 5323 (1958); Simmons, Η. E. és Smith, R. D.: J. Am. Chem. Soc., 81, 4256 (1959); Org. Synthesis, 41, 72 (1961); Furukawa, J. és munkatársai: Tetrahedron Lett., 3353 (1966); Furukawa, J. és munkatársai: Tetrahedron Lett., 24, 53 (1968); Denmark, S. E. és Edwards: J. Org. Chem., 56, 6974-6981 (1991)].
HU 221 796 Bl
A 8 általános képletű vegyületek 3-hidroxilcsoportjának különböző oxidálószerekkel, például krómtrioxid és piridin kombinációjával végzett oxidálásakor 9 általános képletű vegyületeket kapunk.
Az R] helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot hordozó, n=0 vagy 1 értékű 9 általános képletű vegyületek a megfelelő szilil-enol-éterekké alakíthatók, majd palládium-acetáttal visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott acetonitrilben dehidrogénezhetők a 10 általános képletű vegyületek előállítása céljából. Alternatív módon a 4,5-helyzetű kettős kötés bevihető brómozással, majd az ezt követő dehidrobrómozással a 7 általános képletű vegyületek előállítására korábbiakban ismertetett módszerhez hasonló módon.
A 10 általános képletű vegyületek hidroxil-aminhidrokloriddal való kondenzálásakor dioxán és piridin elegyében a 11 általános képletű vegyületeket kapjuk.
A találmány szerinti vegyületeknek specifikus és erős progesztacionális tulajdonságuk van, azaz a menstruációt megelőző hatásúak. így felhasználhatók a legkülönbözőbb endokrin ginekológiai rendellenességek kezelésére, amelyek összefüggésben vannak vagy az ösztrogén/progeszteron egyensúly megbomlásával, beleértve a menstruális zavarokat (ritka vagy kevés havi vérzés, szekunder amenorrhea, azaz a havi vérzés elmaradása, menstruációt megelőző feszültség, fejfájás, vízvisszatartás és kedélyállapot megváltozása), a mellek rendellenességeit (időnkénti emlőfájdalom, jóindulatú mellmegbetegedések és melltumorok) és az endometriális megbetegedéseket, azaz a méhnyálkahártya-gyulladás jellegű megbetegedéseket (szövetszaporodás és premalignáns változási tumorok); vagy a gonadotrop/gonadális kiválasztások gátlását igénylő körülményekkel. Felhasználhatók továbbá a találmány szerinti vegyületek méhnyálkahártya-gyulladás kezelésére, nőknél policisztás petefészekszindróma kezelésére, illetve férfiaknál prosztatamegbetegedések kezelésére.
Másrészt a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók fogamzásgátlókként, önmagukban vagy egy szexszteroid, például ösztradiol, etinil-ösztradiol vagy tesztoszteron hatásos mennyiségével kombinációban, továbbá hasznosíthatók posztmenopauzális nőknél hormonális helyettesítési terápiában ismét önmagukban vagy egy ösztrogénnel kombinációban.
A találmány szerinti vegyületek progesztacionális hatása kiértékelhető kétféle specifikus kísérleti modell segítségével: a progeszteronreceptorok (PR) vonatkozásában in vitro kifejtett affinitás, és nyúlméh in vivő endometriális transzformációja.
Humán progeszteronreceptorok hozzáférhetők nagy mennyiségekben tenyésztés alatt álló T47-D sejtvonalból [Mockus, Μ. B. és munkatársai: Endocrinology, 110, 1564-1671 (1982)]. A humán T47-D sejtvonalban a progeszteronreceptorok vonatkozásában jelentkező relatív kötési affinitások (angolszász rövidítéssel: RBA) meghatározhatók a korábbiakban ismertetett módon [Botella, J. és munkatársai: J. Steroid Biochem. Molec. Bioi., 50, 41-47 (1994)], jelzett specifikus ligandumként [3H]-ORG 2058 megnevezésű anyagot [Fleischmann, G. és Beato, M.: Biochim. Biophys. Acta, 540, 500-517 (1978)] és nem radioaktív referenciaprogesztinként nomegestrol-acetátot használva. Kompetitív inkubálást is végzünk 2 nM [3H]-ORG 2058 megnevezésű anyaggal szemben három órán át 4 °C hőmérsékleten a nem jelzett szteroid 6 különböző koncentrációja jelenlétében, e koncentrációkat 4 nM és 256 nM között megválasztva az l/2n higítási rendszerben. Mindegyik kísérlethez helyettesítési görbét illesztünk, majd a [3H]-ORG 2058 megnevezésű anyag specifikus kötését 50%-os mértékben gátló koncentrációt (IC50) mindegyik görbéből kiszámítjuk.
1. táblázat
Humán T47-D sejt progeszteronreceptorokhoz való relatív kötési affinitás
| j Progestin | IC50<a> nM-ban | (n) | RBA |
| I Nomegestrol-acetát | 8,9±2,0 | (8) | 100% |
| | 1. példa szerinti vegyület | 27,8±2,0 | (4) | 32% |
| 1 4. példa szerinti vegyület | 22,8±1,7 | (4) | 39% |
| I 5. példa szerinti vegyület | 17,7±2,4 | (4) | 50% |
(a): átlag±s. e. m.; (n): a kísérletek száma
A 30-as évek közepe óta a pszeudogesztagén-aktivitás kimutatására és meghatározására in vivő egy specifikus farmakológiai teszt vált standarddá: ennek alapja az, hogy az ösztrogénnel előzetesen kezelt kifejletlen nőstény nyulak méhe reagál a progesztin igen csekély mennyiségeire úgy, hogy egy tipikus endometriális transzformációban egy sűrűn töltött és közbenső rétegekkel ellátott epitheliális hálózat alakul ki, amelyet „dentelle”-nek neveznek. Az eredeti tesztrendszert 1930-ban dolgozta ki Clauberg, C. [Zentr. Gynákol, 54, 2757-2770 (1930)]. Ennek során először 6 napon át ösztrogénnel végeznek előkezelést (ösztradiol-benzoátból a teljes szubkután dózis 30 pg/nyúl), majd 5 napon át progesztacionális kezelést hajtanak végre. A dentelle mikroszkópos megjelenésének intenzitását szemikvantitatív skálán kiértékelendő McPhail, Μ. K. hozott létre egy megfelelő rendszert [J. Physiol (London), 83, 145-156 (1934)]. Ezt az úgynevezett Clauberg-McPhail-eljárást széles körben használták szteroidok kiértékelésére in vivő tényleges progesztacionális aktivitásuk megállapítása céljából, és ma is részét képezi bármely új progesztin, például a norgesztimát [Phillips, A. és munkatársai: Contraception, 36, 181-192 (1987)] vagy dezogesztrél [Van dér Vies, J. és De Visser, J.: Arzneim. Forsch./Drug Rés., 33, 231-236 (1983)] alapvető hormonális profiljának megállapításánál. A progesztacionális hatékonyság fordítva arányos azzal a dózissal, amelyre szükség van a dentelle félmaximális stimulálásához, azaz hogy megállapítani lehessen átlagosan 2 McPhail-értéket. Ez az ED50 megállapítható a dózis-válasz görbéből és összdózis/nyúl/5 nap dimenzióban kerül meghatározásra. Az összes kísérleti vegyületet kizárólag gyomorszondán át orálisan adjuk
HU 221 796 Bl be, egy karboxi-metil-cellulóz-száimazékot tartalmazó oldattal készült szuszpenzióban. A maximális beadott dózis 1 mg, ami körülbelül ötszöröse a nomegesztrolacetát, egy potens orálisan aktív 19-nor-pregesztoronból leszármaztatható progesztin [Paris, J. és munkatársai: 5 Arzneim. Forsch./Drug Rés., 33, 710-715 (1983)] ED50-értékének.
2. táblázat
Clauberg-McPhail-teszt orális beadással (gyomorszondán át)
| Progestin | ic50w pg/nyúl/5 nap | (n) | Relatív hatékonyság |
| Nomegestrol-acetát | 170±41 | (5) | 100% |
| 1. példa szerinti vegyület | 152±28 | (3) | 112% |
| 4. példa szerinti vegyület | 66±11 | (2) | 258% |
| 5. példa szerinti vegyület | >750±6,0 | (1) | <17% |
(a): átlag±s. e. m.; (n): a kísérletek száma
Bármely új progesztin esetében fontos kiértékelendő tulajdonság az úgynevezett reziduális androgénhatékonyság, minthogy ez nagymértékben előre jelzi azt, hogy fellép-e nőknél androgén mellékhatás. A szteroidok vagy rokon vegyületek screenelésére vagy kiszűré- 30 sére standardizált egyik farmakológiai modell az androgénaktivitás meghatározására a kifejletlen kasztrált hím patkányokkal végzett kísérletsorozat, amelynek során a hasi prosztata hipertrófiáját és végpontként az ondóhólyag hipertrófiáját hasznosítják 10 napon át történő kezelést követően [lásd Dorfman, R. I: „Methods in Hormoné Research” 2. kötet, 275-313. oldalak - a könyv Londonban 1962-ben az Academic Press kiadó gondozásában jelent meg; Hilgar, A. G. és Hűmmel, D. J.: „Androgenic and Myogenic Endocrin Bioassay Data”, megjelent 1964-ben a US Department of Health, Education and Welfare (az Amerikai Egyesült Államok Egészségügyi, Nevelési és Jóléti Minisztériuma) gondozásában Washingtonban]. A medroxiprogeszteron-acetát egy 6a-metil-pregnén-származék, amely a fő progesztacionális aktivitása mellett ismert módon gyenge androgén hatású (Tausk, M. és de Visser, J.: az „International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics” című könyv 48. fejezete „Progesterone Progestational Drugs and Antifertility Agents” rész, II. kötet, 38-216. oldalak; a könyv megjelent 1972-ben Oxfordban a Pergamon Press kiadó gondozásában). Ezért ez a vegyület kerül referenciavegyületként megválasztásra a találmány szerinti vegyületek közül néhány reziduális androgén aktivitásának meghatározásakor.
Az 1. és 4. példa szerinti vegyületeket reziduális androgénaktivitásukra kifejletlen kasztrált hím patkánymodellben vizsgáljuk gyomorszondával való adagolás útján perorálisan, összehasonlító anyagokként medroxiprogeszteron-acetátot és ciproteron-acetátot (l,2a-ciklometilén-pregnén-származék potens progesztacionális aktivitással) használva; tesztoszteront hasznosítunk ugyanakkor standard androgénágensként szubkután injektálással.
3. táblázat
Az 1. példa szerinti vegyület reziduális androgénaktivitása
| Szteroid | Dózis (mg/állat/nap) | Hasi prosztata (mg) | Ondóhólyag (mg) |
| Kasztrált kontroll | - | 12,0±0,9 | 12,3±0,7 |
| Tesztoszteron (szubkután beadva) | 0,05 | 90,4±4,4*** | 90,3 ±6,7*** |
| Medroxiprogeszteron-acetát (perorálisan beadva) | 20 | 29,1±1,4*** | 19,9±1,8** |
| 1. példa szerinti vegyület (perorálisan beadva) | 20 | 13,0±0,3 ns | 10,4±0,5 ns |
csoportonként 8 állatra átlagis. e. m.;
**: p<0,01 és***: p<0,001 ns: statisztikailag nem szignifikáns módon különbözik a kontrolitól
4. táblázat
A 4. példa szerinti vegyület reziduális androgénaktivitása
| Szteroid | Dózis (mg/állat/nap) | Hasi prosztata (mg) | Ondóhólyag (mg) |
| Kasztrált kontroll | - | ll,8±0,6 | 10,4±0,6 |
| Tesztoszteron (szubkután beadva) | 0,05 | 80,9±3,4*** | 79,3±5,3*** |
| Medroxiprogeszteron-acetát (perorálisan beadva) | 20 | 15,3±1,3* | ll,3±0,6 ns |
| 4. példa szerinti vegyület (perorálisan beadva) | 20 | 12,1 ±0,4 ns | 11,2±0,5 ns |
csoportonként 7 vagy 8 állatra átlagis. e. m.;
*: p<0,05és***: p<0,001 ns: statisztikailag nem szignifikáns módon különbözik a kontrolitól
HU 221 796 Bl
A 3. és 4. táblázat eredményeiből látható, hogy az 1. és 4. példa szerinti vegyületek teljes mértékben hatástalanok a járulékos hím nemi szervek növekedésére. A ciproteron-acetát stimuláló hatása igen gyenge és a hasi prosztatára korlátozódik, a statisztikai szignifikancia határán (lásd a 4. táblázatot), míg a medroxiprogeszteron-acetát mindkét szerv esetében lényegében kétszeres tömegnövekedést eredményez (lásd a 3. táblázatot).
Megállapítható tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek potens progesztogének, ugyanakkor mentesek reziduális androgénaktivitástól.
így a találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. A találmány szerinti gyógyászati készítmények adott esetben hatásos mennyiségben egy ösztrogént is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületek, illetve az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználhatók többek között endokrin-ginekológiai rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, továbbá gonadotrop/gonadális kiválasztások gátlására. A találmány szerinti vegyületek értelemszerűen terápiásán hatásos mennyiségben kerülnek hasznosításra. A találmány szerinti vegyületek beadása az ilyen típusú vegyületek beadására szokásosan alkalmazott módszerek bármelyikével végezhető.
Rendszerint a találmány szerinti vegyületekből a napi dózis 0,001 mg/testtömeg-kg és 1 mg/testtömeg-kg közötti, a leggyakrabban ez a napi dózis 0,002 mg/testtömeg-kg és 0,2 mg/testtömeg-kg közötti. így például egy 50 kg testtömegű betegnek a napi dózismennyiség körülbelül 1 mg, előnyösen mintegy 0,1 mg és 10 mg közötti.
A konkrét betegség specifikus klinikai státusától függően a beadás történhet bármely, a gyógyászatban szokásosan alkalmazott szisztemikus rendszerrel, így például orálisan vagy parenterálisan, azaz például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután vagy perkután, valamint vaginálisan, okulárisan vagy nazálisán szilárd, félig szilárd vagy folyékony halmazállapotú dózisegységek, így például tabletták, kúpok, pirulák, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, krémek, gélek, implantátumok, tapaszok, pesszáriumok, aeroszolok vagy emulziók formájában, előnyösen olyan dózisegységek formájában, amelyek meghatározott dózisok egyszerű beadására alkalmasak. Ezek a gyógyászati készítmények tehát a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok mellett valamely (I) általános képletű vegyületet és adott esetben további ismert gyógyhatású anyagokat tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények segédanyagként tartalmazhatnak például nedvesítőszereket, emulgeálószereket vagy a pH-érték beállítására alkalmas pufferolószereket, így például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot vagy trietanol-amin-oleátot.
A találmány szerinti vegyületeket általában olyan gyógyászati készítmények formájában hasznosítjuk, amelyek valamely (I) általános képletű vegyülettel kombinációban a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Egy ilyen gyógyászati készítményben a hatóanyag mennyisége szakember számára jól ismert módon széles tartományban változhat, például a készítmény össztömegére vonatkoztatva mintegy 0,01 tömeg% és mintegy 99,99 tömeg% között lehet, így értelemszerűen a többi komponens mennyisége is mintegy 0,01 tömeg% és 99,99 tömeg% között változhat.
A fentiekben említett megbetegedések kezelésének előnyös módja az orális beadás, célszerűen a hatóanyagot naponta olyan időközökben beadva, amely az adott panasz mértékétől függ. Orális beadás céljából a konkrét esetben kiválasztott (I) általános képletű vegyület mellett a gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus készítmények az e célra szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat, így például gyógyszergyártási minőségű mannitot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-szacharinátot, talkumot, cellulózt, glükózt, zselatint, szacharózt vagy magnéziumkarbonátot tartalmazhatnak. Az ilyen készítmények lehetnek oldatot, szuszpenziók, tabletták, pirulák, kapszulák, porok és késleltetett hatóanyag-leadású készítmények formájában. Az ilyen készítmények a találmány szerinti hatóanyagból 0,01 tömeg% és 99,99 tömeg% közötti mennyiségeket tartalmazhatnak. Előnyösen a készítményeket cukorbevonatos pirulák vagy tabletták formájában forgalmazhatjuk, ezek a készítmények a hatóanyagon kívül egy hordozóanyagot, például laktózt, szacharózt vagy dikalcium-foszfátot; szétesést elősegítő anyagot, például keményítőt vagy ennek származékait; csúsztatót, például magnézium-sztearátot; és kötőanyagot, például keményítőt, poli(vinil-pirrolidon)-t, akáciagyantát, zselatint, cellulózt vagy ezek származékait tartalmazhatják.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban az NMR-spektrumok megadásánál a következő rövidítéseket használjuk:
| s: d: t: | szingulett; dublett; triplett; |
| q·· | kvadruplett; |
| m: | multiplett; |
| dd: | kettős dublett; |
| bs: | széles szingulett. |
| 1. példa |
17a-Acetoxi-6,6-dimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4én<5)
A) 17a-Hidroxi-6a-metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna4-én (1)
100 g (268 mmol) 17a-acetoxi-6a-metil-3,20dioxo-19-nor-pregna-4-én abszolút etanol és tetrahidrofúrán elegyéből 200 ml-rel készült oldatához szobahőmérsékleten 45 perc leforgása alatt hozzáadunk 300 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (300 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet 8 órán át keveijük és ezután 4000 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűijük, majd 50 °C hőmérsékleten vákuumban szárít6
HU 221 796 Bl juk. így 70 g (78,9%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 172 °C. Ή-NMR (CDC13, 6): 0,79 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,68 (m, 1H); 5,87 (s, 1H).
B) bisz[3,3-20,20-Etán-dioxi]-17a-hidroxi-6-metil19-nor-pregna-5-én (2) g (211 mmol) 1 vegyület 1000 ml vízmentes etilénglikol, 700 ml acetonitril és 105 ml (633 mmol) ortohangyasav-trietil-észter elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 5,25 g (27,6 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, ezt követően pedig 8 ml (57,4 mmol) trietil-amin adagolása útján semlegesítjük. Miután a reakcióelegyet 1000 ml-re betöményítettük, a visszamaradt szuszpenziót 4000 ml vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűqük, majd vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 81 g (92,1%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 214 °C.
Ή-NMR (CDC13, δ): 0,85 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 2,80 (m, 1H); 4,00 (m, 8H).
C) 5a,6a-Epoxi-bisz[3,3-20,20-etán-dioxi]-17a-hidroxi-6p-metil-l 9-nor-pregnán (3) g (167 mmol) 2 vegyület 800 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadjuk 43,29 g (200,17 mmol; 80%-os tisztaságú) MCPBA 250 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük. Ezt követően a csapadékot kiszűqük, majd a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használva. így 20,3 g (27,63%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 220 °C. Ή-NMR (CDClj, δ): 0,80 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,35 (s, 3H); 4,00 (m, 8H).
D) bisz[3,3-20,20-Etán-dioxi]-5a,17a-dihidroxi-6,6dimetil-19-nor-pregnán (4) g (69 mmol) 3 vegyület 1200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 250 ml, tetrahidrofurán és toluol elegyével készült 1,4 M metil-magnézium-bromid-oldatot (345 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk keverés közben. Ezt követően a reakcióelegyet jég és 1000 ml telített vizes ammóniumklorid-oldat keverékébe öntjük, majd a kapott vizes elegyet toluollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használva. így 15,4 g (49,55%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 212 °C.
Ή-NMR (CDCI3, δ): 0,85 (s, 3H); 0,95 (s, 6H); 1,35 (s, 3H); 4,00 (m, 8H).
E) 17a-Acetoxi-6,6-dimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-én
30,8 g (68,33 mmol) 4 vegyület 300 ml aceton és 30 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 1,33 g (7 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal való semlegesítés után a reakcióelegyet 100 ml jeges vízbe öntjük, majd kétszer metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 24,3 g (98,2%) mennyiségben a 224 °C olvadáspontú 5a,17a-dihidroxi-6,6-dimetil-3,20-dioxo-19-norpregnánt kapjuk.
Ή-NMR (CDCI3, δ): 0,75 (s, 3H); 0,91 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).
Ebből a vegyületből 15 g (41,20 mmol) 130 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk néhány csepp 98%-os kénsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 68 °C hőmérsékleten 5 órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 12,3 g (96,3%) mennyiségben a 172 °C olvadáspontú 17a-hidroxi-6,6-dimetil3.20- dioxo-19-nor-pregna-4-ént kapjuk.
Ή-NMR (CDCI3, δ): 0,79 (s, 3H); 1,15 (s, 6H); 2,09 (s, 3H); 5,97 (s, 1H).
Ebből a vegyületből 12,3 g (35,7 mmol) 120 ml ecetsav és 70 ml ecetsavanhidrid elegyével készült oldatához hozzáadunk 2,5 g (13,2 mmol) p-toluolszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a fölös ecetsavanhidridet víz adagolása útján elbontjuk, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használva. Végül diizopropiléterből végzett átkristályosítás után 7 g (50,81%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 200 °C.
Ή-NMR (CDCI3, Ö): 0,71 (s, 3H); 1,18 (s, 6H); 2,05 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 5,99 (s, 1H).
2. és 3. példák a-Acetoxi-6 p-etil-6a-metil-3,20-dioxo-19-norpregna-4-én (5. a) és 17a-acetoxi-6p-propil-6a-metil3.20- dioxo-19-nor-pregna-4-én (5.b)
A 3 vegyületből kiindulva, az 5 vegyület előállítására ismertetett módszert használva, de metil-magnéziumbromid helyett etil- vagy propil-magnézium-bromidot használva a következő vegyületeket kapjuk: 160 °C olvadáspontú 17a-acetoxi-6P-etil-6a-metil-3,20-dioxo19-nor-pregna-4-én (2. példa szerinti vegyület) Ή-NMR (CDCI3, 5): 0,7 (s, 3H); 0,72 (t, 3H); 1,08 (s,
3H); 2,05 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); és 17a-acetoxi-6P-propil-6a-metil-3,20-dioxo-19-norpregna-4-én (3. példa szerinti vegyület).
4. példa
17a-Acetoxi-1 a,2a-metilén-6a-metil-3,20-dioxo-19nor-pregna-4-én (10)
A!) 17a-Acetoxi-6a-metil-3,20-dioxo-19-nor-pregnán (6)
HU 221 796 Bl g (26,84 mmol) 17a-acetoxi-6a-metil-3,20dioxo-19-nor-pregna-4-én 100 ml dioxán és 100 ml víz 14,65 g (174,46 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó elegyével készült oldatához hozzáadunk 7,9 g (38,5 mmol) nátrium-ditionitot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten egy órán át keveijük. Ezt követően 7,9-7,9 g mennyiségben háromszor további nátrium-ditionitot adagolunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre visszahűtjük, majd addig adunk hozzá hideg vizet, míg az oldat fel nem tisztul. Ezt követően az oldatot dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot pedig nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használva. így 2 g (20%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 202 °C.
Ή-NMR (CDC13, δ): 0,65 (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,31 (m, 35 3H); 2,62 (m,
1H); 2,90 (m, 1H).
B ]) 17a- Acetoxi-6a-metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna1-én (7) g (53,40 mmol) 6 vegyület és 14,38 g (64,05 mmol) palládium-diacetát 300 ml acetonitrillel készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd lehűtjük, a palládiumot kiszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 7 g (35%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 186-188 °C.
Ή-NMR (CDC13, δ): 0,69 (s, 3H); 0,93 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,76 (d, 1H); 2,94 (m, 1H);
6,02 (dd, 1H); 7,11 (dd, 1H).
Ci) 17a-Acetoxi-la,2a-metilén-6a-metil-3,20-dioxo19-nor-pregnán (9)
Keverés közben 7,68 g (34,91 mmol) trimetilszulfoxónium-jodid 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,53 g 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (38,2 mmol), majd az így kapott keveréket 25 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük és ezután hozzáadunk 2,97 g (7,98 mmol) 7 vegyületet. Három óra elteltével a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűijük, ezt követően pedig szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használva. így 1 g (33%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 204 °C.
Ή-NMR (CDC13, δ): 0,68 (s, 3H); 0,84 (d, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,52 (dd, 1H); 2,92 (m, 1H).
D ι) 17 a-Acetoxi-1 a,2a-metilén-6a-metil-3,20-dioxo19-nor-pregna-4-én g (10,35 mmol) 9 vegyület 80 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 3,83 g (11,38 mmol) piridinium-tribromidot, majd 30 perc elteltével a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor 5 g mennyiségben kapott bama színű olajhoz hozzáadunk 80 ml dimetil-formamidot, 1,53 g (20,70 mmol) lítium-karbonátot és 0,90 g (10,35 mmol) lítium-bromidot. A kapott reakcióelegyet 140 °C hőmérsékleten egy órán át melegítjük, majd lehűtés után a sókat szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használva. így 2 g (50%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 210 °C.
Ή-NMR (CDC13, δ): 0,71 (s, 3H); 1,09 (d, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,42 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 5,65 (s, 1H).
A2) Alternatív módon a példa címadó vegyülete előállítható 17a-acetoxi-6a-metil-3,20-dioxo-19-nor5p-pregnánból kiindulva, mely vegyület viszont 17a-acetoxi-6a-etil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4én ecetsavban palládium-hidroxid mint katalizátor alkalmazásával végzett hidrogénezése útján állítható elő.
B2) Az A2) lépésben kapott vegyületből 20 g (53 mmol) 200 ml tetrahidrofuránnal készült, lehűtött oldatához hozzáadunk 17,1 g (53 mmol) piridinium-tribromidot, majd két óra elteltével a reakcióelegyet szüljük, a szűrletet jeges vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor 23,8 g (98,3%) mennyiségben nyers 17aacetoxi-2a-bróm-6a-metil-3,20-dioxo-19-nor-5 βpregnánt kapunk. Az utóbbi vegyületet azután a fenti D,) lépésben ismertetett körülmények között dehidrobrómozásnak vetjük alá, amikor 15,9 g (80%) mennyiségben a 184 °C olvadáspontú 17a-acetoxi6a-metil-3,20-dioxo-19-nor- 5 β-pregna-1 -ént (7. a) kapjuk.
Ή-NMR (CDC13, δ): 0,69 (s, 3H); 0,9 (d, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,9 (m, 1H); 6,02 (d, 1H).
C2) 17a-Acetoxi-3a-hidroxi-6a-metil-20-oxo-19nor-5p-H-pregna-l-én (8.a) °C hőmérsékleten a fenti B2) lépés szerinti vegyületből 10 g (27 mmol) és 12 g cérium-klorid-heptahidrát 200 ml metanollal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 2,5 g (54 mmol) nátrium-bór-hidridet. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keveijük, majd jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, és végül diizopropil-éterből átkristályositjuk. így 3,6 g (35,6%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 211 °C.
Ή-NMR (CDC13, δ): 0,65 (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,9 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 5,64 (d, 1H); 5,96 (dd, 1H).
D2) 17a-Acetoxi-1 a,2a-metilén-6a-metil-3,20-dioxo19-nor-5p-pregnán (9.a)
-25 °C hőmérsékleten 3 g (80 mmol) 8.a vegyület
200 ml diklór-etánnal készült oldatához hozzáadunk
HU 221 796 Bl cseppenként 40 ml 1 N, hexánnal készült dietil-cinkoldatot, majd 6,45 ml dijód-metánt. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át a reakcióelegyet állni hagyjuk, majd a kapott fehér színű keveréket vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük. Az ekkor kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használva. Ekkor 1,43 g mennyiségben a 3a-hidroxi-la,2a-metilén-származékot kapjuk.
‘H-NMR (CDClj, 8): 0,4 (m, 2H); 0,68 (s, 3H); 0,85 (d, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,9 (m, 1H); 4,13 (m, 1H).
Ha ezt a 3a-hidroxi-la,2a-metilén-származékot acetonban Jones-reagenssel oxidáljuk, akkor 1 g (70%) mennyiségben a 9. a vegyületet kapjuk, amely azután a példa címadó vegyületévé alakítható a Dj) lépésében ismertetett módon.
5. példa
17a-Acetoxi-lp,2P-metilén-6a-metil-3,20-dioxo-19nor-pregna-4-én (lO.a)
A) 17a-Acetoxi-6a-metil-3,20-dioxo-19-nor-5Ppregnán (6.a) g (53,69 mmol) 1 vegyület 200 ml, 5 ml ecetsavat és 200 mg 20 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-hidroxid-katalizátort tartalmazó metanollal készült keverékét 1 atmoszféra hidrogéngáznyomáson hidrogénezzük, majd a reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletből az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 12,06 g (60%) mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 204 °C.
‘H-NMR (CDC13, δ): 0,63 (s, 3H); 0,80 (d, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,91 (m, 1H).
Β) 17a-Acetoxi-6a-metil-3,20-dioxo-19-nor-5P-pregna-l-én (7. a)
A 4. példa B2) lépésében ismertetett módon állítható elő 30%-os hozammal a lépés címadó vegyülete, amelynek olvadáspontja 184 °C.
Ή-NMR (CDC13, 8): 0,68 (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,92 (m, 1H); 6,03 (d, 1H);
7,16 (dd, 1H).
C) 17a-Acetoxi-lp,2p-metilén-6a-metil-3,20-dioxo19-nor-5P-pregnán (9. b)
A 4. példa C2) és D,) lépéseiben ismertetett módon állítható elő 30%-os hozammal a lépés címadó vegyülete, amelynek olvadáspontja 174-176 °C.
‘H-NMR (CDClj, δ): 0,61 (s, 3H); 0,79 (d, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,88 (m, 1H).
D) 17a-Acetoxi-ip,2p-metilén-6a-metil-3,20-dioxo19-nor-pregna-4-én
A 4. példa D,) lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő 19%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét, amelynek olvadáspontja 247 °C.
IR (KBr, cm ‘): 1730 vC=O; 1644 vC=O;
1458 vC=C.
‘H-NMR (CDC13, δ): 0,59 (s, 3H); 0,94 (d, 3H); 1,95 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,37 (d, 1H); 2,82 (m, 1H);
5,52 (s, 1H).
6. és 7. példa
17a-Acetoxi-1 β,2 p-metilén-3E-hidroxi-imino-6ametil-20-oxo-19-nor-pregna-4-én (11) és 17a-acetoxi1β,2β-ηΊεη1έη-3Ζ-ΰί0Γθχί-ίιηίηο-6αmetil-20-οχο-19-nor-pregna-4-én (11 .a)
1,24 g (3,25 mmol) lO.a vegyület 50 ml dioxánnal készült oldatához egymás után hozzáadunk 0,45 g (6,46 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot, majd 3,1 ml piridint. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával másfél órán át forraljuk, majd jeges vízbe öntjük és a vizes elegyet 1 N sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezt követően metilén-kloriddal extrahálást végzünk, majd az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk. Az ekkor 1,29 g mennyiségben kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használva.
Az először eluálódó tennék E-izomer, amelyet etanolból kristályosítunk. Ekkor 0,3 g (28,8%) mennyiségben a 6. példa szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 172 °C.
‘H-NMR (CDC13, δ): 0,5 (q, 1H); 0,65 (s, 3H);
1,02-1,04 (d, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,95 (m, 2H); 5,62 (s, 1H).
A másodszor eluálódó termék Z-izomer, ezt abszolút etanol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ekkor 0,080 g (7,7%) mennyiségben a 7. példa szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 168 °C. ‘H-NMR (CDC13, 8): 0,681 (s, 3H); 1,08-1,1 (d, 3H);
2,05 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,95 (m, 1H); 6,32 (s, 1H).
8. példa
17a-Acetoxi-2a,6a-dimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-én (lO.b) g (26,7 mmol) 20,20-etán-dioxi-17a-hidroxi6a-metil-19-nor-pregna-4-én (az 5 vegyületből kerül előállításra; R3=CH3, R5=H, Rg=H, R4=H), 8,25 g (152,2 mmol) nátrium-metilát és 12,71 g (171,6 mmol) hangyasav-etil-észter oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, majd a kivált csapadékot kiszűijük és dietil-éterrel mossuk. Az ekkor 11 g mennyiségben kapott nyers 2-hidroxi-metilén-nátriumsó-származékot további tisztítás nélkül felhasználjuk.
g ilyen vegyület 180 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 13,5 g (98 mmol) kálium-karbonátot és 46,4 g (326,8 mmol) metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keveijük. Szűrés után a kapott szerves oldatot 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. A vizes elegyet ezt követően metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 12,70 g mennyiségben kapott nyerstermékhez 70 ml metanolt, majd ezután 6,66 g (166,5 mmol) nátriumhidroxid 6,6 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával
HU 221 796 Bl órán át forraljuk, majd lehűtjük és pH-értékét 1 N vizes sósavoldattal 1-re beállítjuk. Ezt követően az elegyet vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűqük, vízzel mossuk és szárítjuk. Végül szilikagélen flashkromatográfiás tisztítást végzünk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használva. Ekkor 4,10 g (40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő 17a-hidroxiszármazékot kapjuk.
Ή-NMR (CDClj, δ): 0,78 (s, 3H); 1,10 (d, 6H); 2,27 (s, 3H); 2,68 (t, 1H); 2,83 (s, 1H); 5,87 (s, 1H).
Ezt követően ezt a 17a-hidroxiszármazékot a 6. a vegyület előállítására ismertetett módszerrel a megfelelő acetilszármazékká alakítjuk, amelyet 30%-os hozammal kapunk. így a cím szerinti vegyület olvadáspontja 144 °C.
‘H-NMR (CDC13, δ): 0,7 (s, 3H); 1,13 (d, 6H); 2,06 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,95 (t, 1H); 5,88 (bs, 1H).
9. példa
17a-Acetoxi-1 a,6a-dimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregn4-én (lO.c)
A) 17 a-Acetoxi-1 a,6a-dimetil-3,20-dioxo-19-norpregnán (12)
Nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékleten 1,59 g (16,11 mmol) réz-klorid 400 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához lassan hozzáadunk 28,76 ml, dietil-éterrel készült 1,6 N metil-lítium-oldatot (32,21 mmol), majd 1 óra elteltével 0 °C hőmérsékleten a reakcióelegyhez hozzáadjuk 5 g (13,42 mmol) 7 vegyület 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 6 óra elteltével a reakcióelegyhez 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk óvatosan telített vizes ammóniumklorid-oldatot, majd 15 percen át keverést és ezt követően diklór-metánnal extrahálást végzünk. A kapott extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az ekkor kapott nyersterméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használva. így 3 g (57%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 183 °C.
‘H-NMR (CDC13, δ): 0,66 (s, 3H); 0,81 (d, 3H); 0,86 (d, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,90 (t, 1H).
B) A 10 vegyületnek a 9 vegyületből való előállítására ismertetett módszert használva 35%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő, amelynek olvadáspontja 209 °C.
‘H-NMR (CDClj, δ): 0,81 (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,15 (d, 3H); 2,06 (s; 3H); 2,12 (s, 3H); 2,95 (t, 1H); 5,95 (s, 1H).
10. példa
17a-Acetoxi-ip,6a-dimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-én (lO.d)
A) 17a-Acetoxi-13,6a-dimetil-3,20-dioxo-19-nor-5 βpregnán (12.a)
A lépés címadó vegyülete 60%-os hozammal állítható elő a 12 vegyület előállítására ismertetett módon, olvadáspontja 142 °C.
‘H-NMR (CDClj, 5): 0,66 (s, 3H); 0,83 (d, 3H); 0,98 (d, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,92 (t, 1H).
B) A példa címadó vegyülete 40%-os hozammal állítható elő a 70 vegyület 9 vegyületből való előállítására ismertetett módszerrel. Olvadáspontja 187 °C.
‘H-NMR (CDCI3, δ): 0,69 (s, 3H); 1,06 (d, 3H); 1,09 (d, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,97 (m, 1H); 5,77 (s, 1H).
77. példa
17a-Acetoxi-1,2a-metilén-6,6-dimetil-3,20-dioxo-19nor-pregna-4-én (lO.e)
A cím szerinti vegyület a 4. példában a 70 vegyület előállítására ismertetett módon állítható elő. Olvadáspontja 251,5 °C.
‘H-NMR (CDClj, δ): 0,75 (s, 3H); 1,12 (d, 6H); 2,03 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,65 (m, 1H); 2,95 (m, 1H);
5,25 (s, 1H).
A következőkben találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására adunk példákat.
Orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények
12. példa — késleltetett hatóanyag-leadásit tabletták
Különböző hatóanyag-tartalmú dózisegységek összetétele:
| (I) általános képletű hatóanyag | 0,50 | - 10,00 mg |
| Aerosil 200 | 0,37 | - 0,50 mg |
| Precirol ATO 5 | 1,85 | - 2,25 mg |
| Methocel E4 | 55,0 | - 70,00 mg |
| Avicel PH 101 | 10,00 | - 20,00 mg |
| Laktóz 1 tablettában szükséges | ||
| mennyisége | 185,00 | -200,00 mg |
13. példa - gyors hatóanyag-leadású tabletták Különböző hatóanyag-tartalmú dózisegységek összetétele:
| (I) általános képletű hatóanyag | 0,50 | - 10,00 | mg |
| Aerosil 200 | 0,37 | - 0,50 | mg |
| Precirol ATO 5 | 1,85 | - 2,25 | mg |
| Avicel PH 101 | 50,00 | - 70,00 | mg |
| Explotab vagy polyplasdone XL | 5,00 | - 25,00 | mg |
| Laktóz 1 tablettában szükséges | |||
| mennyisége | 185,00 | -200,00 | mg |
14. példa - tabletták
Különböző hatóanyag-tartalmú dózisegységek összetétele:
| (I) általános képletű hatóanyag | 0,50 - 10,00 mg |
| Aerosil 200 | 0,30 - 0,50 mg |
| Compritol | 1,50 - 3,00 mg |
| Avicel PH 101 | 55,00 - 70,00 mg |
| Laktóz 1 tablettában szükséges mennyisége | 185,00 -200,00 mg |
HU 221 796 Bl
Kapszulák
Különböző hatóanyag-tartalmú dózisegységek összetétele:
(I) általános képletű hatóanyag 0,50 - 10,00 mg Oleinsav 1 kapszulában szükséges mennyisége 250,00 -260,00 mg
Bevonat: zselatin, konzerválószerek, glicerin
Vaginális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmények
15. példa - vaginális ginekológiai kapszula A kapszula összetétele:
19. példa - kután alkalmazásra felhasználható gél Összetétel 100 g-ra vonatkoztatva:
(I) általános képletű hatóanyag 0,10- 2,00 mg Polietilénglikol vagy Transcutol 1,00 - 4,00 g
Etanol 20,00 - 40,00 g
Karboxi-polivinil-polimer 0,50 - 2,00 g
6,5 pH-értékhez szükséges mennyiségű trietanol-amin
100 g-hoz szükséges mennyiségű tisztított víz
20. példa - tapasz A tárolórész vagy mátrix összetétele
Összetétel 100 g-ra (I) általános képletű hatóanyag Vazelin
Szorbit-szeszkvioleát 1,85 g tömegű kapszulához szükséges szintetikus perhidroszkvalén
0,50 - 15,0 mg 150,00 -200,00 mg 150,00 - 200,00 mg (I) általános képletű hatóanyag Hatásfokozó*
Szuszpendálószer (HPMC** vagy Aerosil)
Etanol vagy szilikonolaj
100 g-hoz szükséges mennyiségben
0,25 - 20,00 mg 0,20 - 0,50 g
0,10- 1,00 g
Bevonat: zselatin, glicerin és konzerválószerek 2,55 g tömegű könnyű kapszulához. 25
16. példa — vaginális kúp A kúp összetétele:
(I) általános képletű hatóanyag 0,50 - 15,00 mg 30 3,00 g tömegű kúphoz szükséges mennyiségű Witepsol H35 vagy H37
17. példa - gyors hatóanyag-leadásit vaginális kúp 3,00 g tömegű kúp összetétele:
| (I) általános képletű hatóanyag | 0,50 - | 30,00 mg |
| Witepsol H19 vagy H35 | 1,00 - | 1,30 g |
| Suppocire BM vagy NAI50 | 1,00 - | 1,50 g |
| Precirol | 0,00 - | 0,20 g |
Kután vagy ginekológiai alkalmazásra hasznosítható gyógyászati készítmények 45
A 18. példa - kután vagy ginekológiai alkalmazásra hasznosítható bioadhezív gél
Összetétel 100 g-ra vonatkoztatva
| (I) általános képletű hatóanyag, | 0,10 - | 1,00 g |
| Polietilénglikol | 0,00 - | 6,00 g |
| Transcutol | 0,00 - | 6,00 g |
| Karboxi-polivinil-polimer | 0,50 - | 1,00 g |
| Konzerválószerek | 0,3 mg |
6,5 pH-értékhez szükséges mennyiségű trietanol-amin 100 g-hoz szükséges mennyiségű tisztított víz ‘Hatásfokozó: izopropil-palmitát,propilénglikol,mentol,azon, Ν,Ν-dimetil-acetamid, mono- vagy diszubsztituált pirrolidonszármazékok “HPMC: hidroxi-propil-metil-cellulóz
Perkután alkalmazásra alkalmas gyógyászati készítmények
21. példa — implantátum 100 g extrudálandó anyagra összetétel:
(I) általános képletű hatóanyag 1,00 - 5,00 g
100 g-hoz szükséges mennyiségű polimerek (ÉVA, poliortokarbonátok, szilikonbázisú polimerek)
A keverék hőmérséklete nem haladhatja meg a 150 °C-t a hatóanyag bomlásának megelőzése céljából.
Tárolórészt tartalmazó implantátum Az implantátum 2,5-3,5 cm-1 hosszú, 0,4-0,8 mm vastag és 1,40-2 mm átmérőjű, lezárható szilikoncső. A készítményt szuszpenzióként állítjuk elő, 100 g szuszpenzióra összetétele az alábbi:
(I) általános képletű hatóanyag 30,00 - 50,00 g Szuszpendálószer 100 g-hoz szükséges mennyiségben implantátumba 50 mg szuszpenziót töltünk.
22. példa - injektálható depot-készítmény 5 ml térfogatú edényre vonatkoztatott összetétel:
(I) általános képletű hatóanyag 10,00- 50,000 mg
Polietilénglikol 4000 100,00 - 200,000 mg
Konzerválószerek 0,006 mg
HU 221 796 BI
Nátrium-klorid és -citrát 0,150 mg
Injektálásra alkalmas desztillált víz 5,00 ml-hez szükséges mennyiségben
23. példa - injektálható szuszpenzió 2 ml-es ampullára összetétel:
(I) általános képletű hatóanyag 5,00 - 10,00 mg Szuszpenzióhoz használt oldat:
Polisorbate 80 0,015 g
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 0,010 g
Nátrium-klorid 0,010 g
Injektálásra alkalmas tisztított víz 2,00 ml-hez szükséges mennyiségben
24. példa - tárolóval ellátott intrauterin eszköz Az eszköz 2,5-3,5 cm hosszú, illetve 0,4-0,8 mm vastag szilikontárolóval van ellátva. Az ebbe kerülő szuszpenzió összetétele 100 g-ra vonatkoztatva a következő:
(I) általános képletű hatóanyag 0,60 - 1,00 g
Szuszpendálószer (Aerosil vagy
HPMC) 0,50 g
Szintetikus perhidrogenalén
100 g-hoz szükséges mennyiségben
25. példa - bioadheziv ginekológiai hab g habot leadni képes tartály, amely 2 ml mennyiségű permetet kibocsátani képes szeleppel van felszerelve
A készítmény összetétele a következő:
| (I) általános képletű hatóanyag | 0,10 - | 0,25 g |
| Karboxi-polivinil-polimer | 0,50 - | 1,00 g |
| Izobután | 5,00 - | 10,00 g |
| F25/1 jelzésű bázisanyag | ||
| 50,00 g-hoz szükséges mennyiségben |
A szuszpenziót alkalmazás előtt fel kell rázni.
Az egyszeri kibocsátással leadott dózis 2,00 és
10,00 mg közötti
Nazális beadásra alkalmas készítmény
26. példa - nazális szuszpenzió Összetétel 100 g szuszpenzióra:
(I) általános képletű hatóanyag 5,00 - 50,00 mg
Aerosil PH 101 10,00 - 20,00 mg
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 5,00 - 50,00 mg
Fenil-etil-alkohol 2,00 - 10,00 mg
Polisorbate 80 10,00 - 20,00 mg
Tisztított víz szükséges
100 g-hoz szükséges mennyiségben
A szuszpenziót alkalmazás előtt fel kell rázni.
Az egyszeri kibocsátással leadott dózis 0,5 és
2,5 mg közötti
Optalmikus beadásra alkalmas készítmény
27. példa - optalmikus oldat (kollirium)
100 g oldat összetétele a következő 5 ml mennyiséget tartalmazó szemcsepegtető-tartály esetében:
| (I) általános képletű hatóanyag | 0,50 - | 1,00 g |
| Glicerin | 5,00 g | |
| Polividon vagy nátrium-klorid | 0,50 - | 0,90 g |
| Szorbit | 4,00 g | |
| Konzerválószerek | ||
| (benzalkónium-klorid vagy | ||
| Cetrimide | 0,01 g | |
| EDTA | 0,01 g | |
| Desztillált víz 100 g-hoz | ||
| szükséges mennyiségben |
Az oldat egy steril vizes oldat; tartalmazhat stabilizátorokat és antimikrobiális készítményeket.
A javasolt napi dózis egy csepp naponta négyszer.
28. példa - optalmikus gél
100 g gél összetétele a következő (a tartály összenyomható tubus):
0,50 2,00 g 0,01 g 4,00 g 0,01 g
0,14 - 0,20 g (I) általános képletű hatóanyag Cetrimide Szorbit EDTA
Karboxi-polivinil-polimer (Carbapol 971)
10%-os nátrium-hidroxid-oldat
6,5 ρΗ-értékhez szükséges mennyiségben Tisztított víz 100 g-hoz szükséges mennyiségben
A steril vizes gélt összenyomható tubusokba töltjük. A javasolt dózis egy csepp egyszer vagy kétszer naponta.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jellegzetes példái a következők:
- 17a-acetoxi-6,6-dimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-én
- 17a-acetoxi-6P-etil-6a-metil-3,20-dioxo-19nor-pregna-4-én
- 17a-acetoxi-6P-propil-6a-metil-3,20-dioxo-19nor-pregna-4-én
- 17a-acetoxi-la,2a-metilén-6a-metil-3,20dioxo-19-nor-pregna-4-én
- 17a-acetoxi-ip,2p-metilén-6a-metil-3,20dioxo-19-nor-pregna-4-én
- 17 α-acetoxi-1 β ,2 P-metilén-3 E-hidroxi-imino6a-metil-20-oxo-19-nor-pregna-4-én
- 17a-acetoxi-ip,2p-metilén-3Z-hidroxi-imino6a-metil-20-oxo-19-nor-pregna-4-én
- 17a-acetoxi-2a,6a-dimetil-3,20-dioxo-19-norpregna-4-én
HU 221 796 Bl
- 17a-acetoxi-la,6a-dimetil-3,20-dioxo-19-norpregna-4-én
- 17a-acetoxi-lp,6a-dimetil-3,20-dioxo-19-norpregna-4-én
- 17a-acetoxi-l,2a-metilén-6,6-dimetil-3,20dioxo-19-nor-pregna-4-én.
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletbenRj, R2, R3, R4 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy -COR7 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R7 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1, ésX jelentése oxigénatom vagy egy hidroxi-imino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, akkor Rj, R2, R3 és R4 közül legalább kettő jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ha n értéke 1, akkor R3 és R, egyidejűjelentése hidrogénatomtól eltérő.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R,, R2,R4 és Rj jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R5 jelentése -COR7 általános képletű csoport és n értéke 1, míg X és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rb R2,Rí és Rj jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R5 jelentése -COR7 általános képletű csoport és n értéke 1, míg X és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 ésRj hidrogénatomot jelent, R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R5 jelentése -COR7 általános képletű csoport és n értéke 0, míg X, Rj, R2 és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rj jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
- 6. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rj jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom.
- 7. Az 5. vagy 6, igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése oxigénatom.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 17aacetoxi-6,6-dimetil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-én.
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 17aacetoxi-1 a,2a-metilén-6a-metil-3,20-dioxo-19-norpregna-4-én.
- 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 17a-acetoxi-la,2a-metilén-6,6-dimetil-3,20-dioxo19-nor-pregna-4-én.
- 11. Gyógyászati készítmény, amely hatásos mennyiségben valamely, 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
- 12. A 11. igénypont szerinti készítmény, amely 0,01-99,99 tömeg% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz.
- 13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti készítmény mint fogamzásgátló készítmény.
- 14. A 13. igénypont szerinti fogamzásgátló készítmény, amely hatásos mennyiségben egy szexszteroidot is tartalmaz.
- 15. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása az ösztrogén/progeszteron egyensúly megbomlásával összefüggő ginekológiai rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában.
- 16. Az 1 -10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gonadotrop/gonadális kiválasztásokat gátló gyógyászati készítmények előállításában.
- 17. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek önmagukban vagy egy szexszteroiddal kombinációban való alkalmazása fogamzásgátló készítmények előállításában.
- 18. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek önmagukban vagy egy ösztrogénnel kombinációban való alkalmazása posztmenopauzális hormonhelyettesítési terápiára alkalmas gyógyászati készítmények előállításában.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96400146A EP0785212A1 (en) | 1996-01-22 | 1996-01-22 | New 19-nor-pregnene derivatives |
| PCT/EP1997/000357 WO1997027210A1 (en) | 1996-01-22 | 1997-01-17 | New 19-nor-pregnene derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9900684A2 HUP9900684A2 (hu) | 1999-07-28 |
| HUP9900684A3 HUP9900684A3 (en) | 1999-11-29 |
| HU221796B1 true HU221796B1 (hu) | 2003-01-28 |
Family
ID=8225217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9900684A HU221796B1 (hu) | 1996-01-22 | 1997-01-17 | Új 19-nor-pregnén-származékok |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180803B1 (hu) |
| EP (2) | EP0785212A1 (hu) |
| JP (2) | JP4368945B2 (hu) |
| KR (1) | KR100396902B1 (hu) |
| CN (1) | CN1187366C (hu) |
| AP (1) | AP1176A (hu) |
| AR (1) | AR005500A1 (hu) |
| AT (1) | ATE184015T1 (hu) |
| BR (1) | BR9707064A (hu) |
| CA (1) | CA2243504C (hu) |
| CO (1) | CO4810230A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ292047B6 (hu) |
| DE (1) | DE69700470T2 (hu) |
| DZ (1) | DZ2169A1 (hu) |
| EE (1) | EE03692B1 (hu) |
| ES (1) | ES2140961T3 (hu) |
| GR (1) | GR3031954T3 (hu) |
| HK (1) | HK1018216A1 (hu) |
| HU (1) | HU221796B1 (hu) |
| ID (1) | ID15840A (hu) |
| IL (1) | IL125379A (hu) |
| IS (1) | IS1902B (hu) |
| JO (1) | JO1971B1 (hu) |
| MY (1) | MY116845A (hu) |
| NO (1) | NO309572B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ330954A (hu) |
| OA (1) | OA10813A (hu) |
| PE (1) | PE55998A1 (hu) |
| PL (1) | PL185608B1 (hu) |
| RU (1) | RU2166509C2 (hu) |
| SI (1) | SI0886645T1 (hu) |
| TN (1) | TNSN97015A1 (hu) |
| TR (1) | TR199801399T2 (hu) |
| TW (1) | TW411345B (hu) |
| WO (1) | WO1997027210A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA97521B (hu) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2776191B1 (fr) * | 1998-03-23 | 2002-05-31 | Theramex | Composition hormonale topique a effet systemique |
| AR028110A1 (es) * | 2000-06-02 | 2003-04-23 | Astrazeneca Ab | Nuevo proceso |
| AU2001282064B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-02-01 | Antares Pharma Ipl Ag | Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels |
| US7198801B2 (en) * | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| US20040198706A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-10-07 | Carrara Dario Norberto R. | Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents |
| US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
| US20070225379A1 (en) * | 2001-08-03 | 2007-09-27 | Carrara Dario Norberto R | Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs |
| FR2814074B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
| SI1660009T1 (sl) * | 2003-09-03 | 2015-07-31 | Miscon Trading S.A. | Metode za zdravljenje endometrioze |
| JP5619337B2 (ja) | 2003-10-10 | 2014-11-05 | フェリング ビー．ブイ． | 皮膚残渣を最小限に抑えるための経皮的医薬製剤 |
| US7425340B2 (en) * | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
| US8067399B2 (en) * | 2005-05-27 | 2011-11-29 | Antares Pharma Ipl Ag | Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| CN101426475A (zh) | 2006-04-21 | 2009-05-06 | 安塔雷斯制药Ipl股份公司 | 使用用于经皮或经粘膜应用的制剂治疗热潮红的方法 |
| WO2008067991A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Antares Pharma Ipl Ag | Skin-friendly drug complexes for transdermal administration |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| US9173915B1 (en) * | 2014-10-10 | 2015-11-03 | Peter F. Kador | Antioxidant eye drops |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| CN109364020B (zh) * | 2015-09-02 | 2021-12-28 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种用于预防和治疗白内障的眼用制剂及其制备方法 |
| CA3020153A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| CN110452279B (zh) * | 2019-05-13 | 2022-04-08 | 株洲千金药业股份有限公司 | 三萜类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法和应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1593524A1 (de) * | 1951-01-28 | 1970-08-13 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,2alpha-Methylen-19-nor-steroiden |
| DE1087127B (de) * | 1958-12-13 | 1960-08-18 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung neuer progestativ wirksamer Ester von 2-Methyl-Steroiden |
| FR1405214A (fr) * | 1962-06-21 | 1965-07-09 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux stéroïdes de la série du prégnane et leur procédé de préparation |
| FR1525916A (fr) * | 1965-11-09 | 1968-05-24 | Schering Ag | Stéroïdes portant un groupe méthylène en position 1.2 et leur préparation |
| US3835160A (en) * | 1967-06-06 | 1974-09-10 | Schering Corp | 3{40 -keto-2{40 ,3{40 -seco-1{40 -(2{40 )-yne steroidal derivatives, methods for their manufacture, and compounds produced thereby |
| US3891677A (en) * | 1967-06-06 | 1975-06-24 | Schering Corp | 17{60 ,20,20,21-Bismethylenedioxy-4,5-seco-3-pregnyne-5-ones |
| BE757286A (fr) * | 1969-10-10 | 1971-04-09 | Ciba Geigy | Nouvelle 6alpha-methyl-19-nor progesterone et procede pour sa preparation |
| CH538462A (de) * | 1970-10-07 | 1973-06-30 | Ciba Geigy Ag | Ein neues Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-19-nor-pregnenen |
| DE3402330A1 (de) * | 1984-01-20 | 1985-07-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1996
- 1996-01-22 EP EP96400146A patent/EP0785212A1/en not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-17 DE DE69700470T patent/DE69700470T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-17 ES ES97902235T patent/ES2140961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-17 EP EP97902235A patent/EP0886645B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-17 US US09/101,775 patent/US6180803B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 JP JP52656697A patent/JP4368945B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 BR BR9707064-5A patent/BR9707064A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-17 CN CNB971918228A patent/CN1187366C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 PL PL97327998A patent/PL185608B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 WO PCT/EP1997/000357 patent/WO1997027210A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-17 AP APAP/P/1998/001299A patent/AP1176A/en active
- 1997-01-17 HU HU9900684A patent/HU221796B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 SI SI9730015T patent/SI0886645T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 RU RU98115774/04A patent/RU2166509C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 TR TR1998/01399T patent/TR199801399T2/xx unknown
- 1997-01-17 IL IL12537997A patent/IL125379A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CZ CZ19982307A patent/CZ292047B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 KR KR10-1998-0705607A patent/KR100396902B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CA CA002243504A patent/CA2243504C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 AT AT97902235T patent/ATE184015T1/de active
- 1997-01-17 NZ NZ330954A patent/NZ330954A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 EE EE9800219A patent/EE03692B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-18 TW TW086100511A patent/TW411345B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-01-21 MY MYPI97000215A patent/MY116845A/en unknown
- 1997-01-21 DZ DZ970014A patent/DZ2169A1/fr active
- 1997-01-21 AR ARP970100228A patent/AR005500A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-21 JO JO19971971A patent/JO1971B1/en active
- 1997-01-21 CO CO97002478A patent/CO4810230A1/es unknown
- 1997-01-21 TN TNTNSN97015A patent/TNSN97015A1/fr unknown
- 1997-01-22 ZA ZA9700521A patent/ZA97521B/xx unknown
- 1997-01-22 PE PE1997000035A patent/PE55998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-01-22 ID IDP970175A patent/ID15840A/id unknown
-
1998
- 1998-07-21 NO NO983356A patent/NO309572B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 IS IS4800A patent/IS1902B/is unknown
- 1998-07-22 OA OA9800117A patent/OA10813A/en unknown
-
1999
- 1999-07-29 HK HK99103263A patent/HK1018216A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 GR GR990403047T patent/GR3031954T3/el unknown
-
2009
- 2009-02-04 JP JP2009024075A patent/JP2009167188A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221796B1 (hu) | Új 19-nor-pregnén-származékok | |
| WO1997027209A1 (en) | New substituted 19-nor-pregnane derivatives | |
| RU2159774C2 (ru) | Производные сульфамата, способ их получения и фармацевтические составы | |
| EP0145493B1 (en) | 11-difluoromethyl and 11-fluoromethylene steroids | |
| CA2358466C (en) | 17.beta.-acyl-17.alpha.-propynyl-11.beta.-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
| CA2384184C (en) | 17.beta.-acyl-17.alpha.-propynyl-11.beta.-(cyclic amino) aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties | |
| WO1998011124A1 (fr) | Derives d'oestrariene a trisubstitution-d-homo-1,3,5,(10) | |
| US4567000A (en) | 11-Difluoromethylene steroids | |
| HU197925B (en) | Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same | |
| IL41454A (en) | 3-keto-7(alpha,bela)-loweralkyl-delta5-androstanes and process for preparing same | |
| AU708135C (en) | New 19-nor-pregnene derivatives | |
| EP1061928A2 (en) | New contraceptive kit | |
| US4557867A (en) | 11β-Difluoromethyl and (E)- and (Z)-11-fluoromethylene steriods | |
| US3661940A (en) | Derivatives of 21-methyl-19-norpregnanes | |
| NZ200779A (en) | 4-alpha,5-alpha-epoxy-3,20-dioxopregnane-2-alpha | |
| US3167547A (en) | 17-tetrahydropyranyl ethers of 19-nor, 3-keto androstanes | |
| US3269910A (en) | 3(beta-hydroxyethyl)-iminosteroids of the pregnane series and methods of admin-istration | |
| US3370071A (en) | 3-keto-13beta-alkyl-17beta-acetyl-gona-4, 9-dienes and process | |
| NZ524485A (en) | 4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| GB2185257A (en) | 10 beta (-Alkynyl-4,9(11)-estradiene derivatives and process for their preparation | |
| Jhingran | Synthesis of potential biodynamic drugs | |
| HU219456B (hu) | 6-Helyzetben szubsztituált szteroidok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| DE19649984A1 (de) | Cycloalkylsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Cycloalkylsteroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20021128 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |